Alogeninės hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos pacientams, kuriems yra recidyvuojanti ūminė leukemija: ilgalaikis rezultatas | kaulų čiulpų transplantacija

Alogeninės hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos pacientams, kuriems yra recidyvuojanti ūminė leukemija: ilgalaikis rezultatas | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Anotacija

Mes įvertinome ilgalaikę pacientų, sergančių recidyvuojančia ūmine mieloidine ( n = 86) ar ūmia limfoidine leukemija ( n = 66), atliktą alogeninę hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją, rezultatus. Vidutinis sprogimo skaičius čiulpuose buvo 30%. Į kondicionavimo schemą buvo įtrauktas viso kūno švitinimas (TBI) (10–12 Gy) 115 pacientų. Donoras buvo suderintas donoras ( n = 132) arba netinkamas šeimos donoras ( n = 20). Dvidešimt dviem pacientams (15%) liga neišgydoma. Vidutinis stebėjimo laikotarpis yra 14 metų: 18 yra nevartojami vaistai. Su transplantacija susijęs mirštamumas yra 40%, o su atkryčiu susijusios mirties (RRD) - 45%. Atliekant daugiamatę išgyvenamumo analizę, palankūs prognozatoriai buvo lėtinė transplantato, palyginti su šeimininko liga (GvHD) ( P = 0, 0003), nesutampantys donorai, išskyrus šeimą ( P = 0, 02), donoro amžius mažesnis nei 34 metai ( P = 0, 02) ir sprogimo skaičius. mažiau nei 30% ( P = 0, 07). Pacientų, kuriems buvo visi keturi palankūs prognozė, išgyvenamumas buvo 54%. Atliekant daugiamatę atkryčio analizę, apsauginiais kintamaisiais buvo naudojamas TBI ( P = 0, 005) ir cGvHD ( P = 0, 01). Šis tyrimas patvirtina, kad dalis recidyvuojančių leukemijų išgydoma atlikus alogeninę transplantaciją: pacientų atranka, kai sprogimo skaičius <30%, jaunų, žmogaus leukocitų antigeną atitinkančių donorų identifikavimas ir bendros kūno radiacijos naudojimas gali žymiai pagerinti rezultatus.

Įvadas

Nustatyta, kad alogeninė hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT) sukelia ilgalaikį išgyvenimą maždaug 10–15% pacientų, sergančių pažengusia leukemija. 1 Keli naujesni pranešimai patvirtino šias išvadas: Sierra et al. 2, 3, 4 išanalizavo pacientus, sergančius pirminės leukemijos liga, paskirta iš nesusijusių donorų, esant atkryčiui ( n = 94) arba turintiems pirminį indukcijos nepakankamumą ( n = 14), ir palygino rezultatus su 66 pacientais, kuriems paskirta remisija. Atliekant daugiamatę analizę, ląstelių dozė ir remisijos būklė turėjo didelę įtaką išgyvenamumui be leukemijos; pacientų, kuriems buvo persodinta recidyvas, bendras išgyvenimas per 10 metų buvo 18%, tačiau, jei transplantacijos metu čiulpų sprogimai buvo mažesni nei 30%, išgyvenamumas buvo beveik 40%. Įdomu pastebėti, kad ląstelių dozės poveikis buvo pastebėtas remisijos pacientams, bet ne recidyvams. Leukemijos atkrytis išliko reikšminga problema - 40% pacientų, kurių pūtimas buvo mažesnis nei 30%, tačiau pacientų, kurių transplantacijos metu kaulų čiulpų skaičius yra didesnis, skaičius siekia 80%.

Neseniai pranešta apie alternatyvų požiūrį 75 pacientams, kuriems daugiausiai ( n = 59) buvo atlikta aktyvi leukemija transplantacijos metu. Programa apėmė citoredukciją su chemoterapijos kursu, po kurio 3 dienas buvo atliekamas viso kūno švitinimas (TBI) (4 Gy), ciklofosfamidas (CY) ir alogeninis HSCT. 5 Bendras 2 metų išgyvenimas buvo 42%, tai yra geriau nei įprasta 10–20%, matyta kitose serijose. Taip pat ištirtas tikslinis kaulų čiulpų švitinimas 131 I pakrautais antikūnais, siekiant sumažinti leukemijos atkrytį, kuris išlieka pagrindine alogeninės transplantacijos, susijusios su pažengusia leukemija, problema. 6, 7

