Ūminė vaikų transplantato, palyginti su šeimininke, liga kaulų čiulpų transplantacija

Ūminė vaikų transplantato, palyginti su šeimininke, liga kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Anotacija

Ūminė transplantato, palyginti su šeimininku, liga (GVHD) yra viena didžiausių kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos komplikacijų. Daugybė kintamųjų, įskaitant kamieninių ląstelių šaltinį, donoro ir recipiento amžių, parengiamąjį režimą ir profilaktiką, gali turėti įtakos GVHD tikimybei ir sunkumui. Didžioji šios apžvalgos dalis yra skirta rizikos veiksniams, gydymui ir rezultatams, nes čia galime pastebėti skirtumus tarp vaikų ir suaugusiųjų. Taip pat trumpai pristatoma patofiziologija ir ūmaus GVHD pasireiškimai / laipsniai. Buvo stengiamasi sutelkti dėmesį į vaikų tyrimus arba atkreipti dėmesį į didesnių tyrimų vaikų pogrupį.

Įvadas

Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT) yra gydomoji priemonė vaikams, turintiems didelės rizikos piktybinių navikų, tokių kaip ūminė limfoblastinė leukemija ir ūminė mieloleukemija. Be to, HSCT buvo naudojamas gydyti vaikus nuo tam tikrų nepiktybinių ligų, tokių kaip sunkus kombinuotas imunodeficitas ir pjautuvinių ląstelių liga. Kadangi transplantacija kelia didelę sergamumo ir mirštamumo riziką, sprendimas tęsti HSCT turi kruopščiai suderinti riziką ir naudą. Viena didžiausių rizikų yra ūmi transplantato, palyginti su šeimininko liga (GVHD). GVHD atsiranda atpažinus šeimininkų audinius iš donoro imuninės sistemos. Vaikams GVHD rizika yra mažesnė nei suaugusiesiems; tačiau ši rizika vis dar yra reikšminga, ypač naudojant alternatyvius donorų šaltinius. Šioje apžvalgoje pateikiama patofiziologija, apraiškos ir klasifikavimas, ūminio GVHD rizikos veiksniai, gydymo galimybės (įskaitant profilaktiką) ir rezultatai. Vienas pagrindinių tikslų yra peržiūrėti ūminį GVHD, ypač atsižvelgiant į vaikų kamieninių ląstelių transplantaciją.

Ūminio GVHD patofiziologija

Ūmaus GVHD patofiziologiją Ferrara ir bendradarbiai apibūdino kaip trifazį reiškinį (žr. 1 paveiksle pateiktą diagramą). Pirmasis etapas yra susijęs su šeimininko audinių pažeidimais, atsirandančiais dėl parengiamojo chemoterapijos ir (arba) radioterapijos režimo sukelto uždegimo. Antroje fazėje tiek recipiento, tiek donoro antigeną pateikiančios ląstelės, taip pat uždegiminiai citokinai sukelia donoro išvestų T ląstelių, kurios plečiasi ir diferencijuojasi į efektorines ląsteles, aktyvaciją. 1 Šioje aktyvacijos fazėje nedideli histokompatibilumo antigenai vaidina pagrindinį vaidmenį, ypač nustatant suderintus brolių ir seserų transplantacijas. Manoma, kad didžioji pradinės uždegiminės kaskados dalis prasideda virškinimo trakte (GI), o pacientai, kuriems parengiamojo režimo metu didesnis viduriavimas, turi didesnę ūminio GVHD tikimybę. 2

Image

Ūminė GVHD patofiziologija - išsamiai aprašytos trys nuoseklios GVHD fazės. (paimta iš Hilo ir Feraros 1. Amerikos hematologų draugijos autorinės teisės, naudojamos leidus). GVHD, transplantato prieš šeimininką liga.

