Alogeninė kraujodaros ląstelių transplantacija vgpr arba cr konsolidavimui naujai diagnozuotai išsėtinei mielomai | kaulų čiulpų transplantacija

Alogeninė kraujodaros ląstelių transplantacija vgpr arba cr konsolidavimui naujai diagnozuotai išsėtinei mielomai | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Kaulų čiulpų transplantacija
  • Mieloma
  • Terapija

Anotacija

Allogeninė kraujodaros ląstelių transplantacija (HCT) yra potencialiai gydomasis metodas pacientams, sergantiems išsėtine mieloma, tačiau jo panaudojimas pirmosios remisijos konsolidavimui dar nėra iki galo ištirtas. Dvidešimt dviem mieloma sergantiems pacientams, kuriems pasireiškė labai geras dalinis atsakas (VGPR) arba CR, buvo paskirta alogeninio periferinio kraujo transplantacija nuo ŽLA suderintų donorų nuo 2007 iki 2012 metų. Kondicionavimo režimas buvo fludarabinas (30 mg / m 2 iv, jei buvo bortezomibo ir 40 mg / m 2 iv, kai be bortezomibo, × 4 dienos) ir melfalano (70 mg / m 2 į veną × 2 dienos) su ( n = 13) arba be ( n = 9) bortezomibo (1, 3 mg / m 2 ). Kumuliacinis II – IV laipsnio GVHD dažnis 100-ą dieną buvo 45% (95% PI: 24–65%), o vidutinio sunkumo ar sunkus lėtinis GVHD - 2 metus - 46% (95% PI: 19–69%). . Vidutiniškai stebint 18 (2–61) mėnesių, 2 metų PFS vertinimas yra 74, 8% (95% CI: 45–90%), palyginti su 52% (95% CI: 35). –66%) po autologinio HCT panašiems pacientams (stebėjimo mediana 30 (diapazonas, 9–55) mėnesiai). Mes atliekame 2 fazės tyrimą, kad įvertintume alogeninio HCT kaip pooperacinės terapijos efektyvumą.

Įvadas

Nepaisant naujausių gydymo galimybių patobulinimų ir pagerėjusio išgyvenamumo, daugumai mielomų nepavyksta išgydyti standartinės chemoterapijos ir autologinės transplantacijos atvejų, kai gydymas lenalidomidu po transplantacijos buvo vidutinis 40 mėnesių, po operacijos. 1, 2 Iki šiol klausimai, susiję su alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos (HCT) vaidmeniu remisijos konsolidacijai, negalėjo būti iki galo išspręsti dėl iš dalies didelės mielomos naštos po įprastinės chemoterapijos. 3, 4, 5, 6 Tačiau atėjo laikas atsakyti į šį klausimą pradėjus sisteminiam gydymui bortezomibą ir lenalidomidą, dėl kurio padidėjo labai geras dalinis atsakas (VGPR) ir CR. 7, 8, 9

Jei sumažėjusio intensyvumo parengiamieji režimai bus naudojami anksti po pirminio atsako į naujų sukėlėjų erą, tai gali padėti išsiaiškinti galimą transplantato ir mielomos poveikį, tuo pačiu sumažinant mirtingumą nuo recidyvo (recidyvo). 10, 11, 12, 13, 14, 15 Todėl mes hipotezavome, kad alogeninio HCT įtraukimas į ligos eigą kaip konsolidacinė terapija pradiniam atsakui būtų maksimali. Pateikiame pradinius sumažėjusio intensyvumo fludarabino ir melfalano su bortezomibu arba be jo kondicionavimo rezultatus pacientams, sergantiems daugybine mieloma, kuriems alogeninis HCT buvo atliktas per pirmąjį VGPR ar CR po sisteminio gydymo, kuriame buvo bortezomibo arba lenalidomido.