Aloggeninės transplantacijos pacientams, sergantiems recidyvuojančia leukemija, klausimas yra svarbus dėl daugybės galimų kandidatų, didelės komplikacijų rizikos ir ekonominės naudos. Šioje ataskaitoje mes analizuojame 152 pacientų, sergančių pažengusia leukemija, patirtį, persodintą nuo 1977 iki 2004 m., Tirdami rezultatus prognozuojančius kintamuosius.

Pacientai ir metodai

Pacientų

Šimtas penkiasdešimt du pacientai, sergantys recidyvuojančia leukemija, 1977–2004 m. Mūsų skyriuje gavo alogeninį HSCT: vidutiniai transplantacijos metai buvo 1995 m., O minimalus stebėjimas išgyvenusiems pacientams - 1 metai. 1 lentelėje nurodytos pacientų klinikinės savybės. Vidutinis blastų skaičius buvo 30% (7–100%), o vidutinis periferinio kraujo (PB) - bostų skaičius buvo 2% (0–100%). Tai buvo nuoseklios alogeninės transplantacijos, atliktos nuo 1977 iki 2004 m., Pacientams, sergantiems recidyvuojančiu de novo ūminiu mieloido (AML) ( n = 86) ar ūmine limfoidine leukemija (ALL) ( n = 66).

Pilno dydžio lentelė

Kondicionavimo režimai

Pagrindiniai kondicionavimo režimai yra aprašyti 1 lentelėje. Pacientai vartojo 60 mg / kg CY per parą × 2 ir TBI (10–12 Gy dalintomis dozėmis) 8 arba CY kartu su busulfanu (BU) arba tiotepa, kaip aprašyta. 9

Kamieninių ląstelių šaltinis ir kamieninių ląstelių derlius

Kaulų čiulpai (KM) buvo kamieninių ląstelių (ŠK) šaltinis daugumai pacientų (82 proc.). PB buvo skiriama likusiems 18%. Iš nesusijusių donorų kaulų čiulpus suteikė Italijos nacionalinis kaulų čiulpų donorų registras (IBMDR). Šeimoje neatitinkantys donorai neatitiko vieno žmogaus leukocitų antigeno (HLA) 11 atvejų, o dviejų - trijų antigenų devyniuose atvejais. Nesusiję donorai buvo suderinti pagal kriterijus transplantacijos metu (tai gali reikšti, kad kai kurie būtų buvę įvardyti kaip neatitinkantys vienos ar kelių alelių su dabartine technologija).

GvHD profilaktika

Visiems pacientams buvo taikoma GvHD profilaktika: 15 pacientų buvo skiriama vien metotreksato (MTX), 35 - vien ciklosporino (Cy) A, 35 - MTX + CyA, 90 - ir ex vivo T ląstelių išeikvojimas (TCD), po Cy - transplantato. Ex vivo TCD buvo atliktas su CAMPATH maiše ( n = 4), anti-CD26 antikūno maiše ( n = 4) arba CD34 + ląstelių selekcija naudojant Cellpro ( n = 4). 10 Kai kuriems pacientams, skiepytiems iš nesusijusių ar nesutampančių šeimos transplantatų ( n = 35), kondicionavimo režime buvo skiriamas triušio anti-timocitų globulinas (timoglobulinas, Genzyme, Bostonas, MA, JAV), skiriant nuo 7, 5 iki 15 mg / kg dozes. aprašytas kitur. 11

Citomegaloviruso stebėjimas ir prevencinė terapija

Nuo 1991 m. Sausio 9 d. Pacientai buvo stebimi dėl citomegalovirusinės antigenemijos (UPN 590) ir jiems buvo skiriamas prevencinis gydymas foskarnetu ar gancikloviru arba kombinuotas gydymas.

Intraveninis imunoglobulinas

Didelės dozės intraveninis IgG buvo skiriamas nuo 100 iki 400 mg / kg per savaitę iki 100 dienos.