Visas dydis

T-ląstelių aktyvacijos keliai lemia citokinų genų, tokių kaip interleukinas-2 ir interferonas, transkripciją. T ląstelės, gaminančios interleukiną-2, ir interferonai yra laikomos Th1 fenotipu. Trečiojoje (efektorinėje) fazėje aktyvuotos T donoro ląstelės tarpininkauja citotoksiniam poveikiui tikslinėms ląstelėms-šeimininkėms per Fas – Fas ligandų sąveiką, perforiną – granizimą B ir papildomą citokinų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius α (TNF – α), gamybą. TNF-α gamina daugiausia monocitai ir makrofagai. TNF-α buvo susijęs su GVHD patofiziologija keliais proceso etapais, įskaitant apoptozės sukėlimą tiksliniuose audiniuose per TNF-α receptorių; makrofagų, neutrofilų, eozinofilų, B ląstelių ir T ląstelių aktyvacija; papildomų uždegiminių citokinų gamybos skatinimas; padidėjusi žmogaus leukocitų antigeno (HLA) ekspresija ir palengvinanti T-limfocitų lizę. Tokia alogeninė sąveika nustatant citokinų disreguliaciją lemia ūmaus GVHD būdingus audinių pažeidimus. 1, 3

Manifestacijos ir klasifikavimas

Ūmus GVHD nustatomas atsižvelgiant į organų įsitraukimo skaičių ir mastą. Dabartinę pakopų sistemą sukūrė Glucksbergas 1974 m., O vėliau modifikavo Keystone konferencijoje 1994 m. (1 lentelė). 4 Naujausi duomenys patvirtina klasifikavimo sistemos naudojimą, nes ji gali suskirstyti pacientus į komplikacijų ir mirštamumo rizikos kategorijas. 5 Nors konferencijoje nebuvo aptariamas GVHD vidurinis matavimas vaikams, dauguma pediatrijos centrų nustatė GVHD sukėlimą žarnyne pagal tūrį vienam kūno svorio kilogramui, o ne nuo absoliutaus viduriavimo.

Pilno dydžio lentelė

Diagnozė įtariama, kai HSCT gavėjui pasireiškia bet kuris arba visi šie požymiai ar simptomai: dermatitas (odos bėrimas); odos pūslelės; mėšlungis pilvo srityje su viduriavimu ar be jo; nuolatinis pykinimas ir vėmimas bei hepatitas (padidėjus bilirubino ir (arba) kepenų fermentų kiekiui). Paprastai šie simptomai pasireiškia prieš 100 dienų po HSCT (su donoro įsodinimu), tačiau gali atsirasti vėliau. Ūmus GVHD yra klinikinė diagnozė, tačiau, kadangi daugelis ūminio GVHD simptomų yra nespecifiniai, histologinis patvirtinimas, ypač jei simptomai yra netipiniai arba apima tik kepenis ar žarnas, gali būti ypač naudingas.

Ūminio GVHD rizikos veiksniai

Ūminio GVHD rizikos veiksniai yra tiksliai apibrėžti. Svarbiausias veiksnys yra ŽLA skirtumai. 2 lentelėje išvardyti įvairūs pediatriniai tyrimai, nustatant ūminio GVHD dažnį ir sunkumą. Tarp brolių ir seserų pacientų, gaunančių suderintas transplantatas, GVHD rodiklis yra mažesnis nei pacientų, gaunančių HLA nesutampančius graftus. Dideliame registre atliktame alogeninių kaulų čiulpų transplantacijos (630 vaikų, sergančių leukemija) tyrime II – IV laipsnio ir III – IV laipsnio ūminis GVHD dažnis buvo atitinkamai 28 ir 11%. 6

