Androgenai moterims po alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos: lėtinio gvhd ir gliukokortikoidų terapijos poveikis | kaulų čiulpų transplantacija

Androgenai moterims po alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos: lėtinio gvhd ir gliukokortikoidų terapijos poveikis | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Ūminė mieloleukemija
  • Vėžio imunoterapija
  • Medicininiai tyrimai

Anotacija

Mažas androgenų kiekis gali prisidėti prie seksualinės disfunkcijos moterims po alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos (aloHCT). Tačiau duomenų apie androgenų kiekį serume moterims po aloHCT yra nedaug. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti androgenų kiekį ir jų ryšį su lėtiniu GvHD (cGvHD) ir gliukokortikoidų (GC) gydymu. Įtrauktos 65 paskirstytos moterys, iš kurių 33 turėjo cGvHD, 23 iš jų buvo gydomos GC. Kontrolinės grupės buvo 94 sveikos, tokio amžiaus moterys. Palaikomose tyrimo grupėse dalyvavo moterys po autologinio HCT (autoHCT; n = 20) ir moterys, kurios nebuvo persodintos, gydomos GC ( n = 26). Palyginti su kontrole, laisvojo testosterono (laisvojo T) ir dehidroepiandrosterono sulfato (DHEAS) lygis buvo mažesnis tiek alloHCT grupėje, tiek GC grupėse; P < 0, 0001 ir P < 0, 05, atitinkamai. AutoHCT grupės androgenai buvo panašūs arba didesni nei kontrolinių. AloHCT sergančių pacientų, neturinčių cGvHD, pogrupyje laisvasis T buvo panašus į kontrolinį (7, 2 vs 8, 6 pmol / L; P = 0, 42), tuo tarpu DHEAS lygis buvo žemesnis už kontrolinį (1, 7 vs 2, 5 μmol / L; P = 0, 008). Palyginti su kontrole, cGvHD be GC ( n = 10) buvo susijęs su mažesniu laisvu T ir DHEAS; Atitinkamai P = 0, 004 ir P = 0, 0004). Žemiausias androgeno lygis buvo pastebėtas moterims, kurios gydomos ir cGvHD, ir GC. Apibendrinant, mažas androgenų kiekis serume buvo susijęs su cGvHD ir GC terapija, paskatinus atlikti tyrimus, kuriuose būtų įvertintas galimas ryšys tarp mažai androgenų ir lytinių disfunkcijų bei gyvenimo kokybės paskirstytų moterų.

Įvadas

Allogeninė kraujodaros ląstelių transplantacija (aloHCT) yra susijusi su daugybe ilgalaikių komplikacijų, pirmiausia su lėtiniu GvHD (cGvHD), bet taip pat su endokrininės sistemos disfunkcija ir sutrikusia lytiniu gyvenimu. 1, 2, 3 Moterims priešlaikinis kiaušidžių nepakankamumas po HCT priskiriamas citotoksiškumui chemoterapijos ir kondicionavimo kiaušidėse. 4 Mažas androgenų kiekis gali sukelti seksualinę disfunkciją ir pabloginti moterų gyvenimo kokybę. Tačiau duomenų apie androgenų kiekį kraujo serume po aloHCT nedaug. 5, 6

Moterų androgenai gaminami kiaušidėse ir antinksčiuose. Androgenai, siekiant padidinti potenciją, apima dehidroepiandrosteroną (DHEA) ir jo sulfatą DHEAS, androstenedioną ir testosteroną (T). Kiaušidės ir antinksčiai vienodai prisideda prie bendro T ir androstenediono susidarymo, tuo tarpu> 90% DHEAS susidaro iš antinksčių. 7 Androgenai yra estrogeno pirmtakų hormonai ir tiesiogiai veikia centrinės nervų sistemos, reprodukcinių organų, kepenų, odos, kaulų, raumenų ir riebalinio audinio receptorius. 8 Plazmoje T cirkuliuoja daugiausia prisijungęs prie lytinius hormonus jungiančio globulino (SHBG) ir albumino, palikdamas 1–3% bendrojo T laisvojo arba nesujungto pavidalo (laisvojo T). Laisvasis T yra komponentas, turintis prieigą prie tikslinių ląstelių, sukeliantis androgeninį poveikį.