Pacientai ir metodai

Tinkamumo kriterijai

Šiai analizei buvo tinkami pacientai, kuriems 18–60 metų buvo paskirta pirmoji VGPR arba CR, kai į alogeninę HCT po pirminės sisteminės terapijos buvo reaguojama į daugialypę mielomą. Išanalizavome pacientų, gydytų fludarabinu ir melfalanu ± bortezomibo kondicionieriumi dėl alogeninio HCT, rezultatus 2007–2012 m. Bortezomibas buvo skiriamas kartu su fludarabinu ir melfalanu pagal klinikinį protokolą (MCC 15697), kuris buvo įregistruotas Clinical Trials.gov kaip NCT 00948922 ir patvirtintas Pietų Floridos universiteto (USF) Institucijų apžvalgos valdybos (IRB). Tie pacientai, kurie neturėjo bortezomibo, buvo gydomi be tyrimo. Kai kuriems pacientams, kuriems po pirminio sisteminio gydymo buvo PR, jie pirmiausia galėjo būti gydomi autologiniu HCT, naudojant melfalaną (100 mg / m 2 iv. 2 paras) ir bortezomibo (1, 3 mg / m 2 iv.), Iš karto po antrosios. dozė melfalano), kondicionuojanti prieš gaunant alogeninį HCT pagal MCC 15697. Tuo pačiu laikotarpiu mūsų ligoninėje buvo tik du papildomi pacientai, kuriems po pirminio sisteminio gydymo pasireiškė PR, kuriems buvo paskirta alogeninė HCT su fludarabinu ir melfalanu, ir jie nebuvo įtraukti į analizę. Visi pacientai pasirašė informuotą sutikimą pagal Helsinkio deklaraciją dėl ilgalaikio stebėjimo tyrimo po HCT, kurį patvirtino USF IRB.

Donorai buvo 8/8 HLA atitikmens (HLA-A, -B, -C ir -DRB1) broliai / seserys ar nesusiję suaugusieji. Pacientai buvo laikomi tinkamais alogeniniam HCT, jei jų Karnofsky veiklos būklė buvo 60%, kreatinino klirensas> 30 ml / min, trombocitų skaičius 30 000 / μL, ANC 1000 / μL, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija 40%, bilirubinas. 2 mg / dL, transaminazių  2, 5 karto didesnė už viršutinę normos ribą, o anglies monoksido difuzijos talpa  50%. Didelės rizikos grupė pagal citogenetinius pokyčius buvo apibrėžta hipodiploidija t (4; 14), t (14; 16) arba 17p13 praradimas įprastine citogenetika arba FISH. 13q chromosomos delecija buvo laikoma didele rizika tik tuo atveju, jei ji buvo nustatyta įprastine citogenetika.

Autologinė kohorta

Norėdami atlikti tiriamąjį alogeniško HCT ir įprastinio autologinio HCT fludarabino ir melfalano ± bortezomibo kondicionavimo režimo veiksmingumo palyginimą panašioje pacientų grupėje, retrospektyviai nustatėme mieloma sergančių pacientų grupę. Nuo 2006 m. Sausio mėn. Iki 2009 m. Gruodžio mėn. 362 mieloma sergantys pacientai buvo gydomi didelėmis dozėmis (pagrįstomis melfalanu) po autologinio HCT ir be palaikomosios terapijos po transplantacijos. Iš jų 41 pacientas buvo 60 metų amžiaus ir buvo pirmasis VGPR ar CR autologinio HCT metu ir buvo atrinkti šiai analizei.

Gydymo planas

Preparatinį fludarabino ir melfalano režimą sudarė fludarabinas (jei kreatinino klirensas <70 ml / min., Tada sumažinta dozė) 30 mg / m 2 (su bortezomibu) arba 40 mg / m 2 (be bortezomibo), vartojamo per 30 min. Dienomis, 30 dienų dienomis. −6, −5, −4 ir −3 ir 70 mg / m 2 melfalano, švirkščiamo į veną per 30 min., −4 ir −3 dienomis. Atliekant MCC 15697 klinikinį tyrimą, bortezomibo buvo švirkščiamas 3 – ą dieną 1, 3 mg / m 2 dozės į veną per 3–5 sekundes, po to iškart po melfalano ( n = 13). Tiems trims pacientams, vartojusiems autologinį HCT (prieš alogeninį HCT) pagal MKC protokolą 15967, kondicionuojamąjį režimą sudarė 100 mg / m 2 melfalanas, švirkščiamas į veną per 30 min., −4 ir −3 dienomis, ir bortezomibo, skiriant 1, 3 mg / m. 2 švirkščiami į veną per 3–5 s iškart po melfalano. Du pacientai buvo įtraukti į palaikomąjį lenalidomido tyrimą po alogeninio HCT su fludarabinu ir melfalanu. Nė vienam iš pacientų, kuriems buvo taikomas fludarabino, melfalano ir bortezomibo kondicionavimo režimas (MCC 15697), nebuvo atliktas palaikomojo gydymo po transplantacijos režimas arba donoro-limfocitų infuzija.