Pilno dydžio lentelė

Nesusijusių donorų transplantacijų atveju, kuo didesnis ŽLA neatitikimas, tuo didesnė tikimybė susirgti ūminiu GVHD ir tuo blogesnis bendras rezultatas. Naujausi Nacionalinės kaulų čiulpų donorų programos duomenys rodo, kad alelių lygio suderinimas (aukšta skiriamoji geba), o ne grupės atitikimas (maža skiriamoji geba) suteikia pranašumo mažinant GVHD tikimybę. 7 Stebėjome tas pačias vaikų GVHD tendencijas. Iki dešimtojo dešimtmečio pabaigos požiūris buvo sutapti HLA-A ir B grupės lygiu ir HLA-DRB1 alelių lygiu. Taikant šį metodą su nemanipuliuotais nesusijusiais kaulų čiulpais, vaikams pasireiškė sunkus ūmus GVHD (III / IV laipsnis) 30–50%. Neseniai atlikto Italijos tyrimo metu 8, 9 tikimasi, kad nesusijusių donorų suderinimas su 10 alelių (HLA-A, -B, -C, -DRB1 ir -DQB1) yra aukštos skiriamosios gebos, todėl III / IV laipsnio GVHD dažnis buvo 8%. Iš 63 pacientų 59 gavo nesusijusius donoro kaulų čiulpus, o keturi - periferinio kraujo kamienines ląsteles. Dauguma skiepų buvo suderinta 9–10 / 10 alelių. 10 % 8% sunkaus ūminio GVHD dažnis yra labai mažas nesusijusių donorų transplantacijų atvejais ir, nors aukštas atitikimo laipsnis gali paaiškinti šiuos rezultatus, reikia taip pat atsiminti, kad tai buvo gana mažas tyrimas, todėl rezultatai gali būti ne visiškai apibendrinti.

Transplantato šaltinio atžvilgiu nesusijęs virkštelės kraujas tapo svarbiu alternatyviu kamieninių ląstelių šaltiniu, ypač vaikams. Šių ląstelių imunologinis naivumas leidžia pasiekti didesnius neatitikimo laipsnius, o vienos įstaigos tyrime neatitiktų (4/6 arba 5/6 HLA grupės atitikimas) nesusijusių virkštelės kraujo pacientams pasireiškia panašus ūminio GVHD dažnis ir bendras panašumas Rezultatas, palyginti su sutuoktinio ir sielos transplantacijomis. Cord Core Transplantation grupės atliktas daugiainstitucinis vaikų leukemijos transplantacijos tyrimas parodė, kad II – IV laipsnio ūmus GVHD yra 32% 32 pacientams, kuriems atlikta 4–6 / 6 HLA nesusijusi virkštelės kraujo transplantacija. Šis ūmus GVHD dažnis yra artimesnis tam, kas pranešama apie nesusijusių donorų transplantacijas. Įdomu tai, kad grupei retrospektyviai atlikus aukštos skiriamosios gebos HLA tipą, 13 iš 30 gavėjų buvo perklasifikuoti su mažesne atitiktimi nei naudojant pradinį mažos skiriamosios gebos tipizavimą. Pacientų, kurių aukštos skyros 3/6 arba 4/6 HLA atitikmenys buvo, išgyvenamumas buvo mažesnis nei 5–6 / 6 pacientų. Ypač ūmaus GVHD dažnis nebuvo tiriamas pagal aukštos skiriamosios gebos tipiškumo laipsnį. Nors skaičius yra mažas, yra prielaidų, kad didelės skiriamosios gebos HLA atitikimas gali turėti reikšmės nesusijusių virkštelės kraujo (UCB) transplantacijai.