Žarnų nukenksminimas

Dešimtajame dešimtmetyje žarnos buvo nukenksmintos geriamais neomicinu ir kolimicinu, o 1990-aisiais - chinolonais. Šiuo metu mes vartojame ciprofloksaciną peroraliai, kol pacientas pasidaro karščiavęs.

Priešgrybelinė profilaktinė terapija

Geriamasis nistatinas ir paskui mepartricinas (absorbuojamas polienas) buvo naudojami iki flukonazolo atsiradimo, kuris dabar yra įprasta grybelio profilaktika iki +75 dienos. Šiuo metu antrinė profilaktika skiriama amfotericinu arba vorikonazoliu, jei pacientas yra persodinamas ir žinomas kaip aspergillum infekcija.

Statistinė analizė

Pacientų duomenys buvo renkami perspektyviai ir atnaujinami kiekvieno ambulatorinio vizito metu. Duomenys buvo analizuojami naudojant NCSS paketą. Palyginimai buvo atlikti naudojant test 2 testą kategoriniams kintamiesiems ir neparametrinį Manno – Whitney testą nuolatiniams kintamiesiems. Galutinis išgyvenimo analizės taškas buvo mirtis be atkryčio (mirtis dėl persodinimo, TRM), mirtis dėl atkryčio (su atkryčiu susijusi mirtis, RRD) arba mirtis dėl bet kokios priežasties. TRM ir RRD išgyvenimo kreivės buvo įvertintos naudojant kumuliacinį dažnį (CI), atsižvelgiant į tai, kad šie galutiniai taškai yra konkuruojančios mirties priežastys. Vieno ir daugelio kintamųjų išgyvenamumo analizės buvo atliktos naudojant Cox proporcingo pavojaus modelį.

Rezultatai

Transplantacijos rezultatas

2 lentelėje pateikiami pagrindiniai transplantacijos rezultatai. Persodinimas, įvertinus neutrofilų padidėjimą daugiau kaip 0, 5 × 10 9 / l, buvo pasiektas daugumai pacientų, jų persodinimo trukmė buvo nuo 8 iki 35 dienų. Ūmus II – IV laipsnio GvHD išsivystė 44, 40 ir 46 pacientams, persodintiems atitinkamai iš suderintų seserų, šeimos nesutampančių ar nesusijusių donorų (2 lentelė). Bendras aktuarinis išgyvenimas po 20 metų yra 14% (1 pav.), TRM CI yra 40%, o RRD CI yra 45%.

Pilno dydžio lentelė

Image

152 pacientams, sergantiems recidyvuojančia leukemija, kuriems buvo atlikta alogeninė transplantacija, akvariumo išgyvenimas per 20 metų.

Visas dydis

Vienetinė išgyvenimo analizė

Tuomet vienatūrės analizės metu apžvelgėme veiksnius, prognozuojančius išgyvenimą (3 lentelė). Vienatūrės analizės metu donoro amžius yra mažesnis nei 34 metai (vidutinis amžius metais), išskyrus šeimos neatitikimą, kaulų čiulpų sprogimo skaičius yra mažesnis nei 30%, PB - mažiau kaip 2%, TBI, GvHD profilaktika, išskyrus TLK, vartojimas vien CyA, palyginti su vien CyA + MTX ar MTX, ir lėtinis GvHD, visi buvo teigiami išgyvenamumo prognozėtojai. Paciento amžius ir lytis, ūminio GvHD diagnozė (VIS vs AML), transplantacijos metai ( /> 1995), įpiltos ląstelės ( /> 3, 5 × 10 8 / kg), donoro lytis, moteris donorė vyro recipiento atveju nebuvo prognozuojantis išgyvenimą. Nagrinėjant tik transplantacijos kintamuosius (donoro amžius <34 metai, išskyrus šeimos neatitikimą, TBI, vien CyA naudojimą GvHD profilaktikai ir be ex vivo TCD), pacientų, kuriems pasireiškė nuo 1 iki 5 šių kintamųjų, išgyvenamumas buvo 0, 4, Atitinkamai 10, 21 ir 33% ( P = 0, 0002). Pagerėjus rezultatus, sumažėjo TRM (nuo 90% pacientams, kuriems nustatytas vienas palankus faktorius, iki 17% pacientams, kuriems yra visi penki; P = 0, 02); tuo tarpu RRD išliko pastovus tarp 39 ir 50% ( P = 0, 2). Pacientų, išgyvenusių stratifikuotą pagal donoro tipą, išgyvenimas buvo toks: 18% - suderintų brolių ir seserų donorų ( n = 106), 0% - nesutampa šeimos ( n = 20) ir 12% - nesutampančių nesusijusių donorų.

