Atsparumas adiponektinui ir kraujagyslių disfunkcija hiperlipideminėje būsenoje | acta pharmaologica sinica

Atsparumas adiponektinui ir kraujagyslių disfunkcija hiperlipideminėje būsenoje | acta pharmaologica sinica

Anonim

Anotacija

Insulinas vaidina svarbų vaidmenį stimuliuodamas kraujagyslių azoto oksido gamybą, nes turi ir trumpalaikį (vazomotilumą bei antitrombozinį poveikį), ir ilgalaikį (lygiųjų raumenų ląstelių augimas ir migracijos slopinimas). Sutrikęs kraujagyslių išsiplėtimo atsakas į insuliną, kuris yra kraujagyslių atsparumo insulinui (IR) požymis, turi didelę reikšmę kraujotakos patofiziologijai. Buvo pastebėtas ryšys tarp adipokinų ir IR tiek diabetu, tiek ne diabetu. Adiponektinas (APN) yra insuliną jautrinantis adipokinas, žinomas kaip stimuliuojantis skeleto raumenų riebalų rūgščių (FA) oksidaciją ir mažinantis lipidų kaupimąsi. Naujausi įrodymai apie galimą APN ir insulino kryžminį ryšį reguliuojant kraujagyslių funkcijas yra ypač įdomūs. Lipidų kaupimasis, stebimas laikantis lėtinių dietų, turinčių daug riebalų (HF), ir nutukusių, gali sumažinti kraujagyslių atsaką į APN, patologinę būseną, vadinamą atsparumu APN. Ši apžvalga pabrėžia jautrumą insulinui ir APN aktyvumą palaikant endotelio funkciją. Jame tiriami ryšiai tarp kraujagyslių IR ir APN atsparumo hiperlipideminėje patologinėje būklėje, reprezentuojančioje metabolinį sindromą. Kraujagyslių insulino ir APN atsparumo tyrimai suteikia ne tik geresnį supratimą apie kraujagyslių patofiziologiją, bet ir suteikia galimybę skirti terapinį gydymą asmenims, kuriuos paveikė metabolinis sindromas.

Įvadas

Padidėjęs laisvųjų riebalų rūgščių kiekis, atsparumas insulinui (IR) ir sisteminė hipertenzija - visa tai nepriklausomai prisideda prie endotelio disfunkcijos, kuriai būdingas sumažėjęs azoto oksido (NO) biologinis aktyvumas ir kraujagyslių sienelių uždegimas, todėl prasideda ir progresuoja aterosklerozė ir koronarinė širdies liga 1, 2, 3 . Adiponektinas (APN), plazmos baltymas, gaunamas iš riebalinio audinio, metaboliškai imituoja insuliną, skatina gliukozės įsisavinimą ir slopina kepenų gliukozės gamybą 4 . Įdomu tai, kad APN pasižymi priešuždegiminėmis ir anti-aterogeniškomis savybėmis, nes skatina stimuliuoti kraujagyslių endotelio NO gamybą 5 . Sumažėjęs APN kiekis plazmoje arba atsparumas metaboliniam ir kraujagysliniam APN poveikiui gali turėti glaudų ryšį su IR ir endotelio disfunkcija sergant širdies ir kraujagyslių ligomis 6, 7 . Didelės riebalų (HF) dietos pablogina insulino signalų kaskadą, nes kaupiasi skeleto raumenų lipidai 8 . Be to, gyvūnams, kuriems taikoma HF dieta, atsparumo APN įrodymai buvo įrodyti vėlesniu FA oksidacijos sulėtėjimu, reaguojant į APN stimuliaciją 9 . Tačiau sugedusio insulino ir APN signalizacijos atitikimas hiperlipideminėms kraujagyslėms išlieka sunkus. Šioje apžvalgoje aptarsime ryšį tarp insulino ir APN signalizacijos kelio reguliuojant kraujagyslių patofiziologiją, ypač hiperlipideminėse būsenose, atsižvelgiant į įžvalgas, gautas iš terapinės dietos, mankštos ir farmacinių intervencijų, skirtų sustiprinti APN biologinį aktyvumą / lygį, gerinant jautrumą insulinui ir endotelį. funkcija.