Periferinio kraujo kamieninės ląstelės (PBSC) vis dažniau naudojamos kaip būdas surinkti ląsteles iš susijusių ar nesusijusių donorų. Nebuvo atliktas randomizuotas tyrimas siekiant nustatyti, ar PBSC transplantacijos keičia GVHD dažnį ar galimą rezultatą. Tačiau iš metaanalizės išplaukia, kad lyginant PBSC ir kaulų čiulpų transplantacijas ūminis GVHD yra šiek tiek padidėjęs (santykinė rizika 1, 16, P = 0, 006), o lėtinis GVHD padidėja (santykinė rizika 1, 53, P <0, 001). 13 Yra nedaug pranešimų apie ūminį GVHD po PBSC transplantacijos pediatrijoje. Dideliame retrospektyviame vaikų leukemija sergančių pacientų registro tyrime Eapen neseniai pranešė apie panašų II – IV ir III – IV laipsnio ūminio GVHD dažnį PBSC ( N = 143), palyginti su kaulų čiulpų transplantacija ( N = 630). II – IV laipsnio ūmaus GVHD dažnis buvo 27% ir 28%, o III – IV laipsnio GVHD - atitinkamai 13 ir 11% PBSC ir kaulų čiulpų persodinimo recipientams. PBSC persodintų pacientų grupėje bendras išgyvenamumas sumažėjo (pirmiausia dėl padidėjusio su transplantacija susijusio mirštamumo); tačiau tai gali atspindėti didesnę šių pacientų riziką, nes 22% pacientų, sergančių PBSC, patyrė atkrytį / pirminės indukcijos nepakankamumą, palyginti su 11% kaulų čiulpų pacientų. 6

Kiti veiksniai taip pat gali padidinti ūminio GVHD tikimybę. Vyresnis recipiento ir donoro amžius padidina GVHD tikimybę. Lyties neatitikimas, ypač daugkartinis moterų donorų santykis su vyrais, padidina GVHD tikimybę. Piktybinis, o ne piktybinis diagnozė sukelia daugiau GVHD. Be to, dėl padidėjusio audinių pažeidimo atrodo, kad parengiamojo režimo intensyvumas koreliuoja su ūminiu GVHD. Didesnės radiacijos dozės sukelia daugiau GVHD, 14, o naujausias ne mieloablatyvių parengiamųjų režimų vartojimas kai kuriuose tyrimuose sumažino ūminio GVHD dažnį. 15 Nors dauguma šių duomenų gauti iš suaugusiųjų tyrimų, atrodo, kad padidėjusiam ūmaus GVHD dažniui pediatrijoje svarbūs bent du veiksniai: vyresni donorai, 16 metų, 17 metų , ir moterys donorės. Remiantis turimais duomenimis, protinga pirmiausia išrinkti tinkamiausią donorą, nes HLA neatitikimas yra didžiausias GVHD numatytojas. Kiti ne ŽLA veiksniai, kurie galėtų turėti įtakos renkantis donorą, bus amžius (jaunesnis) ir lytis (vyras). Galiausiai, ABO kraujo grupė (suderinama) ir citomegalo viruso (CMV) serostatas (neigiamas neigiamam donorui) yra paskutiniai veiksniai, kuriuos reikėtų ištirti.

Gydymas

GVHD gydymo metodą rasite 3 lentelėje. Pagrindinis GVHD akcentas buvo prevencija, nes gydymo rezultatai nuvylė. Šiuo metu dauguma centrų naudoja kalcineurino inhibitorių (ciklosporino ar takrolimuzo) derinį su trumpalaikiu metotreksatu (MTX). Nors yra tiriami kiti gydymo režimai, pakartotinai buvo įrodyta, kad šis gydymo režimas užtikrina tinkamą GVHD ir transplantato prieš auglį pusiausvyrą suderintuose brolių ir seserų transplantacijose po abliatyvios chemoterapijos. 18 Neseniai atliktame nesusijusiame donorų transplantacijos tyrime pediatrijoje III / IV laipsnio ūmaus GVHD dažnis buvo lygus, kai profilaktikai buvo naudojamas ciklosporinas arba takrolimuzas (apie 20%). 19 Be to, buvo nustatyta, kad vaikams, kurių vidutinė mažiausia koncentracija per pirmąsias 2 savaites po HSCT yra mažesnė nei 85 ng / ml, padidėja ūminio GVHD rizika tiek broliui, tiek seseriui, tiek nesusijusiems donorams. 17 Įdomu tai, kad randomizuotas tyrimas, kuriame lygintos mažos dozės (1 mg / kg / per parą) ir įprastinės (3 mg / kg / per parą) į veną vartojamo ciklosporino dozės, kaip GVHD profilaktika vaikams, kuriems buvo atliekama suderinta broliuko ir seseries transplantacija, nustatė sumažėjusį atkrytį ir pagerino be įvykių. išgyvenimas tiems, kurie vartojo mažas ciklosporino dozes (CSA). Pacientams, sergantiems lėtiniu GVHD, recidyvų buvo mažiau, greičiausiai dėl transplantato ir leukemijos efekto.