Moterims iki menopauzės testosteronas yra teigiamai susijęs su lytinėmis funkcijomis 9, o didžiausias jo kiekis pasiekiamas reprodukciniame amžiuje, po kurio lėtai ir stabiliai mažėja amžius, nesusijęs su menopauze. 10, 11 Atsitiktiniai tyrimai rodo teigiamą T terapijos poveikį moterims po menopauzės, turinčioms hipoaktyvų lytinio potraukio sutrikimą. 12 Dėl susirūpinimo dėl saugumo ir įtikinamojo poveikio nebuvimo kitos sąlygos, susijusios su mažu T kiekiu, nėra laikomos nustatytomis T gydymo indikacijomis. 12

DHEA yra gausiausias steroidinis hormonas žmogaus kraujyje ir jo yra kraujo serume daugiausia kaip sulfatas (DHEAS). DHEA gali padaryti savo poveikį, pavertęs lytiniais steroidais, įskaitant T ir estradiolį. Taip pat buvo pasiūlytas tiesioginis DHEA poveikis. Taigi DHEA gerina fizinę ir psichologinę savijautą, raumenų jėgą ir kaulų tankį bei mažina kūno riebalus, o žemas kiekis koreliuoja su padidėjusia širdies ir kraujagyslių liga bei visų priežasčių mirštamumu. Ryškus DHEAS mažėjimas su amžiumi nepriklauso nuo menopauzės būklės. 10, 11

Pirmasis šio tyrimo tikslas buvo įvertinti androgeno kiekį serume moterims po aloHCT. Į populiacijos grupę buvo įtrauktos persodintos suaugusios moterys po sumažėjusio ar mieloabliacinio kondicionavimo. Kontrolės grupėje buvo sveikos ir amžiaus moterys. Antriniai tikslai buvo ištirti numanomą kondicionavimo intensyvumo, vykstančio cGvHD ir gliukokortikoidų (GC) terapijos poveikį androgenų lygiui. Šiems tikslams ištirti buvo skiriamos dvi palaikomosios tyrimo grupės: moterys, gavusios autologinį HCT (autoHCT), ir moterys, gydomos GC be ankstesnės HCT (GC grupė).

Pacientai ir metodai

Pacientų

Moterys po aloHCT

Vakarų Švedijos regione (.61, 6 mln. Gyventojų) nuo 1996 m. Iki 2012 m. Rugsėjo mėn. Iš viso 166 moterims buvo atlikta aloHCT. Buvo nustatyti 74 išgyvenę CR pacientai, gyvenantys Geteborge, Trollhättan ir Borås. Iš jų 6 atsisakė dalyvauti, o 5 buvo neįtraukti dėl protinės negalios ( n = 1), nepakankamo švedų kalbos mokėjimo ( n = 3) ar trūkstamų duomenų ( n = 1). Taigi 65 pacientai buvo įtraukti į tyrimo apklausą ir sudarė 92%.

Kondicionavimas buvo mieloabliacinis (TBI arba geriamasis 16 mg / kg busulfano derinys su 120 mg / kg ciklofosfamido arba 150–180 mg / m 2 fludarabino) arba sumažėjęs (daugiausia geriamasis busulfanas - 8 mg / kg, o fludarabinas - 150–180 mg / m 2 ). Kondicionavimo intensyvumas buvo klasifikuojamas pagal Bacigalupo et al. 15 Visi pacientai, turintys nesusijusį donorą, vartojo priešsodinamą antitimocitų globuliną (timoglubulinas 6 mg / kg arba ATG-Fresenius 40 mg / kg) arba alemtuzumabą 15 mg / m 2 ( n = 3). cGvHD buvo suskirstytas į kategorijas pagal Sietlo 16 klasifikaciją pagal medicininių įrašų apžvalgas.