Kraujo kraujagyslių aktyvumas ir kraujagyslių atsparumas insulinui (IR)

Gerai nustatyta, kad insulinas stimuliuoja endotelio iš kraujagysles plečiančio azoto oksido (NO) gamybą. Tiek insulinas, tiek klasikiniai kraujagysles plečiantys vaistai (įskaitant acetilcholiną) skatina NO gamybą aktyvuodami endotelio NO sintazę (eNOS) 10 . Tačiau per insulino receptoriaus tirozino kinazę insulinas suaktyvina eNOS, nedalyvaujant kalcinui, fosforilinimo / aktyvacijos kaskados metu: fosforilinamas insulino receptoriaus substratas-1 (IRS-1), jungiantis IRS-1, aktyvinant fosfoinositido-3 kinazę (PI3K). aktyvinanti nuo 3-fosfoinositido priklausomą baltymų kinazę-1 (PDK-1), kuri fosforilina baltymo kinazę B (Akt), galiausiai fosforilindama ir aktyvuodama eNOS, todėl per keletą minučių padidėja NO gamyba 11 .

Daugybė tyrimų, susijusių su 2 tipo diabetu ir gyvūnų modeliais, patvirtina tvirtą ryšį tarp IR ir endotelio disfunkcijos, matuojant susilpnėjusią nuo endotelio priklausomą kraujagyslių išsiplėtimą 2 . Lieka abejoti, ar abi būsenos yra tiesiogiai susijusios, ar atspindi bendrą pagrindinę patologiją. Pažymėtina, kad kai kurie tyrėjai pasiūlė, kad endotelio disfunkcija gali sukelti IR 12 . Nors buvo teigiama, kad endotelio disfunkcija gali kliudyti gliukozės pasisavinimui sumažindama skeleto raumenų kraujotaką 13, greičiausiai tai neturi didelės fiziologinės svarbos.

IR būsenoje sutrinka kraujagysles plečiančios ir antiaterogeninės insulino funkcijos (tarpininkaujant PI3K keliui). Tačiau jo proatherogeninis poveikis (tarpininkaujantis per MAPK kaskadą) ir toliau nekontroliuojamas 14, dėl kurio sumažėja NO gamyba ir padidėja ET-1 sekrecija, būdinga endotelio disfunkcijai. Nustatyta, kad lėtinio ET-1 receptoriaus (ET-A izoformos) blokada normalizuoja NO tarpininkaujantį endotelio disfunkciją ir sumažina ateromos susidarymą nepriklausomai nuo plazmos cholesterolio ir kraujospūdžio pelių aterosklerozės modelyje 15 . Teigiamą raloksifeno, selektyvaus estrogeno receptorių moduliatoriaus, poveikį endotelio funkcijai panaikina wortmanninas (PI3K inhibitorius) 16, kuris panaikina nuo PI3K priklausomą insulino poveikį (pvz., ENOS ekspresijos indukcija ir NO gamyba). IR būsenoje yra padidėjęs endotelio ląstelių adhezijos molekulių VCAM-1 ir E-selekino reguliavimas, padidėjusi monocitų ir endotelio ląstelių sąveika 17, 18 . Be to, prouždegiminiai signalizacijos, kurias stimuliuoja gliukotoksiškumas ir lipotoksiškumas dismetabolinėse būsenose, prisideda prie bendrų IR ir endotelio disfunkcijos mechanizmų. Daugybiniai molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai, tarpininkaujantys IR ir endotelio disfunkcijai, atspindi sudėtingą sąveiką tarp uždegiminių ir metabolinių kelių.

APN kraujagyslių fiziologijoje ir patofiziologijoje

APN poveikis kraujagyslių struktūrai ir funkcijai

Su gyvūnų modeliais ir žmonėmis atlikti tyrimai parodė ryšį tarp cirkuliuojančio APN lygio ir kraujagyslių funkcijos. Žmogaus dilbio kraujotaka reaktyviosios hiperemijos metu labai neigiamai koreliuoja su APN, o tai rodo, kad APN prisideda prie endotelio priklausomos kraujagyslių išsiplėtimo 19 . Žmonėms, nepriklausomai nuo koreliacijos su jautrumu insulinui, cirkuliuojantis APN kiekis yra teigiamai susijęs su arterijų kraujagyslių išsiplėtimu, reaguojant į nitrogliceriną (taigi nepriklauso nuo endotelio) 20 . Be to, APN gali turėti tiesioginį poveikį kraujagyslių trombozei. APN trūkumu pasižyminčioms pelėms padidėjo trombų tūris po lazerio sukelto miego arterijos sužalojimo; normalus APN lygio atkūrimas adenovirusu, išreiškiančiu APN, gelbsti trombozės fenotipą 21 . APN gali slopinti aterosklerozę mažindamas kolageno sukeltą trombocitų agregaciją 21, slopindamas kraujagyslių adhezijos molekulių, slopinančių receptorius 22, ekspresiją, slopindamas lygiųjų raumenų ląstelių (SMC) dauginimąsi ir nukreipdamas jų nukreiptą migraciją į trombocitų kilmės augimo faktorių-BB, slopindamas augimo faktoriaus stimuliuojamos ERK signalizacijos žmogaus aortos SMC 23, slopinimas naviko nekrozės faktoriaus (TNF) lygyje ir galimas uždegiminis TNF poveikis endotelio funkcijai per cAMP-PKA priklausomą 24 kelią. Naujausi kaupiami įrodymai parodė, kad APN priešuždegiminis poveikis yra susijęs su 5'-AMP aktyvuoto baltymo kinazės (AMPK) sukeltu endotelio azoto oksido (eNOS) aktyvinimu, po to iš endotelio ląstelių išskiriant biologiškai prieinamą NO 25 . Be to, APN taip pat gali turėti angiogeninį propropetenciją, nes įrodyta, kad jis stimuliuoja žmogaus virkštelės venų endotelio ląstelių (HUVEC) diferenciaciją į kapiliarų struktūras, skatindamas kryžminį ryšį tarp AMP suaktyvintos baltymo kinazės ir Akt signalizacijos endotelio ląstelėse 26 ( Figūra 1).