Pilno dydžio lentelė

Kelių kintamųjų išgyvenimo analizė

Atliekant daugiamatę išgyvenamumo analizę, donorai, nesusiję su šeima, nesutapo ir kaulų čiulpų sprogimas buvo mažesnis nei 30%, išlaikė reikšmingą prognozuojamąjį poveikį (4 lentelė). Pacientų, kuriems 0 ( n = 11), vienas ( n = 75) arba abu šie palankūs kintamieji ( n = 66), 20 metų aktuarinis išgyvenimas buvo atitinkamai 0%, 5% ir 26% ( P <0, 00001) (pav. 2). Jei į modelį buvo įtrauktas lėtinis GvHD (tik 94 pacientams, išgyvenusiems 100 dienų), tada donoro amžius ir donoro tipas kartu su lėtiniu GvHD buvo reikšmingi numatytojai, o čiulpų blastai turėjo ribinį poveikį ( P = 0, 07) (3 lentelė). Pacientų, kuriems vienas ( n = 7), du ( n = 35), trys ( n = 34) ar visi keturi ( n = 18) palankūs faktoriai, aktuarinis išgyvenimas yra atitinkamai 0, 11, 24 ir 54% (3 paveikslas). . Taip yra todėl, kad sumažėjęs RRD (atitinkamai 100, 71, 52 ir 44%, P = 0, 02), o ne sumažėjęs TRM (atitinkamai 0, 20, 20 ir 0%, P = 0, 1).

Pilno dydžio lentelė

Image

Aktuarinis pacientų išgyvenimas, stratifikuotas pagal (1) kaulų čiulpų (BM) sprogimo skaičių transplantacijos metu ( 30%) ir (2) suderintą donorą (susijusį ar nesusijusį), palyginti su nesutampančiu šeimos donoru. Pacientams, kuriems yra 0, 1, 2 iš šių palankių prognozių, aktuarinis išgyvenimas yra 0, 5 ir 26% ( P <0, 001).

Visas dydis

Image

Aktuarinis 100 dienų išgyvenusių pacientų išgyvenimas, stratifikuotas pagal palankias prognozes: 1) kaulų čiulpų (BM) sprogimo skaičius transplantacijos metu (30%), 2) suderintas donoras (susijęs ar nesusijęs), palyginti su nesutampančiu šeimos donoru, (3) donoro amžius (<34 metai) ir (4) lėtinio GvHD buvimas. Pacientams, kuriems yra 1, 2, 3, 4 iš šių teigiamų prognozių, aktuarinis išgyvenimas yra 0, 11, 24 ir 54% ( P <0, 001).

Visas dydis

Mirties priežastys

Dažniausia mirties priežastis yra leukemijos atkrytis (45 proc.). Bendras TRM yra 40%: dažniausiai pasitaikančios komplikacijos yra infekcijos (21%), po to GvHD (9%) ir daugelio organų nepakankamumas (5%).

Ilgalaikis išgyvenimas

Dvidešimt du pacientai nuo 31 metų (15–51 metų diapazonas), 12 vyrų ir 10 moterų išgyvena 1, 8–24 metus (vidutiniškai 14 metų) po transplantacijos: 15 yra AML, septyni - VISI; jie buvo paskiepyti vidutiniu 300 dienų intervalu nuo diagnozės nustatymo (intervalas 65–3958 dienos) iš suderinto brolio ir seserų donoro ( n = 18), nesusijusio donoro ( n = 3) arba dvynio ( n = 1); vidutinis jų sprogimo skaičius čiulpuose buvo 20% (7–70%), o vidutinis PB sprogimo skaičius buvo 2% (0–50%). Dvidešimt (90%) šių išgyvenusiųjų buvo paruošti naudojant TBI, o 78% pacientų išsivystė lėtinis GvHD. Praėjusiais metais stebėjome šiuos 22 pacientus: 18 yra ne vaistai, todėl normalus gyvenimas yra be lėtinio GvHD požymių. Keturiems pacientams išsivystė antrieji navikai (dvi odos, viena skydliaukė, viena burna).