Moterys po autoHCT

Nustatytos trisdešimt penkios moterys, kurių autografuota 1996–2010 m. Ir gyvenančios Geteborge. Septyni iš šių atsisakė dalyvauti, trys buvo paskirstyti po atkryčio, o su penkiais nebuvo galima susisiekti. Taigi buvo įtraukta 20 pacientų. Diagnozės buvo limfomos ( n = 12), mielomos ( n = 7) ir išsėtinės sklerozės ( n = 1). Visi pacientai buvo gydomi CR ar PR, o nevykdė chemoterapijos.

Moterys, gydomos GC be HCT (GC grupė)

Buvo įtrauktos dvidešimt šešios moterys. GC terapijos indikacijos buvo hematologinės ligos ( n = 12), plaučių ligos ( n = 6) arba reumatinės ligos ( n = 8).

Valdikliai

Devyniasdešimt keturios sveiko amžiaus moterys sutiko dalyvauti. Aštuoniasdešimt vienas iš jų buvo sveikatos priežiūros darbuotojai. Visi turėjo nepažeistas kiaušides.

Laboratoriniai metodai

Tiriamos visų moterų albumino, estradiolio, bendrojo ir laisvojo T, DHEAS, liuteinizuojančio hormono, folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir SHBG koncentracijos serume. S-kortizolis ir S-adrenokortikotropinis hormonas buvo tiriami GC grupėje, autoHCT grupėje ir 40/65 aloHCT sergančiuose pacientuose, bet nebuvo kontroliuojami. Hormonų pakaitinė terapija (HRT) ir geriamieji kontraceptikai (OCP) buvo nutraukti 24 valandas prieš imant kraujo mėginį visose grupėse.

Hormonų analizė

Visi hormonų nustatymo mėginiai buvo įvertinti akredituotose laboratorijose. Kraujo mėginiai buvo imami nuo 0800 iki 0830 val. Po atskyrimo serumai buvo laikomi –20 ° C temperatūroje iki analizės. T koncentracijos buvo nustatytos radioimunologiniu tyrimu (RIA; Spectria; Orion Diagnostica, Espo, Suomija), kaip aprašyta. Apatinė aptikimo riba (LoD) buvo 0, 03 nmol / L. Bendras netikslumas buvo 1%, esant 1 nmol / l.

Laisvas T buvo apskaičiuotas iš T, albumino ir SHBG, įskaitant asociacijų konstantas. 18 SHBG buvo nustatytas atliekant chemoliuminescencinį imuninį tyrimą (Access; Beckman Coulter Inc., Brea, CA, JAV), 0, 3 nmol / L LoD, netikslumas <7%. Albuminas ir kortizolis buvo nustatyti atliekant elektrochemoliuminescencinį imuninę analizę (Cobas 8000, Roche diagnostika, Indianapolis, IN, JAV). LoD 3 g / l ir 10 mmol / L, netikslumas <4%. Serumo adrenokortikotropinis hormonas buvo nustatytas RIA (Cisbio, Codolet, Prancūzija), LoD 0, 4 pmol / L, netikslumas <6%. Estradiolis buvo nustatytas ekstrahuojant RIA (Spectria, Orion Diagnostica), kaip aprašyta Ankarberg-Lindgren et al. 19 LoD buvo 4 pmol / L, o bendras netikslumas 25–9% diapazone 10–250 pmol / L. DHEAS nustatė RIA (Coat-A-Count; Siemens, Los Andželas, Kalifornija, JAV), LoD buvo 0, 03 μmol / L, bendras netikslumas <11%. Liuteinizuojančio hormono ir FSH koncentracijos serume buvo nustatomos naudojant laiku atliktą fluoroimuninį tyrimą (AutoDELFIA; PerkinElmer, Wallac oy, Turku, Suomija). LoDs buvo 0, 05 U / L, bendras abiejų netikslumas <10%. Pamatiniai androgenų intervalai buvo apibrėžti kaip 5–95 sveikos kontrolinės procentinės dalys.