Image

Adiponektino signalizacija endotelio ląstelėse.

Visas dydis

APN vaidmuo sergant metabolinėmis ir kraujagyslių ligomis

APN pastaruoju metu sulaukia daug dėmesio dėl jo teigiamo poveikio medžiagų apykaitos sutrikimams ir išemijos / reperfuzijos sužalojimams. Yra didelis APN reguliavimas su nutukimu susijusiose ligose, tokiose kaip vainikinių arterijų liga ir 2 tipo diabetas 6 . Sudėtingas polipeptidas, susidedantis iš keturių skirtingų domenų, įskaitant rutulinį domeną, adiponentinas automatiškai susieja su didesnėmis struktūromis (trimerai, heksamerai, dodekamerai). APN palengvina gliukozės pasisavinimą ir padidina riebalų rūgščių (FA) oksidaciją periferiniuose audiniuose, stimuliuodamas AMPK aktyvumą 27 . Įdomu tai, kad AMPK stimuliaciją skeleto raumenyse sukelia ir rutulinis, ir pilnasis APN; tik pilno ilgio APN forma stimuliuoja AMPK kepenyse 27 . Įrodyta, kad AMPK aktyvacija fosforilina ir slopina acetil-CoA karboksilazę (ACC), atitinkamai sumažindama malonilo-CoA kiekį, tuo būdu sumažindama karnitino palmitoil-transferazės 1 aktyvumą ir padidindama riebalų rūgščių oksidaciją 28 . AMPK taip pat padidina gliukozės sunaudojimą per GLUT4 translokaciją, sumažindamas glikogeno sintezės greitį ir nukreipdamas gliukozės metabolizmą link laktato susidarymo skeleto raumenų ląstelėse 29, mažindamas gliukoneogenezėje dalyvaujančių molekulių, tokių kaip fosfoenolpiruvato karboksikinazė (PEPCK) ir gliukozės-6-fosfatazės, kepenų ekspresiją. („G6Pase“) 30 .

Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad C2C12 miocitų gydymas APN 6 valandas reikšmingai padidino peroksisomų proliferatorių aktyvuoto α receptoriaus (PPAR-α) ligando aktyvumą ir kartu vykstančią riebalų rūgščių oksidaciją in vitro 31 . Lipoatrofiškos ar nutukusios diabetinės pelės, papildytos egzogeniniu APN arba turinčios per didelę APN ekspresiją, parodė padidėjusį jautrumą insulinui in vivo ir sumažėjusį kepenų bei griaučių raumenų TG kiekį 32 . Padidėjusi PPAR-α tikslinių genų CD36, acil-koenzimo A oksidazės ir atsiejančio baltymo 2 pelių ekspresija rodo, kad APN padidino riebalų rūgščių degimą ir energijos suvartojimą bent iš dalies aktyvindamas PPAR-α. Kitas tyrimas priskiria AMPK ir p38 MAPK dalyvavimą APAR aktyvinant PPAR-α raumenų ląstelėse 33 . APN padidina PPAR-α transkripcinį aktyvumą ir tikslinių genų, įskaitant ACO, CPT1 ir FABP3, ekspresiją C2C12 myotubes. Šis poveikis buvo slopinamas dėl perdėto dominuojančios ir neigiamos AMPK formos išryškinimo. Įdomu tai, kad AraA, AMPK inhibitorius, neleido suaktyvinti p38 MAPK, tuo tarpu SB203580, p38 MAPK inhibitorius, AMPK aktyvavimui įtakos neturėjo, o tai rodo, kad p38 MAPK yra AMPK 33 signalizacijos faktorius pasroviui. Visi šie rezultatai rodo, kad APN stimuliuoja FA oksidaciją raumenų ląstelėse nuosekliai aktyvindama AMPK, p38MAPK ir PPAR-α.