Pilno dydžio lentelė

Kadangi nerimaujama, kad toliau atidėlioti įsisavinimą MTX atliekant nesusijusias virkštelės kraujo transplantacijas, daugelis centrų profilaktikai naudojo metilprednizoloną kartu su CSA. Vis dėlto laikas iki transplantacijos buvo atliekamas panašiai, kai atliktas virkštelės kraujo transplantacijos tyrimas 12, naudojant CSA / metilprednizoloną, lyginant su nesusijusiais virkštelės kraujo persodinimo pacientais, gavusiais CSA / MTX. Kitas MTX tausojantis režimas, kuris atrodo veiksmingas, ypač atliekant nesusijusius virkštelės kraujo transplantacijas, yra kalcineurino inhibitoriaus ir mikofenolato mofetilo derinys. Neseniai atliktame bandomajame tyrime, kuriame pediatrijoje buvo naudojamas FK506 / mikofenolato mofetilas, tyrėjai parodė, kad šis režimas buvo veiksmingiausias mažinant LPS, kai specialiai buvo siekiama nustatyti mikofenolato mofetilo lygį prieš +30 dieną. 21

Nors daugelis centrų prieš transplantaciją (šeimininko imuninės sistemos slopinimą) arba po transplantacijos (T-ląstelių išeikvojimas in vivo ) nesusijusių ar neatitinkančių transplantacijų metu naudojo antimocitinį globulino kiekį, vis daugiau patirties buvo naudojama vaikams kaip alemtuzumabą. Alemtuzumabas yra humanizuotas monokloninis antikūnas prieš CD52. Vienas iš rūpesčių yra didelis užsikrėtimo potencialas. Vaikų, kuriems buvo atliekami mieloabliaciniai nesutampa ar susiję nesusiję transplantacijos duomenys, prieš transplantaciją ir po jo persodinimo antimocitų globuliną, Los Andželo vaikų ligoninės grupė sumažino jų III / IV laipsnio GVHD dažnį nuo 46% iki 0. yra retrospektyvus palyginimas, o norint padaryti galutines išvadas, skaičius yra mažas, grybelinių ir virusinių infekcijų bei atkryčio dažnis abiejose grupėse buvo panašus. Išgyvenamumas taip pat statistiškai nesiskyrė. Šis vaistas taip pat buvo sėkmingai naudojamas skatinant įsisavinimą ir mažinant GVHD kartu su mažesnio intensyvumo režimu vaikams, turintiems nepiktybinių sutrikimų, nors turintiems reikšmingų ankstyvųjų infekcijų. 23

Kai tik atsiranda GVHD, centrai gydo II – IV laipsnio ūminį GVHD, tęsdami profilaktinį imuninės sistemos slopinimą ir pridedami metilprednizolono 2 arba 2, 5 mg / kg per parą. Steroidai mažėja kontroliuojant GVHD. Atsitiktinių imčių tyrime, kuriame buvo tiriamos skirtingos pradinės steroidų dozės, pacientams, vartojantiems 2 ir 10 mg / kg per parą, buvo toks pats atsako dažnis (70%) ir toks pats 3 metų aktuarinis išgyvenimas (62%). Vartojant didesnę dozę, didesnis sergamumas. Todėl atrodo, kad didesnės nei 2 mg / kg per parą dozės nėra naudingos.