Statistika

Pirmiausia androgenai ir foniniai kintamieji buvo palyginti tarp tiriamųjų ir kontrolinės grupės. Antrame etape cGvHD ir vykstančios GC terapijos poveikis buvo toliau tiriamas, padalijant aloHCT grupę į pogrupius, pagrįstus cGvHD ir GC terapija, ir palyginant juos viduje ir su kitomis grupėmis. Šiose analizėse nebuvo naudojami du aloHCT pacientai, turintys GC, bet neturintys cGvHD, ir du autografuoti pacientai, sergantys GC (3 ir 4 lentelės bei 1c ir d paveikslai).

Image

Tiriamųjų grupių pacientų hormonų lygis ir kontrolė. Dėžutės, kuriose parodytas laisvas testosterono ( a ) ir DHEAS ( b ) lygis keturiose tyrimo grupėse. ( c ) ir d ) iliustruoja laisvojo testosterono ( c ) ir DHEAS ( d ) lygį kontroliniuose ir trijuose aloHCT pogrupiuose. Dėžutės žymi vidutinę ir apatinę bei viršutinę kvartilius; tiesės žymi viršutines atitinkamas apatines gretimas reikšmes. Tai apibrėžiamos kaip kraštutinės vertės, esančios artimesnio kvartilio 1, 5 IQR (intervalas). Spalvotą šio paveikslėlio versiją galite rasti „ Bone Marrow Transplantation“ žurnale internete.

Visas dydis

Vidutinės reikšmės (intervalas) yra naudojamos visame rankraštyje, o Fisherio tikslus testas ir Wilcoxono rankinės sumos testas buvo taikomi, norint palyginti atitinkamai diskrečius ir tęstinius kintamuosius. Ryšys tarp amžiaus ir, atitinkamai, DHEAS ir laisvojo T buvo tiriamas naudojant paprastą tiesinę regresiją kontrolinėje grupėje ir aloHCT grupėje be cGvHD. Regresijos koeficientai buvo lyginami įprasto aproksimacijos būdu.

Etika

Iš visų moterų buvo gautas informuotas rašytinis sutikimas. Visi kraujo mėginiai buvo užkoduoti, kad būtų užtikrintas laboratorijos darbuotojų anonimiškumas ir aklumas. Tyrimą patvirtino Geteborgo etikos peržiūros valdyba ir jis atliktas pagal Helsinkio deklaraciją.

Rezultatai

Tyrimo populiacijos

205 tyrime dalyvavusių moterų klinikinės charakteristikos pateiktos 1 lentelėje: 65 alloHCT, 20 autoHCT, 26 - gydant GC (be ankstesnio HCT) ir 94 sveiko amžiaus grupių kontrolinės grupės.

Pilno dydžio lentelė

„AlloHCT“ grupė

Stebėjimas po HCT buvo 55 (3–194) mėnesiai. Tarp paskirstytų moterų ir kontrolinės grupės amžiaus ar kūno masės indekso (KMI) reikšmingų skirtumų nebuvo. cGvHD buvo tęsiamas 33 pacientams (51%), o 23 pacientai buvo gydomi GC (geriamasis prednizolonas), vartojantiems 7, 5 mg paros dozę (2, 5–30). GC terapija truko 29 (3–183) mėnesius ir nebuvo koreliacijos su androgeno lygiu (duomenys nepateikti). Dešimčiai pacientų buvo klinikinis cGVHD be sisteminio GC terapijos. Devyniolika aloHCT sergančių pacientų vartojo PHT ( n = 18) arba OCP ( n = 1). Du pacientai, neturintys cGvHD, vartojo atitinkamai 5 ir 2, 5 mg prednizolono dėl reumatinių ligų.

AutoHCT grupė

Stebėjimas po HCT buvo 71 (16–190) mėn. Autografuotos moterys buvo vyresnės ( P = 0, 050) ir turėjo didesnį KMI ( P = 0, 026) nei kontrolinės. Aštuoni pacientai buvo gydomi PHT. Du autografuoti pacientai vartojo prednizoloną: vienas - po 5 mg per parą dėl reumatinės ligos ir vienas su mieloma pacientas - palaikomąjį GC 4 dienas / mėnesį.