Neseniai pelės, kurių trūkumas APN, buvo sėkmingai užfiksuotos pritaikant geną. APN išmušimo pelė rodo uždelstą laisvo FA klirensą plazmoje, žemą riebalų rūgščių transportavimo baltymo 1 pasiuntinio RNR kiekį raumenyse, aukštą TNF-α pasiuntinio RNR kiekį riebaliniame audinyje ir didelę TNF-α koncentraciją plazmoje 34 .

Nepaisant normalios gliukozės ir lipidų apykaitos, APN išmuštos pelės, nepaisant normalios gliukozės ir lipidų apykaitos, patiria normalią mitybą35. Šie duomenys rodo, kad neointimalus sužalojimas nespartėja dėl nenormalios gliukozės / lipidų apykaitos, o yra tiesiogiai susijęs su APN trūkumu. APN transgeninės / apo-E-nokauto pelės buvo apsaugotos nuo aterosklerozės, lyginant su apoE-nokauto pelėmis 22, pabrėžiant APN kaip endogeninio anti-aterogeniško faktoriaus vaidmenį, o hipoadiponektinemija vaidina svarbų vaidmenį ateroskleroziniame procese. Taigi terapiniai metodai, didinantys APN koncentraciją plazmoje, gali būti naudingi siekiant apsaugoti nuo aterosklerozės vystymosi, taip pat užkirsti kelią restenozei po angioplastikos.

Neseniai mūsų grupės paskelbtas tyrimas parodė, kad endotelio disfunkcijos vystymasis APN išmušti pelėms, parodytas ženkliai sumažėjęs atsakas į acetilcholiną, buvo priskirtas padidėjusiai superoksido ir peroksinitrito gamybai, padidėjusiai NO inaktyvacijai ir sumažėjusiai bazinei NO gamybai. Išankstinis gydymas superoksidiniu tirpikliu Tiron reikšmingai, tačiau nepilnai atstatė kraujagysles plečiančią reakciją į ACh. Išorinis APN rutulinio domeno įvedimas į APN išmušti peles in vivo sumažino aortos superoksido gamybą, padidino bioaktyvųjį NO ir normalizavo kraujagysles plečiančią reakciją į ACh 36 . Be to, esant hiperlipideminiam sužalojimui, APN apsaugojo endotelio funkciją skatindamas eNOS aktyvumą, slopindamas iNOS aktyvumą, išsaugodamas bioaktyvų NO ir silpnindamas reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybą37. Mechanizmai, kuriais grindžiamas APN gebėjimas subalansuoti NO prieinamumą, tuo pat metu slopinant endotelio ROS generaciją, yra AMPK-eNOS ir PKA-ROS slopinimo signalo perdavimo kelyje 38 ; dokumentais patvirtintas kryžminis vaizdas tarp šių dviejų kelių yra tas, kad prieš srovę esanti AMP kinazės kinazė LKB1 (serino treonino baltymo kinazė II) gali būti fosforilinta PKA 39, dar labiau prisidedant prie AMPK-eNOS kelio aktyvavimo.

Kraujagyslių disfunkcija metabolinio sindromo metu (hiperlipidemija ir diabetas)

Hiperlipidemija ir kraujagyslių disfunkcija

Gerai žinoma, kad hiperlipidemija pablogina endotelio funkciją eksperimentiniams gyvūnams. Laivų, paimtų iš HF dietos turinčių gyvūnų, kraujagyslių atpalaidavimas nuo endotelio priklauso nuo tokių medžiagų kaip acetilcholinas ir trombinas, o kraujagyslių išsiplėtimas, reaguojant į tiesiogiai kraujagyslių lygiuosius raumenis (pvz., Nitrogliceriną, natrio nitroprussidą ar SNAP), nepakinta 37. . Svarstant, iš kur gali kilti endotelio disfunkcija dėl hiperlipidemijos, vienas iš labiausiai tikėtinų mechanizmų yra sumažėjusi bioaktyvuoto NO sintezė. Be vazodilatacinio poveikio, NO turi daugybę antiaterogeniškų savybių, įskaitant trombocitų agregavimo mažinimą 40, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos 41 ribojimą, adhezijos molekulių ekspresijos 42 endotelyje slopinimą, neutrofilų ir monocitų adhezijos prie endotelio 43, 44 slopinimą ir monocitų chemotaksinės prevenciją. 45 . Pranešama, kad lėtinis L -arginino tiekimas hipercholesteroleminiams triušiams, siekiant pagerinti nuo endotelio priklausomą kraujagyslių išsiplėtimą ir sumažinti aterosklerozinių pažeidimų mastą 46 .