Pacientai, kurie nereaguoja į kortikosteroidus po 5–7 dienų, gydomi gelbėjimo vaistais. Buvo naudojamas antimocitų globulinas, kuris sukelia objektyvų atsaką. Tačiau ilgalaikis pacientų, gydytų anti-timocitų globulinu, išgyvenimas yra žemas (vidutinis išgyvenamumas 4, 1 mėnesio), atsižvelgiant į sunkią imuninės sistemos slopinimą ir didelį infekcijos dažnį. 25 Tiriama daugybė kitų metodų. Kai kurie iš jų apima ekstrakorporinę fotofezę (ECP), pentostatiną, sirolimuzą, monokloninius antikūnus ir mezenchimines kamienines ląsteles. Būtina gerai suplanuoti, numatomi klinikiniai įvairių vaistinių preparatų dozavimo ir laiko tyrimai. Nemažai šių agentų sukelia atsakus; tačiau infekcinis mirtingumas išlieka didelis.

Pvz., Iš 22 I stadijos pacientų, gydomų pentostatinu (negrįžtamu adenozino-deaminazės inhibitoriumi), kuriems buvo sunkiai gydomas steroidų atsparus ūminis GVHD, 17 pacientų turėjo objektyvų atsaką. Deja, penki atsakę pacientai mirė nuo vėlyvos virusinės ar grybelinės infekcijos. Išgyvenimas po 1 metų buvo 25%. 26 Gali būti, kad anksčiau pritaikius gelbėjimo metodus ūmaus GVHD proceso metu, rezultatas gali būti geresnis. Džiugu, kad iš penkių vaikų, įtrauktų į šį teismo procesą, keturi sulaukė visiško atsakymo.

GVHD gydymui buvo naudojami monokloniniai antikūnai. Daklizumabas yra humanizuotas interleukino-2 receptorių antagonistas, kuris parodė tam tikrą veiksmingumą suaugusiųjų tyrimuose. Filadelfijos vaikų ligoninė apžvelgė savo patirtį vartojant šį vaistą 11 vaikų, sergančių ūminiu GVHD, 10 - atsparių kortikosteroidams. Daugumai (10) šių pacientų pasireiškė tik odos apraiškos, o septyni iš jų turėjo objektyvų atsaką. Dar svarbiau, kad iš šių 10 vaikų penki buvo gyvi paskelbimo metu. 27 Nors tai nedidelė retrospektyvinė serija, duomenys teikia vilčių. Vis dėlto reikia nepamiršti, kad neseniai atliktame atsitiktinių imčių suaugusiųjų tyrime dėl ūmaus GVHD pasireiškimo pacientų, kuriems daklizumabas buvo pridėtas prie įprastinės terapijos, mirštamumas nuo atkryčio ir infekcijos buvo didesnis. 28

Infliksimabas yra monokloninis antikūnas, veikiantis TNF-α. Nors didžioji literatūros dalis buvo skirta suaugusiesiems, neseniai buvo apibendrinta pediatrijos patirtis naudojant šį vaistą vaikams, sergantiems steroidų atsparia GVHD. Dozavimas buvo 10 mg / kg per savaitę. Iš 16 vertinamų pacientų, sergančių ūmiu GVHD, atsakas buvo 81 proc., O atsakas buvo didžiausias odoje ir virškinimo trakte. Pasikartojimai būdingi nutraukus steroidų vartojimą ir (arba) nutraukus infliksimabą, nes tik du pacientai sugebėjo išlaikyti ilgalaikį atsaką. 29 Kaip ir kiti sukėlėjai, infekcija tebėra svarbi mirtingumo priežastis. Nors šie duomenys žvelgia atgaline data, tai rodo, kad infliksimabas gali turėti įtakos kontroliuojant GVHD, tačiau didelis GVHD atkryčio dažnis rodo, kad šio tipo terapija gali būti nepakankamai nukreipta į GVHD priežastį, o paprasčiausiai į vieną iš jo tarpininkų.