GC grupė

Palyginti su kontrole, GK grupės pacientai buvo vyresni ir jų KMI buvo didesnis (abiejų p < 0, 005). Dienos prednizolono dozė buvo 5 mg (2, 5–20), o vienas pacientas buvo operuotas. Keturi pacientai vartojo papildomus nesteroidinius imunosupresinius vaistus. Statistiškai reikšmingo GC paros dozės skirtumo tarp GC grupės ir cGvHD / GC grupės nebuvo ( P = 0, 83).

Kontrolinė grupė

Iš 94 sveikų kontrolinių FSH buvo galima gauti iš 89 tiriamųjų: 49 moterims buvo FSH priešmenopauzėje (FSH <25) ir 40 moterų po menopauzės (FSH25). Septynios moterys vartojo PHT ( n = 5) arba OCP ( n = 2).

Endokrininės sistemos tyrimai: tiriamosios grupės ir kontrolinės grupės

2 lentelėje ir 1a bei b paveiksluose pavaizduoti tiriamųjų grupių ir kontrolinės grupės pacientų hormonų kiekiai. Visi analizuoti androgenai - T, laisvasis T ir DHEAS - aloHCT ir GC grupėse buvo mažesni, palyginti su abiejų kontrolinių grupių ir autoHCT grupe, P < 0, 05 visų trijų androgenų atžvilgiu. AutoHCT grupėje T ir laisvasis T buvo didesnis, tačiau DHEAS buvo panašus į kontrolinius.

Pilno dydžio lentelė

Vidutinis FSH lygis tyrimo grupėse buvo didesnis nei kontrolinių grupių, o reikšmės pomenopauzės laikotarpiu buvo stebimos atitinkamai 45% sveikų kontrolinių grupių ir 86, 95 ir 72% aloHCT, autoHCT ir GC pacientų. Kontrolinėje grupėje FSH25 būklė buvo susijusi su mažesniu DHEAS, 2, 4 palyginti su 2, 8 μmol / L ( P = 0, 017), tačiau panašus laisvas T, 9, 1 ir 8, 6 pmol / L ( P = 0, 85), palyginti su moterimis, kurių FSH < 25 Estradiolio pacientams, kuriems buvo persodinta transplantacija, ir GC grupėje buvo mažesnis už kontrolinį. Tarp alloHCT ir autoHCT ar GC grupės adrenokortikotropinio hormono ar kortizolio skirtumų nepastebėta.

AlloHCT pogrupiai: cGvHD ir GC terapijos poveikis

3 lentelėje pateikti kontrolinės ir paskirstytų moterų, turinčių cGvHD ir GC terapijos ar be jos, klinikiniai požymiai ir laboratoriniai duomenys. 1 paveiksle pavaizduoti laisvojo T (1c paveikslas) ir DHEAS (1d paveikslas) lygiai kontrolėse ir alloHCT pogrupiuose. Ryšiai tarp amžiaus ir kontrolinių androgenų, kuriems nebuvo GvHD pacientų ( n = 30), pavaizduoti 2 paveiksle.

Pilno dydžio lentelė

Image

Kontrolinės grupės pacientams ir aloHCT neturintiems cGvHD linijinės regresinės DHEAS ( a ) ir freeT ( b ) lygio analizės atsižvelgiant į amžių.

Visas dydis

AlloHCT grupėje pacientai, sergantys cGvHD ( n = 33) arba neturintys cGvHD (nebuvo GvHD grupės, n = 30), nesiskyrė nei amžiaus, nei KMI, laiko nuo HCT, donoro tipo, kondicionavimo intensyvumo ar PHT (duomenys) nerodyta). Ne GvHD grupėje laisvojo T lygis buvo panašus į kontrolinį, tuo tarpu DHEAS buvo žymiai mažesnis. Palyginti su grupe, kurioje nėra GvHD, cGvHD grupėje androgeno lygis buvo žymiai mažesnis; laisvasis T (3, 2 vs 7, 2 pmol / L; P = 0, 0001, DHEAS (0, 5 vs 1, 7 μmol / L; P < 0, 0001). Žr. 1c ir d paveikslus.