Diskusija

Šiame tyrime mes patvirtinome, kad alogeninė čiulpų transplantacija gali užtikrinti ilgalaikį išgyvenimą mažajai daliai pacientų, sergančių atkryčio leukemija; mes taip pat parodėme, kad pacientai, kurių čiulpų sprogimo skaičius neviršija 30%, skiepijami iš jaunų donorų, ypač jei jiems vystosi lėtinis GvHD, rezultatas yra žymiai geresnis.

Kalbant apie pirmąjį atradimą, tai prieš daugelį metų parodė Sietlo 1 grupė, todėl transplantacijų bendruomenėje tai yra gerai nusistovėjusi mintis: 2, 3, 4, 5, 6, 7 5–15% pacientų buvo persodinti pažengusi leukemija tampa ilgalaikiu išgyvenimu. Nepaisant to, keli klausimai liko atviri: ar šiems pacientams buvo naudinga patobulinta palaikomoji terapija, todėl laikui bėgant rezultatas pagerėjo; antra, ar galime nustatyti transplantacijos procedūras, kurios gali būti palyginti sėkmingesnės, ar nustatyti pacientų savybes, kurios gali numatyti geresnį rezultatą?

Šiame tyrime mes parodėme, kad persodinimo protokolų pokyčiai nepadarė šių transplantacijų sėkmingesnių ir išgyvenimas išliko nepakitęs per tris dešimtmečius. Tai atitinka ankstesnę ir išsamesnę analizę, kurioje pagrindinis dėmesys buvo skiriamas mirčiai nuo transplantacijų 12, kurioje mes pastebėjome, kad laikui bėgant tik pacientams, sergantiems ankstyva leukemija, pagerėjo. Infekcijos išlieka pagrindine problema, galbūt dėl ​​užsitęsusios chemoterapijos, neutropenijos ir infekcijų, kuriomis pacientai susiduria prieš transplantaciją.

Norėdami nustatyti pacientus, kurių prognozė yra geresnė, mes nustatėme kelis su transplantacija susijusius, donorų ir su liga susijusius kintamuosius, kurie numatė rezultatą atliekant vienatūrę analizę. Visi šie kintamieji, išskyrus TBI ir lėtinį GvHD, buvo susiję su pagerėjusiu išgyvenamumu dėl sumažėjusio TRM. TBI vartojimas ir labiau lėtinio GvHD vystymasis buvo susieti su sumažėjusiu RRD (atitinkamai RR = 0, 50, P = 0, 008 ir RR = 36, P = 0, 0002). Atlikdami daugiamatę analizę, mes nustatėme, kad išgyvenimas buvo numatytas atsižvelgiant į sprogimo skaičių čiulpuose ir donoro tipuose: transplantacijos buvo sėkmingesnės, jei pūslelių skaičius kaulų čiulpuose buvo mažesnis nei 30% (mediana) ir jei donoras buvo HLA identiškas ar nesusijęs. donoras. Jei analizė buvo atliekama tik 100 dieną gyvų pacientų ( n = 94), lėtinis GvHD buvo didžiausias išgyvenamumo prognozuotojas, nes žymiai sumažėjo RRD rizika. Šie duomenys rodo, kad geresnius rezultatus galime pagerinti geriau pasirinkdami pacientus. Vis dėlto daug asmenų bus persodinami esant blogai hematologinei būklei ir neturint HLA atitikmens donoro; pastaroji neturėtų būti persodinta arba įtraukta į būsimus tyrimus, kuriuose nagrinėjamas kondicionavimo režimas, GvHD profilaktika ar alternatyvūs SC šaltiniai.