Taip pat prie padidėjusios hiperlipidemijos sukeliamos endotelio disfunkcijos prisideda padidėjęs reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS, tokių kaip superoksido anijonas) gamyba ir reakcijos produkto peroksinitrito gausa37. Su membranomis susijusios NAD (P) H priklausomos oksidazės, kurias hiperlipideminės būklės metu gali aktyvinti PKC, yra pagrindinis superoksido anijono šaltinis 47 . Peroksinitritas, greitas NO ir superoksido anijonų reakcijos produktas [dažnis 5 × 10 9 (mol / L) −1 s −1 ] 48 ) ir susidariusi baltymų nitracija yra laikomi atitinkamais tarpininkais ir žymeniu įvairiems ROS / RNS sukeltiems kraujagyslių pažeidimams., pavyzdžiui, ateroskleroziniai pažeidimai 49 .

Diabetas ir kraujagyslių funkcija

Asmenims, kenčiantiems nuo diabeto ir kuriems gresia širdies ir kraujagyslių ligos, sumažėjo maksimalus kraujagyslių išsiplėtimo greitis kraujyje50. Nors mikrovaskulinių kraujagyslių išsiplėtimo veiksniai yra nevisiškai suprantami, nenuostabu, kad endotelis, atliekantis tokį pagrindinį vaidmenį reguliuojant įvairias kraujagyslių funkcijas, įskaitant tonusą, buvo susijęs su stebimais hemodinamikos pokyčiais. Sumažėjęs maksimalus kraujagyslių išsiplėtimas gali būti endotelio disfunkcijos žymeklis mikrocirkuliacijoje. Moterys, anksčiau sirgusios gestaciniu cukriniu diabetu, yra linkusios į vėlyvą gyvenimą preeklampsiją ir 2 tipo cukrinį diabetą 51 . Abi sąlygos yra susijusios su kraujagyslių endotelio disfunkcija 51 . Knockas ir jo kolegos pranešė apie nenormalią endotelio funkciją izoliuotose mažose arterijose, paimtose iš normotenzinių moterų, sergančių gestaciniu cukriniu diabetu, atliekant cezario pjūvį 52 . Atopinės endotelio disfunkcijos metu diabetu sergantiems pacientams taip pat pasireiškia sutrikusia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių funkcija, tai rodo sumažėjęs kraujagyslių relaksacijos atsakas į nitrogliceriną / SNP ir kitus nuo endotelio nepriklausomus kraujagysles plečiančius agentus 53 . Fleischhackeris ir jo kolegos pademonstravo, kad padidėjęs diabetinis lygiųjų raumenų susitraukimų dažnis padidėja dėl tarpląstelinio Ca 2+ pasiskirstymo pokyčių. Be to, padidėjęs · O2 - gamyba sergant cukriniu diabetu prisideda prie lygiųjų raumenų disfunkcijos, nes sumažėja tirpios guanililciklazės (sGC) ir nuo cGMP priklausomos I tipo baltymų kinazės (cGKI) ekspresija VSMC 54, 55 . Iš diabetu sergančių GK žiurkių išskirti VSMC pasižymi dideliu atsparumu IRS-1 / PI3K signalo signalo perdavimui prieš srovę. Dėl šio atsparumo pastebimai sumažėja miozino surištos fosfatazės (MBP) aktyvacija pasroviui, kurią lydi padidėjęs miozino lengvosios grandinės (MLC) 20 fosforilinimas ir VSMC susitraukimas. Be to, diabetas padidina Rho kinazės aktyvumą VSMC, sukeldamas miozino surišto subvieneto (MBS) fosforilinimą, kuris dar labiau inaktyvuoja MBP, sukeldamas per didelį VSMC kontraktilumą 56, 57 . Endotelio ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių funkcijos anomalijos kartu sukelia aterosklerozę ir kraujagyslių komplikacijas DM.