CGvHD grupėje buvo nustatyti du pogrupiai: 23 pacientai turėjo cGvHD (ribotas n = 4, platus n = 19), kuriems taikytas sisteminis GC, o 10 pacientų - cGvHD (ribotas n = 5; platus n = 5) be GC. Nedidelėje pacientų grupėje, turinčioje cGvHD, bet neturinčioje GC ( n = 10), laisvųjų T ir DHEAS buvo mažesnės, palyginti su kontrolinėmis (4, 9 vs 8, 6 pmol / L, P = 0, 004 ir 1, 5 vs 2, 5 μmol / L, P = 0, 0004). atitinkamai, bet reikšmingai nesiskiria nuo grupės, kurioje nėra GvHD; laisvasis T P = 0, 068, DHEAS P = 0, 18. Pacientų, gydomų cGvHD ir GC, metu analizuotų androgenų buvo žymiai mažiau, palyginti su visomis kitomis grupėmis.

Nenormalūs androgenų kiekiai tiriamose grupėse

4 lentelėje pateiktas moterų, turinčių nenormalių androgenų skaičių kiekvienoje tyrimo grupėje ir palyginimas su kontrolinėmis grupėmis. Nenormalaus laisvojo T ir DHEAS ribinės vertės buvo apibrėžtos kaip lygis, mažesnis už apatinę referencinių intervalų ribą, tai yra laisvoji T <2, 8, DHEAS <1, 5 (arba <0, 9 moterims, kurių amžius years45 metai). Kintamieji, susiję su nenormaliais laisvaisiais T ir DHEAS aloHCT grupėje, yra išvardyti išnašose.

Pilno dydžio lentelė

Palyginti su kontrole, nenormalūs DHEAS dažniau buvo stebimi visoje aloHCT grupėje (45% palyginti su 5%, P < 0, 001) ir be GvHD grupėje (21%, palyginti su 5%, P = 0, 022). Panašiai, nenormalus laisvasis T buvo labiau paplitęs aloHCT grupėje (29%, palyginti su 5%, P < 0, 001). Pacientų, kuriems nustatytas nenormalus laisvasis T skaičius, procentas GvHD neturinčių pacientų grupėje ir cGvHD pacientų, neturinčių GC, pogrupyje buvo panašūs į kontrolinius. CGvHD sergantiems pacientams, kuriems buvo taikoma GC, 61% laisvojo T lygio buvo nenormalus ( P < 0, 001), o 83% - nenormalus DHEAS lygis. GC grupėje nenormalus laisvasis T buvo nustatytas 24%, o nenormalus DHEAS - 88% (atitinkamai P = 0, 011 ir P < 0, 001).

Diskusija

Mūsų tyrimas pateikia duomenis apie androgenų kiekį po aloHCT didžiausioje iki šiol tirtų moterų grupėje. Savo populiacijoje, skirtoje paskirstytų moterų kohortoje, mes nustatėme, kad, palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis, bendro testosterono (T), laisvojo testosterono (laisvo T) ir DHEAS koncentracija serume yra žymiai mažesnė. Laisvasis T buvo įvertintas jautriu metodu, ir, priešingai nei ankstesniuose tyrimuose, įtraukėme moteris po sumažėjusio intensyvumo kondicionavimo ir po reprodukcinio amžiaus. Kondicionavimo intensyvumo (sumažėjusio intensyvumo ar mieloabliacinio kondicionavimo) poveikio nepastebėta, o autografuotos moterys turėjo net aukštesnį T / laisvojo T kiekį nei kontrolinės grupės. AloHCT pogrupiuose pacientams, neturintiems cGvHD, buvo žemas DHEAS lygis, tačiau T ir laisvasis T buvo panašus į kontrolinius. cGvHD be GC terapijos buvo susijęs su žymiai mažesniais androgenais, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Moterims, kurioms nebuvo transplantuota GC, androgenų buvo žymiai mažiau nei kontrolinėse grupėse. CGvHD sergančių pacientų, gydomų sisteminiu AK, visų androgenų kiekis buvo mažesnis, palyginti su kitomis grupėmis. Atrodo, kad mūsų duomenys nurodo DHEAS sumažėjimą, kurį sukelia aloHCT per se , tuo tarpu mažai laisvojo T yra susijęs su cGvHD ir ypač su GC terapija.