Kitas tiriamas ūminio GVHD gydymo metodas yra ECP, kuris yra patvirtintas odos T-ląstelių limfomai. Trumpai tariant, leukocitai inkubuojami su 8-metoksipsoralenu ex vivo , švitinami ultravioletiniu spinduliuote ir po to grąžinami atgal į pacientą. Galimi ECP sukeltos imuninės tolerancijos mechanizmai yra sumažėjusi efektorinių T ląstelių stimuliacija ar išeikvojimas, padidėjęs priešuždegiminis arba sumažėjęs priešuždegiminių citokinų gamyba ir T-reguliuojančių ląstelių susidarymas. Centrai pranešė apie 60% atsako dažnį pacientams, sergantiems ūminiu GVHD, o aktyvumas nustatytas kepenyse, GI ir odos GVHD. Panašu, kad ECP pradėjimas anksčiau, kai pasireiškia GVHD, gali pagerinti rezultatus. 30 Nors nebuvo lyginami skirtingi gydymo grafikai, dauguma centrų pradedami dviem iš eilės teikiamais gydymo metodais kas savaitę arba kas antrą savaitę ir mažinami atsižvelgiant į atsaką. Panašus grafikas ir atsako dažnis buvo gauti vaikams. 31 Atsižvelgiant į su AKP susijusius skysčių pokyčius ir poveikį, kurį tai gali turėti vaikams, kai kurie centrai sukūrė alternatyvius metodus. Vienas iš jų yra surinkti mononuklearines ląsteles, naudojant nepertraukiamo srauto separatorių, ląsteles ex-vivo apdoroti 8-metoksipsoralenu, o po to paruoštą limfocitų preparatą perkelti į ultravioletiniams spinduliams pralaidų maišelį ir pernešti per UVA švitintuvą. Kitas būdas yra mononuklearinių ląstelių suspensijos įdėjimas į UVAR XTS aparatą perdirbti (abi dviejų pakopų procedūros). 32 Mūsų grupė galėjo naudoti standartinę procedūrą su UVAR XTS vaikams iki 20 kg. Mes laikomės algoritmo, reikalaujančio konkretaus hematokrito prieš ECP, atsižvelgiant į vaiko svorį, o normaliam fiziologiniam tirpalui skiriama prieš ECP, atsižvelgiant į tikėtiną ekstrakorporinį tūrį.

Galiausiai ląstelių terapija ilgainiui gali atlikti svarbų vaidmenį valdant GVHD. Mesenchiminės kamieninės ląstelės (MSC) yra gaunamos iš kaulų čiulpų ir tinkamomis sąlygomis gali diferencijuotis į kelis mezenchiminius audinius. Jie nėra imunostimuliuojantys in vitro , atrodo, kad slopina imunitetą ir gali padėti atkurti audinius, todėl juos galima persodinti per pagrindines sudėtines histokompatibilumo kliūtis. Didžiausia patirtis buvo Europoje ir buvo atnaujinta ASH 2006. 33 Keturiasdešimčiai pacientų, sergančių refrakteriškai ūmiu GVHD, buvo suleistos MSC infuzijos. Devyniolika gavo vieną infuziją, o likusieji gavo dvi ar daugiau. Buvo 19 išsamių atsakymų. Keletas šios ataskaitos pacientų buvo vaikai. Tolesni veiksmai yra per trumpi, kad būtų galima nustatyti ilgalaikį veiksmingumą, tačiau toks požiūris yra perspektyvus, atsižvelgiant į šių ląstelių imunomoduliacinį ir audinius atstatantį poveikį.