GVHD profilaktika susideda iš takrolimuzo / MTX, takrolimuzo / mikofenolato mofetilo arba takrolimuzo / sirolimuzo, vartojamų pagal institucines rekomendacijas. Imunosupresija buvo sumažinta, kai gydantis gydytojas neturėjo GVHD. Antibakterinės, priešgrybelinės ir antivirusinės profilaktikos priemonės buvo teikiamos laikantis institucinių standartų. Mielomos ligos stebėjimas serumo ir šlapimo baltymų elektroforeze bei laisvųjų grandinių be serumo tyrimai buvo atliekami kas 3 mėnesius po alogeninio HCT, kol liga neprogresuoja. Gyvenimo kokybė (QOL) buvo įvertinta naudojant vėžio terapijos, kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos funkcinio įvertinimo (FACT-BMT) klausimyną pradiniame (prieš alogeninį HCT) ir +30, +90, +180, +270, + dienomis. 540 ir +740 po alogeninio HCT, esant MCC 15697 ( n = 12). 16

Statistiniai parametrai

Atsakymo apibrėžimas buvo pagrįstas tarptautiniais vienodais atsako kriterijais. 17 Neutrofilų įsisavinimas buvo apibrėžtas kaip pirmoji ANC 500 / μL diena 3 dienas iš eilės, o trombocitų įsisavinimas - kaip pirmoji trombocitų skaičiaus diena 20 000 / μL 7 dienas iš eilės, nepriklausomai nuo perpylimo. GVHD buvo įvertintas pagal paskelbtas gaires. 18, 19 OS ir PFS buvo apskaičiuoti naudojant Kaplan ir Meier metodus ir palyginti naudojant log-rank testą. Kumuliacinis II – IV laipsnio GVHD ir vidutinio sunkumo ar sunkus lėtinis GVHD dažnis buvo įvertintas ir palygintas atliekant pilkos spalvos testą. Mirtis ir ligos progresavimas buvo laikomi konkuruojančia rizika. 95% pasikliautinieji intervalai išgyvenamumo kreivėms ir kaupiamosios kreivės kreivės buvo apskaičiuoti naudojant log-log transformaciją.

Rezultatai

Paciento savybės

Pacientų charakteristikos ir transplantacijos kintamieji yra apibendrinti 1 lentelėje. Išsami informacija apie pradinį sisteminį gydymą alogeninių HCT gavusiems pacientams yra apibendrinta 2 lentelėje. Iš viso 22 mieloma sergantys pacientai, kuriems nustatytas pirmasis VGPR ar CR, gavo alogeninį HCT, ir 41 pacientas, sergantis VGPR ar CR, gavęs autologinę HCT . Trys iš 22 pacientų buvo gavę autologinį HCT, kad būtų atliktas citoredukcija prieš alogeninį HCT. Visi pacientai gavo G-CSF mobilizuotas periferinio kraujo kamienines ląsteles iš 8/8 HLA-A, -B, -C ir -DRB1 suderintų susijusių / nesusijusių donorų ar autografų.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Engramentas ir chimerizmas