Insulino signalizacijos ir APN signalizacijos tarpusavio ryšys

APN vaidmuo reguliuojant signalus apie insuliną

Buvo pasiūlyta, kad adipocitų pagamintas baltymas adiponektinas vaidins svarbų vaidmenį reguliuojant energijos homeostazę ir jautrumą insulinui. Winzell ir jo kolegos atskleidė galimą dvigubą APN vaidmenį insulino sekrecijos srityje. Normaliose kasos salelėse APN (5 μg / ml) reikšmingo poveikio insulino sekrecijai neturėjo. Tačiau pelių salelėse, kurių maitinimas HF sukelia atsparumą insulinui, APN slopino insulino sekreciją esant 2, 8 mmol / l gliukozės ( P <0, 01), tačiau padidino insulino sekreciją esant 16, 7 mmol / L gliukozės ( P <0, 05) 58 . Dėl žmogaus APN geno mutacijų sutrinka APN multimerizacija, todėl jie yra susiję su padidėjusia 2 tipo diabeto išsivystymo rizika 59 . Tyrimai su gyvūnais atskleidė transgeninių pelių (homozigotinių APN neturinčių) hiperglikemiją ir hiperinsulinemiją normaliomis sąlygomis arba laikantis dietos, kurioje riebus maistas 60 . Tačiau išorinių APN injekcijos nutukusioms pelėms sumažino gliukozės ir FA kiekį plazmoje slopindamos gliukozės gamybą kepenyse ir oksiduodamos riebalų rūgštis raumenyse, taip pagerindamos IR 61, 62 . Be to, 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gydymas rosiglitazonu, PPARγ agonistu (insuliną sensibilizuojančių medžiagų klasė), gali susilpninti IR, stimuliuojant APN gamybą 63 .

Mullen ir kolegos įrodė APN ir atsparumą insulinui žiurkėms, šeriamoms sočiųjų riebalų dieta. Gyvūnams pasireiškė neryškus FA oksidacijos atsakas į kamuolinį APN, taip pat sumažėjęs maksimalus insulino stimuliuotos gliukozės pernešimas 9 . Vėlesni tyrimai, kuriuose dalyvavo HF maitintos žiurkės, atskleidė APN stimuliuojančio poveikio FA oksidacijai praradimą prieš padidėjus plazminiams FA pernešėjų skaičiui. Dėl raumenų diacilglicerolio (DAG) ir keramido susikaupimo insulino signalizacija buvo silpna, todėl buvo stebimas maksimalus insulino stimuliuojamos gliukozės pernešimas skeleto raumenyse 64 . Bruce'as ir jo kolegos tyrė nutukusius asmenis, kuriems nebuvo reikšmingo IR, tačiau atrado, kad jiems sumažėjęs APN kiekis serume. Be to, stebint nutukusių raumenų AMPK aktyvavimą nutukusiuose raumenyse, be to, buvo sufiksuotas APN atsparumas nutukimui 65 . Apibendrinant galima pasakyti, kad APN yra svarbus tarpininkas nutukime arba HF dietos sukeltoje IR.

Buvo atlikti papildomi tyrimai, tiriant APN poveikį IR ir insulino signalų perdavimui. Dietz-Schroeder ir jo kolegos parodė, kad APN slopina IR indukuojančių citokinų, įskaitant IL-6, IL-8 ir monocitų chemotaktinį baltymą-1 (MCP-1) 66, adipocitų sekreciją. Šių adipocitokinų (jau nustatytų kaip susijusių su nutukimu ir diabetu) reguliavimas APN rodo molekulinį ryšį tarp nutukimo ir griaučių raumenų IR. Neseniai „Fiaschi“ ir jo kolegos pranešė apie APN gebėjimą trans-aktyvuoti 67 insulino receptorius. Konkrečiau, APN stimuliacija sukelia laikiną reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) sprogimą ir sukelia baltymo tirozino fosfatazės (PTP) 1B oksidaciją / slopinimą kepenų ląstelėse. Tada APN sukelia padidėjusį PTP1B ryšį su insulino receptoriais, galiausiai išprovokuodamas nuo ligando nepriklausomą insulino receptoriaus fosforilinimą. Šie rezultatai parodė APN trans-aktyvuoti insulino receptorius priklausomai nuo redokso ir nuo ligandų nepriklausomų madų.

Insulino vaidmuo reguliuojant APN signalizaciją

APN greitai ir stipriai stimuliuoja AdipoR1 myotubules, gautus iš liesų, sveikų asmenų 68 . Priešingai, myotubes, išskirtos iš nutukusių pacientų, nutukusių cukriniu diabetu sergančių pacientų ir pacientų, kurie po bariatrinės chirurgijos neteko daug svorio, APN 68 nebe stimuliavo. Nutukusių ir cukriniu diabetu sergančių asmenų skeleto raumenų negalėjimas reaguoti į egzogeninį APN gali dar labiau sumažėti dėl sutrikusios AdipoR1 geno reguliavimo.