Kita pacientų, sergančių GVHD, problema yra tinkamas simptomų valdymas. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems sunkiu GI GVHD ir viduriavusiems, reikia atidžiai stebėti skysčių būklę, elektrolitų valdymą ir baltymų praradimo enteropatiją. Tai ypač svarbu mažiems vaikams. Tarp centrų yra skirtumų, kaip riboti geriamąjį vartojimą aktyvaus GI GVHD laikotarpiais. Nepaisant to, gerai žinoma, kad GI GVHD yra didelis malabsorbcija, todėl maitinamiems vaikams taip pat gali prireikti papildomos parenteralinės mitybos. Pacientai, turintys odos GVHD, turi būti nuodugniai ištirti, ar nėra atvirų opos ar buliukų, kurie gali užsikrėsti. Kadangi tokiems pacientams yra labai paplitusios infekcinės komplikacijos, svarbu dažnai stebėti CMV PGR ar antigenemiją ir skirti tinkamą gydymą. Reikėtų atidžiai sekti paskelbtas Ligų kontrolės centrų (CDC) rekomendacijas, kaip užkirsti kelią infekcijai ( Pneumcystis jirovecii pneumonija, bakterinė, grybelinė, virusinė).

Rezultatas

Deja, nėra galutinių tyrimų rezultatų, kai GVHD atsirado vaikams. Dauguma šių didelių tyrimų buvo atlikti su suaugusiaisiais. Svarbiausias ilgalaikio rezultato numatytojas yra atsakas į pirminę terapiją. Pacientų, kurių atsakas į GVHD terapiją yra visiškai atsakingas, išgyvenimas yra maždaug 50% 5 metų, palyginti su maždaug 30% 5 metų išgyvenamumu, jei pacientų atsakas nėra arba neišsamus. Šiame tyrime dalyvavo vaikai ir padaryta išvada, kad amžius (vyresnis ar mažesnis nei 18 metų) pradinio atsako į kortikosteroidus poveikio nedaro. 34 Vis dėlto reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima išskirti rezultatus su skirtingais laipsnio GVHD turinčiais vaikais. Minesotos universitetas neseniai paskelbė atsaką, stebėtą visiems pacientams, sergantiems ūminiu GVHD, kurie buvo gydomi vienodai. Iš 443 pacientų (visų gydytų prednizonu) 245 (55%) respondentai gavo ilgalaikį atsaką. Jei pacientai buvo pradėti nuo aukštesnio laipsnio, tendencija buvo mažesnė. Nelabai tikėtina, kad HLA nesusijusių donorų transplantacijų gavėjai reagavo. Praėjus vieneriems metams nuo gydymo steroidais pradžios 53 procentai pacientų buvo gyvi, o 42% pacientų buvo išsivystęs lėtinis GVHD. Mirtys dažniausiai buvo susijusios su vykstančiu GVHD ir (arba) infekcija. 35 Žiūrint į pacientus pagal laipsnį, pacientams, kuriems yra III laipsnio ūminis GVHD, ilgalaikio išgyvenimo tikimybė yra apie 30%. Tų, kuriems nustatytas laipsnio intraveninis ūminis GVHD, išgyvenimas yra mažesnis nei 5%. 5

Išvados

Paskutinis dešimtmetis atnešė įdomių pokyčių vaikų HSCT paveiksle. Mes perkeliame transplantaciją į tam tikrų nepiktybinių ligų gydymo priešakį. Mes demonstruojame panašius rezultatus daugeliu atvejų naudojant alternatyvius donoro kamieninių ląstelių šaltinius, palyginti su suderintais brolių ir seserų donorų transplantacijomis. Norėdami pasinaudoti šiais naujais laimėjimais ir kadangi GVHD ir toliau kliudo sėkmingai HSCT, turime stengtis, kad pediatrų bendruomenė susiburtų ir atliktų gerai organizuotus klinikinius tyrimus, susijusius tiek su vaikų ūminio GVHD profilaktika, tiek gelbėjimo gydymu.