Neutrofilų įsisavinimas buvo atliktas mediana per 15 (diapazonas, 11–19) dienų po transplantacijos alogeninių HCT gavusiems pacientams ir 17 (diapazonas, 12–21) dienų po autologinio HCT. Trombocitų įsiskverbimas buvo pasiektas vidutiniškai per 16 (diapazonas, 12–21) dienų po alogeninio HCT ir 12 (diapazonas, 10–17) dienų po autologinio HCT. +30 dieną CD3 ir CD33 išrūšiuoti periferiniai kraujo ląstelės ( n = 20) buvo atitinkamai 100 (vidutinis, 80, 99–100)% donoro tipo ir 100 (diapazonas, 98, 76–100)% donoro tipo mediagos. Skiepų gedimų nebuvo. BM įsiskverbimo lygis 6 ( n = 10) ir 12 mėnesių ( n = 8) buvo atitinkamai 100 (vidutinis, 95–100) ir 100 (diapazonas, 96–100)% donoro tipo mediana.

Atsakymas

Prieš alogeninį HCT 6 pacientams (27%) buvo nustatytas griežtas CR (sCR), kuris geriausiai padidėjo iki 15 pacientų (68%), kai geriausias atsakas po transplantacijos. Vienam pacientui progresuojant po SCR pasiekė +446 dieną, o visi kiti SCR gavėjai palaikė savo atsakymą analizės metu. Iš tų 12 pacientų, kuriems transplantacijos metu buvo VGPR, 4 buvo konvertuoti į CR ir 5 - į SCR, kai jų geriausias atsakas; 2 gavėjai liko VGPR. Autologinėje grupėje SCR buvo nustatyta 24 pacientams (57%), o CR - 9 pacientams (21%) po autologinio HCT. Kaupiamasis atkryčio dažnis 24 mėnesius buvo 8, 3% (95% PI: 0, 4% –32, 4%) alogeninei kohortai ir 45, 6% (94% PI: 29, 4% –60, 5%) autologinei kohortai.

GVHD

Po alogeninio HCT bendras II – IV laipsnio ūminio GVHD dažnis 100-ą dieną buvo 45% (95% PI: 24–65%) (1 paveikslas). Remiantis NIH konsensuso kriterijais, kumuliacinis vidutinio sunkumo ir sunkaus lėtinio GVHD dažnis per 2 metus buvo 46% (95% PI: 26–79%) (2 paveikslas). 3 iš 30 pacientų, kurie buvo gydyti sisteminiu kortikosteroidu dėl GVHD, analizės metu 3 (30%) gydymas kortikosteroidais nebuvo taikomas. 7 pacientai, kuriems buvo taikoma takrolimuzo ir MTX GVHD profilaktika, vartojant bortezomibo, kaip kondicionieriaus dalį, ir tik 1 pacientui išsivystė ūmus GVHD.

Image

Kumuliacinė II - IV laipsnio ūmaus GVHD kreivė.

Visas dydis

Image

Vidutinio sunkumo ar sunkus lėtinis GVHD.

Visas dydis

OS ir PFS

Po alogeninio HCT 4 pacientai mirė nuo su GVHD susijusių komplikacijų, 1 mirė nuo ligos progresavimo, o 18 analizės metu liko gyvi. Dviejų metų PFS vertinimas yra 74, 8% (95% PI: 44, 6–90, 1%), o alogeninės HCT kohortos stebėjimo mediana yra 18 mėnesių (intervalas, 2–61), o 51, 9% (95% PI: 35, 4 –66, 1%) autologinei HCT kohortai, kurios vidutinis stebėjimas buvo 30 mėnesių (intervalas, 9–55 mėnesiai) (3 paveikslas). Dviejų metų OS įvertinimas yra 77, 5% (95% PI: 49, 7–91, 1%) alogeninei HCT kohortai ir 90, 0% (95% PI: 75, 4–96, 1%) autologinei kohortai (4 paveikslas). Algeninius HCT sergančius pacientus stratifikavus pagal citogenetinę rizikos grupę, PFS ar OS nesiskyrė ( P = 0, 914). NRM 6 ir 24 mėnesiais yra 10, 5% (95% PI: 1, 6–29%) ir 16, 9% (95% PI: 3, 8–8%) alogeninėje kohortoje ir 2, 4% (95% PI: 0, 2–11, 2%). ir 2, 4% (95% PI: 0, 2–11, 2%) autologinei grupei.