MKR pelės ekspresuoja dominuojančius-neigiamus mutantinius į insuliną panašius augimo faktoriaus (IGF) -I receptorius skeleto raumenyse. Iš šių pelių išskirti raumenys, kepenys ir riebalinis audinys buvo atsparūs insulinui 69 . Pelėms buvo padidėjęs APN kiekis, sumažėjęs gliukozės atsakas į ūminį APN papildymą; be to, lėtiniu APN gydymu nepagerėjo jautrumas insulinui ir gliukozės tolerancija 69, nors APN receptorių mRNR lygio ir APN tyrimas stimuliavo AMPK fosforilinimą skeleto raumenyse ir kepenyse panašiai kaip MKR ir laukinio tipo pelėms 69 . Taigi APN atsparumas, akivaizdus MKR pelėse, gali būti IR rezultatas. Naudodamas pelės modelį, kuriame buvo išmuštas adipocitų insulino receptorius, Linas ir kolegos nustatė hiperadiponektinemiją, esant normaliam APN receptorių-1 ir -2 (AdipoR1 / R2) 70 lygiui. Be to, išorinis APN vartojimas negalėjo sumažinti gliukozės lygio ar sukelti AMPK aktyvacijos, atsižvelgiant į APN atsparumo būklę 70 . Šie rezultatai dar labiau patvirtina, kad IR gali atlikti lemiamą vaidmenį mažinant APN poveikį.

Tsuchida ir kolegos 71 pastebėjo, kad AdipoR1 / R2 raiška atrodo atvirkščiai koreliuojama su insulino kiekiu plazmoje in vivo . Įdomu tai, kad kepenų ir mocitų inkubacija su insulinu sumažino AdipoR1 / R2 ekspresiją per fosfoinositido 3-kinazės / Foxo1 priklausomą kelią in vitro . Be to, žymiai sumažėjo AdipoR1 / R2 skeleto raumenyse ir riebaliniame audinyje, išskirtame iš leptino stokojančio insulinui atsparaus ob / ob pelės modelio 71 . Tai koreliavo su sumažėjusiu APN prisijungimu prie skeleto raumenų membranos frakcijomis ir sumažėjusiu AMPK aktyvavimu APN. Panašiai Inukai ir kolegos 72 nustatė, kad insulinas turi slopinantį poveikį AdipoR1 ekspresijai, veikdamas mechanizmu, priklausomu nuo PI3K priklausomo kelio, o ne MAPK. Priešingai nei Inukai, Staigeris ir jo kolegos 73 pranešė, kad insulinas tiesiogiai nekeitė AdipoR1 mRNR ekspresijos žmogaus skeleto raumenų ląstelėse. Šie neatitikimai gali atsirasti dėl gyvūnų modelio, ląstelių tipų ar sąlygų, naudojamų atliekant šiuos įvairius tyrimus, skirtumų. Norint išsiaiškinti insulino vaidmenį reguliuojant APN receptorių ekspresiją, reikės daugiau tyrimų.

Patogeninis atsparumo insulinui vaidmuo hiperlipidemijos sukeltose kraujagyslių disfunkcijose

Nustatyta, kad padidėjęs diacilglicerolio ir keramido kiekis hiperlipidemijos metu suaktyvina PKC, sumažina su IRS-1 susijusį PI3K aktyvumą ir slopina Akt 74, 75 fosforilinimą / aktyvaciją. Šie signalo perdavimo efektai gali sumažinti eNOS aktyvumą ir NO gamybą. Be to, apolipoproteinų (apo) CIII, mažas baltymas, kuris daugybėje egzempliorių yra labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) 76 paviršiuje, slopina IRS-1 / PI3K / Akt / eNOS kelias per PKCβ aktyvaciją žmogaus virkštelės venų endotelio ląstelėse 77 . ApoCIII lygis plazmoje yra esminis ryšys tarp dislipidemijos ir IR kraujagyslių endotelio ląstelėse, sukeliantis žalingą poveikį jų ateroprotekcinėms funkcijoms.

Riebalų rūgščių (FFA) kiekis plazmoje vaidina lemiamą vaidmenį didinant insulino kraujagysles plečiantį ir metabolinį poveikį. Dėl trigliceridų infuzijos žiurkėms padidėja cirkuliuojančio FFA lygis, dėl kurio smarkiai sumažėja skeleto raumenų kapiliarų skaičius. Atliekant gliukozės spaustuko procedūrą, žiurkėms sumažėjo 40% gliukozės šalinimo atvejų, kai pastovi insulino koncentracija plazmoje buvo maždaug 600 pm 78 . Liesos moterys dėl ūmaus FFA padidėjimo sumažina kapiliarų įsisavinimą ir acetilcholino sukeltą kraujagyslių išsiplėtimą prieš hiperinsulinemiją ir jos metu 79 . Be to, kraujagysles plečiantis insulino poveikis pagerėja, kai nutukusioms moterims sumažėja FFA koncentracija 79 . Atvirkštinis ryšys tarp kapiliarų įsitraukimo ir FFA lygio, tuo pat metu keičiantis insulino sukeltam gliukozės vartojimui, bent iš dalies lemia FFA sukeltas mikrovaskulines disfunkcijas vystant su nutukimu susijusią IR ir hipertenziją.