Kalbant apie kondicionavimo režimus, būsimuose atsitiktinių imčių tyrimuose buvo sunku įrodyti vieno specifinio kondicionavimo režimo pranašumą: vieno tyrimo metu pacientų, sergančių pažengusia leukemija, išgyvenamumas buvo gana panašus, vartojantiems BU ciklohophamamidą arba VP16 ir TBI. 4 Panašiai buvo įrodyta, kad tyrimai, naudojantys papildomą čiulpų spinduliuotę, tačiau nebuvo išbandyti perspektyviai pagal įprastą TBI ir negali būti teigiama, kad yra pranašesni už pastarąjį. 6, 7 Keliuose perspektyviniuose tyrimuose, tiriančiuose sustiprinto režimo poveikį, jie buvo siejami su mažesniu leukemijos atkryčiu, bet didesniu mirštamumu po transplantacijos, o tai sąlygojo palyginamą bendrą išgyvenamumą. Nepaisant to, kai kurie tyrimai rodo skirtumus; ir remisijos metu sergantiems AML leukemija, įrodyta, kad spinduliuotės režimai yra pranašesni už BU pagrįstus režimus būsimuose atsitiktinių imčių tyrimuose. 14 Panašu, kad chemoterapijos kurso derinimas prieš kondicionavimo režimą davė daug žadančių rezultatų. 5

GvHD profilaktika vaidina pagrindinį vaidmenį kontroliuojant pagrindinę ligą, parodyta dviejuose atskiruose tyrimuose, įrodančiuose, kad mažos Cy dozės žymiai sumažina leukemijos atkrytį ir pagerina pacientų, sergančių AML ar VIS, tiek vaikų, tiek suaugusiųjų išgyvenamumą. 15, 16 Pirmajame tyrime pacientų, kuriems per pirmąsias 10 transplantacijos dienų buvo skiriama 1 mg / kg CyA arba 5 mg / kg kūno svorio, atkryčių skirtumas buvo 20 ir 59%. 15 Antrame tyrime vaikų, kuriems ALL buvo skiriama 1 mg / kg arba 3 mg / kg, recidyvų skirtumas buvo 15 ir 41%. Tikriausiai taip yra dėl GvHD tarpininkaujamo transplantato ir leukemijos efekto, kurį galbūt skatina mažinti po transplantacijos imunodepresija. Stebina tai, kad nepaisant šių dviejų atsitiktinių imčių tyrimų ir 10 metų stebėjimo po pirmojo tyrimo, 17 didžiųjų centrų vis dar naudoja 3–5 mg / kg CyA ankstyvuoju periodu po transplantacijos. Mes perkėlėme visas savo programas į mažų dozių (1 mg / kg) CyA, tačiau to gali nepakakti gydant pacientus, sergančius recidyvo leukemija, kaip aprašyta šiame tyrime. Kyla klausimas, ar nepaisant CyA, pirmąją transplantacijos savaitę ji gali pagerinti GvL ir sumažinti leukemijos atkrytį.

Šiuo metu yra įvairių SC šaltinių, turinčių skirtingą HLA atitikimo laipsnį. Šiame tyrime mes nustatėme, kad donorų, neatitinkančių HLA šeimos narių, rezultatai blogesni nei susijusių ar nesusijusių donorų. Tačiau visos šios transplantacijos buvo atliktos naudojant BM ar PB, o šeimos narių donorų skaičius buvo mažas. Virkštelės kraujo, dvigubos virkštelės ir mišrių virkštelės / haplo šeimos transplantatų naudojimas neseniai atvėrė naujas galimybes, ypač pacientams, sergantiems pažengusia leukemija ir negalintiems ilgai laukti, kol bus nustatytas tinkamas donoras. 18, 19, 20

Apibendrinant galima pasakyti, kad alogeninė transplantacija pacientams, sergantiems recidyvuojančia leukemija, išlieka sudėtinga medicininė procedūra, turinti didelę nesėkmės riziką. Nepaisant to, kai kuriems pacientams, kurie gali džiaugtis gera gyvenimo kokybe, 20 metų išgyvenimas išgydžius pagrindinę leukemiją gali būti pasiektas. Išgydymo tikimybė padidėja jauniems, su HLA suderintiems, šeimos nariams ar nesusijusiems donorams, ypač kai atsiranda lėtinė GvHD. Keletas strategijų gali pagerinti alogeninių transplantacijų rezultatus šiems pacientams, įskaitant kondicionavimo režimo pakeitimus, GvHD profilaktiką ir SC šaltinius: jas reikia ištirti būsimuose klinikiniuose tyrimuose.