Image

PFS.

Visas dydis

Image

OS.

Visas dydis

Gyvenimo kokybė

Aloggeninių HCT gavusiųjų ( n = 12) vidutiniai FACT-G balai buvo 82, 4 pradiniame ( n = 11), 68, 9 +30 dieną ( n = 12), 79, 1 +90 dieną ( n = 8), 84, 4 dieną. +180 ( n = 11), 78, 6 dieną +270 ( n = 11), 79, 3 dieną +360 ( n = 5), 77, 3 dieną +540 ( n = 6) ir 87, 1 dieną +740 ( n = 3) ). Vidutinis FACT-BMT balas buvo 109, 4 pradiniame ( n = 11), 92, 5 +30 dieną ( n = 12), 106, 1 +90 dieną ( n = 8), 115, 8 dieną +180 ( n = 11), 106, 1 dieną +270 ( n = 6), 106, 3 - +360 ( n = 5) dieną, 102, 9 - +540 ( n = 6) ir 115, 4 - +740 ( n = 3) (5 paveikslas). QOL duomenys nebuvo renkami dėl autologinės HCT grupės.

Image

FACT-BMT bendras balas.

Visas dydis

Diskusija

Mūsų tyrimas rodo, kad alogeninis HCT, kaip VGPR ar CR konsolidacija fludarabinu ir melfalanu ± bortezomibo kondicionavimu, gali užtikrinti puikią ligos kontrolę, kai 2 metų PFS yra 74, 8% (95% PI: 44, 6–90, 1%) ir žemas NRM yra 10, 5% (95). % PI: 1, 6–29%) po 6 mėnesių. Klinikinio tyrimo metu trylika pacientų vartojo bortezomibo ir fludarabino + melfalano kondicionavimo preparatą, o devyni pacientai negavo fludarabino + melfalano kondicionavimo režimo. Yra vis daugiau įrodymų, kad mažesnio intensyvumo transplantacija yra labai svarbi norint sumažinti NRM ir pagerinti ligos kontrolės greitį. 22 Pacientams, kuriems paskirta transplantacija su mažesnio intensyvumo kondicionavimu po ankstesnio autografo nesėkmės, yra daug didesnė ligos progresavimo / atkryčio ir NRM rizika nei tiems pacientams, kuriems allogeninio HCT metu buvo remisija. 23, 24

Naujausios mielomos alogeninio HCT tendencijos, apie kurias pranešė Tarptautinis kraujo ir čiulpų transplantacijos centras (CIBMTR), parodė ilgėjantį recipiento amžių (53 proc. Buvo> 50 metų) ir dažniau nesusijusių donorų transplantatų. OS per vienerius metus bėgant laikui pagerėjo (2001–2005 m. - 63%), iš dalies dėl NRM sumažėjimo (22%). Tačiau atkrytis išlieka pagrindine kliūtimi (po 5 metų 58 proc.), Ypač todėl, kad persodinimo metu 29 proc. Buvo atsparūs chemoterapijai. 25 Keliais tyrimais buvo ištirta alogeninės HCT platforma, kai išsėtinės mielomos ciktoredukcija buvo pasiekta naudojant autologinį HCT, po to atlikus sumažėjusio intensyvumo kondicionuojančią alogeninę HCT (tandeminis autoallo-HCT metodas). 6, 10, 11, 26, 27, 28 BMT Klinikinių tyrimų tinklo 3 fazės biologinio paskyrimo tyrimas (BMT CTN 0102 protokolas), lyginant auto-allo HCT metodą tandeminiu autologiniu HCT, parodė, kad standartinės rizikos pacientams rezultatai yra lygiaverčiai po 3 metų, tačiau norint įvertinti tikrąją šios strategijos pranašumą, tikriausiai reikia ilgesnio stebėjimo. Pradinis citoredukcija išliko problema, nes tik 42% standartinės rizikos ir 6–32% aukštos rizikos grupės pacientų buvo VGPR + CR pirmojo autologinio HCT metu.