Anksčiau santykis tarp cGvHD ir lytinių liaukų funkcijos buvo tiriamas pelėms. Shimoji ir kt. 20 pranešė, kaip GvHD gali sukelti nevaisingumą nukreipdamas kiaušidžių granulozės ląsteles. Be besąlygiškų pelių patinų, Wagneris ir kt. 21 įrodytas testosteroną gaminančių Leydig ląstelių pažeidimas vietinio ūminio cGvHD metu.

Žmonėms Grigg ir kt. 22 pranešė, kad spermatozoidų skaičius ilgą laiką išgyvenusiems vyrams buvo mažesnis cGvHD sergantiems pacientams. Hovi ir kt. 5 pranešė, kad 24 jaunoms moterims po kondicionavimo TBI pagrindu cGvHD ir GC terapija buvo susijusios su nenormaliu androgenų kiekiu. Tauchmanova ir kt. 6 pacientams nustatyta mieloabliacinio aloHCT mažai androgenų ir mažesnis kiaušidžių ir gimdos tūris, palyginti su autografu atliktomis moterimis ir sveikomis kontrolinėmis grupėmis.

Palyginti su kontrolinėmis grupėmis, mažai laisvojo T buvo nustatyta moterims, sergančioms cGvHD su GC terapija arba be jos, ir ne transplantacijai pacientams, kuriems buvo sisteminė GC terapija. Tačiau T ir laisvo T lygis reikšmingai nesumažėjo po autoHCT ar paskirstytų moterų, kurioms nebuvo paskirta cGvHD. Šie duomenys rodo didelį kiaušidžių androgenus gaminančių ląstelių atsparumą chemoterapijai, tuo tarpu estrogenus gaminančios granuliozės ląstelės atrodo negrįžtamai pažeistos, sukeliančios menopauzę po transplantacijos po aloHCT ir autoHCT. Nedidelėje pacientų, turinčių cGvHD, bet neturinčioje GC, grupėje laisvojo T kiekis buvo vidutiniškai sumažėjęs, palyginti su nė vienu GvHD sergančiu pacientu. cGvHD su GC terapija buvo susijęs su mažiausiu T ir laisvojo T lygiu, rodančiu neigiamą šio derinio poveikį moters lytinių liaukų funkcijai.

Savo kontrolinėje grupėje pastebėjome laipsnišką ir reikšmingą DHEAS lygio mažėjimą su amžiumi, atsižvelgiant į sveikų moterų tyrimų duomenis. 23 AutoHCT sergantiems pacientams DHEAS lygis buvo panašus į kontrolinį, tuo tarpu aloHCT buvo stipriai susijęs su žemu DHEAS lygiu, taip pat pacientams, kuriems nebuvo nei cGvHD, nei GC. Apskritai, aloHCT, neatsižvelgiant į cGvHD ir GC terapiją, gali sukelti priešlaikinio biologinio senėjimo riziką, susijusią su žemu DHEAS lygiu.