Dar svarbiau, kad hiperlipidemijos sukeltas IR vaidina lemiamą patogeninį poveikį endotelio disfunkcijai. Nustatant sisteminę IR, insulino poveikis tik PI3K-Akt keliui yra mažesnis, todėl iš PI3K ir MAPK priklausomų insulino funkcijų disbalansas yra aukščiau aptartas 14 . Nepažeistas MAPK kelias skatina ET-1 sekreciją, suaktyvina katijoninius siurblius 80, padidina adhezijos molekulių VCAM-1 ir E-selekino ekspresiją ir padidina monocitų adheziją prie endotelio 81, galiausiai padidindamas uždegimą ir trombozę, kurios gali prisidėti prie pagrindinių ankstyvųjų įvykių hipertenzijos patogenezė. Tuo tarpu metabolinę IR paprastai lydi dekompensuojanti hiperglikemija. Hiperglikemija labai prisideda prie endotelio disfunkcijos. Glikokaliksas, proteoglikanų sluoksnis, dengiantis endotelį, užtikrina kraujagyslių sienelių apsaugą. Hiperglicerija sužeidžia glikokaliksą, padidindama kraujagyslių pažeidžiamumą ir tarpininkaudama kraujagyslių disfunkcijai 82 . Hiperglikemija taip pat sumažina fiziologinį endotelio NO kiekį mikrocirkuliacijoje, nes nuo kalpaino priklausomas sumažėjęs reguliavimo baltymo Hsp90 ryšys su eNOS. Kalpaino aktyvumo slopinimas hiperglikemijos metu sumažina leukocitų ir endotelio sąveiką ir išsaugo endotelio NO išsiskyrimą 83 . Be to, hiperglikemija sukelia daugybę ląstelių, padidinančių NO inaktyvaciją, sąveikaujant su mitochondrijų 84 sukeltu superoksido anijonu. Padidėjusi superoksido anijonų gamyba suaktyvina heksosamino kelią, o tai dar labiau sumažina NOS aktyvaciją baltymų kinazės Akt 85 dėka . Šie procesai greičiausiai pasisavina tarpląstelinę ksantino oksidazę, o tai dar labiau padidina oksidacinį stresą 86 . Superoksido anijonas taip pat padidina pažengusių gliukavimo galutinių produktų (AGE) ląstelėje susidarymą 84, o tai dar labiau padidina laisvųjų radikalų iš deguonies gamybą. AGE prisijungimas prie jo receptorių (RAGE) suaktyvina sekančią ląstelėje esančią fermentinę fermento superoksido oksido gamybą 87 .

Kartu paėmus, hiperlipidemija, hiperglikemija ir kompensacinė hiperinsulinemija sergant cukriniu diabetu savarankiškai prisideda prie endotelio disfunkcijos. Esant dismetabolinei būklei, pagrindiniai mechanizmai buvo susiję su proinflammatiniu lipotoksiškumu ir gliukotoksiškumu, paveikdami endotelį ir specifinį PI3K kelią. Molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai, kurie tarpininkauja IR esant hiperlipidemijos sukeltai endotelio disfunkcijai, yra daugialypiai ir atspindi sudėtingą sąveiką tarp uždegiminių ir metabolinių kelių (2 paveikslas).

Image

Atsparumas adiponektinui (AR) ir hiperlipideminė kraujagyslių patofiziologija.

Visas dydis

Santrauka

Kraujagyslių disfunkcijos etiologija hiperlipideminėje būsenoje yra sudėtinga. Šiuo metu nustatyti mechanizmai apima atsparumo insulinui specifinį kelią (mažėja NO biologinis prieinamumas), specifinį atsparumo APN būdą (mažėja NO biologinį prieinamumą, oksidacinį / nitratyvinį streso padidėjimą) ir atsparumo insulinui / APN kryžminį pokalbį (sukeliantį tarpląstelinio signalo transdukcijos sutrikimą). reiškinius. Nors norint išsamiai išsiaiškinti hiperlipideminės endotelio disfunkcijos mechanizmus, reikia atlikti papildomus tyrimus, tikėtina, kad terapinis požiūris, nukreiptas į įvairius mechanizmus, padarys palankiausią poveikį metabolinei ir širdies bei kraujagyslių sveikatai.