Geresnio atsako, ty VGPR arba CR, pasiekimas prieš HCT buvo siejamas su bent jau PFS, o kai kurie - su OS pranašumais autologinio HCT kontekste. 29, 30 Įrodyta, kad molekulinio atsako gavimas po to, kai alogeninis HCT virsta ilgesniu PFS, o tai dar labiau pagrindžia gilesnio atsako nukreipimo į mielomos terapiją koncepciją, siekiant pagerinti gydymo rezultatus. 4, 15, 31 Kitas aspektas būtų VGPR arba CR pasiekimo išlaidos, atliekant autologinį HCT kaip citoredukcinę priemonę. 32, 33 Panašios reakcijos gali būti pasiektos ir naudojant naujas indukcijas be autologinio HCT, nors universalus šių agentų taikymas gali sukelti problemų dėl pernelyg didelių vystymosi išlaidų ir galimo toksiškumo.

Nors yra rimtų interesų ištirti antimielomos gydymą, siekiant sustiprinti transplantato, palyginti su mieloma, po HCT nustatymo, po alogeninės HCT palaikomosios terapijos nebuvo. 34 HOVON 76 tyrime buvo tiriamas lenalidomido palaikymo vaidmuo po alogeninio HCT, tačiau strategija neatrodė įgyvendinama dėl GVHD. 35 Šiuo metu CIBMTR vykdo kitą tyrimą, tirdamas lenalidomido palaikymą po alogeninio HCT. Wolschke ir kt. 36 atliko I / II fazės bandymą, kuriame buvo pakartotinai implantuotas lenalidomidas, ir per pirmąją lenalidomido savaitę padidėjo periferinių γ-IFN išskiriančių CD4 + ir CD8 + T ląstelių skaičius, vėliau padidėjo reguliuojančių T ląstelių. Be to, reaguojantiems mieloma sergantiems pacientams po lenalidomido padidėjo natūralių žaizdų, susijusių su mieloma. Imunomoduliaciniai vaistai, turintys padidėjusį natūralų žudikinių ląstelių sukeliamą citotoksiškumą, reikalauja tolesnio tyrimo, siekiant padidinti transplantato prieš mielomą potencialą po alogeninio HCT.

Pradinio sisteminio gydymo dramatiškas patobulinimas, žymiai sumažinęs ligos naštą, gali panaikinti citoreduktyvaus autologinio HCT poreikį ir sudarė sąlygas užduoti klausimus apie alogeninio HCT gydomąjį potencialą. 7, 13, 37 Tarptautinė mielomos darbo grupė (IMWG) paskelbė pareiškimą, kad alogeninis HCT turėtų būti atliekamas atliekant klinikinius tyrimus. 34 Mūsų nuolatinis alogeninio HCT tyrimas, kaip pirmojo atsako konsolidacinė terapija, yra skirtas tiems pacientams, sergantiems mieloma, kuriems VGPR ar CR buvo pasiekta, kad būtų išvengta būtinybės pašalinti debitus ir išvengti ankstyvo atkryčio spąstų.

Su sveikata susijęs QOL yra gyvybiškai svarbus visapusiškos perplantacijos priežiūros komponentas. 38 Šioje nedidelėje pacientų grupėje stebėta QOL trajektorija gali atitikti anksčiau praneštus rezultatus. Po pradinio kai kurių pacientų skaičiaus sumažėjimo dauguma pacientų grįžo į ankstesnį HCT-QOL arba perkopė juos 6 mėnesiais. Šie duomenys papildo praneštus išgyvenimo rezultatus ir palengvina pacientų patirties supratimą.

Išvados

Šie pirminiai duomenys rodo, kad alogeninis HCT, sergant daugybine mieloma pirmojoje VGPR ar CR, gali būti gerai toleruojamas, ir jie yra pagrįsti tiriant alogeninę HCT strategiją kaip konsolidacinę terapiją ligos pradžioje. Reikalingas didesnis pacientų skaičius, norint įvertinti tikrąjį alogeninio HCT, naudojamo remisijai sustiprinti, veiksmingumą, siekiant užkirsti kelią recidyvui ar išsėtinės mielomos progresavimui.