GC terapija, vartojama farmakologinėmis dozėmis, slopina antinksčių androgenų pirmtakų sintezę, dėl to sumažėja androgenų kiekis plazmoje moterims. 24, 25 Taigi, šiame tyrime visų androgenų GC grupėje buvo žymiai mažiau, palyginti su kontroliniais. Nenormalios DHEAS buvo stebimos 3 iš 10 cGvHD sergančių pacientų, neturinčių GC ( P = 0, 030), tuo tarpu cGvHD pacientams, sergantiems GC 19 iš 23, buvo nenormalios DHEAS ( P < 0, 001). Atvirkščiai, 24% GC grupės pacientų ir 61% pacientų, turinčių ir cGvHD, ir GC, pNnormalus laisvasis T. Šie duomenys rodo, kad tiek cGvHD, tiek GC padidina nenormalaus androgenų lygio riziką paskirstytoms moterims.

Remiantis FSH lygiu, menopauzės būklė buvo skirtinga tarp kontrolinių ir persodintų pacientų. FSH25 buvo pastebėtas 45% kontrolinių asmenų, bet atitinkamai 86% ir 95% paskirstytų ir autografuotų moterų. Tačiau mažai tikėtina, kad mažas androgenų kiekis, nustatytas moterims po aloHCT, gali atsirasti dėl menopauzės būklės. Ankstesni sveikų moterų tyrimai parodė, kad fiziologiškai lėtas laisvojo T sumažėjimas po trečiojo gyvenimo dešimtmečio ir ryškesnis DHEAS sumažėjimas nėra susiję su menopauze. 10, 11 Mūsų tyrime laisvasis T ir DHEAS lygis atitiko šį modelį (2 paveikslas). Nepaisant didesnio menopauzės paplitimo pastarojoje grupėje, laisvojo T lygio koncentracija buvo panaši kontrolinėje grupėje ir ne GvHD grupėje. Po autoHCT buvo nustatytas normalus androgeno kiekis. Taigi, nors ir autoSCT, ir aloSCT, menopauzę sukėlė mažai estradiolio ir didelis FSH daugumoje HCT sergančių pacientų, androgenai atrodo nesusiję su menopauzės būsena.

Palyginti didelis skaičius paskirstytų moterų, turinčių FSH premenopauzės laikotarpiu, skaičius (14%, palyginti su 5% autoHCT grupėje), gali būti susijęs su plačiu PHT vartojimu aloHCT grupėje. AlloHCT pacientai, sergantys PHT, buvo jaunesni (38 - 55 metai; P < 0, 0001) nei pacientai be PHT, tuo tarpu reikšmingų skirtumų SHBG, cGvHD, DHEAS ar laisvojo T atžvilgiu nebuvo tarp pacientų, sergančių PHT ar be jų (duomenys nepateikti). Panašiai 40% autoHCT sergančių pacientų, kurių androgeno lygis buvo normalus, buvo PHT. Visi šie duomenys daro mažai tikėtiną, kad PHT turėjo įtakos mūsų išvadoms.

Mūsų tyrimas turi savo stipriąsias puses: įtraukėme palyginti didelę, nepasirinktą populiaciją, kurioje yra didelis dalyvavimo procentas, ir panaudojome jautrius RIA laisvosios T ir DHEAS analizėms. Naudojant sveiką kontrolę ir dar dvi palaikomąsias tyrimo grupes, buvo galima padaryti išvadas apie kondicionavimo, cGvHD ir GC terapijos indėlį į stebimą žemą androgenų kiekį. Tačiau yra ir studijų apribojimų. Negalime atmesti neteisingo cGvHD atsiradimo ir klasifikavimo įtakos, o sveikų moterų grupėje buvo daugiausia sveikų specialistų, kurie galbūt galėjo skirtis nuo pacientų foninės populiacijos.

Apibendrinant, moterys po aloHCT, turinčios cGvHD, turėjo žemą androgenų kiekį ir turėjo stiprų papildomą GC terapijos poveikį. Šiuo metu nežinoma, ar mažai paskirstytų moterų androgenų yra susijusi su seksualine disfunkcija ar gyvenimo kokybe. Tokio ryšio užmezgimas yra būtina sąlyga, kad būtų galima atlikti klinikinius androgenų pakeitimo tyrimus moterims, sergančioms cGvHD, gydant GC terapiją ar ją nutraukus.