Antidepresinis gydymas anticitokinais: sisteminė chroniškų uždegiminių ligų klinikinių tyrimų apžvalga ir metaanalizė | molekulinė psichiatrija

Antidepresinis gydymas anticitokinais: sisteminė chroniškų uždegiminių ligų klinikinių tyrimų apžvalga ir metaanalizė | molekulinė psichiatrija

Anonim

Dalykai

  • Biomarkeriai
  • Depresija

Anotacija

Uždegiminiai citokinai paprastai yra padidėję ūminės depresijos metu ir yra susiję su atsparumu gydymui monoaminerginiu būdu. Siekdami ištirti galimą citokinų vaidmenį depresijos patogenezėje ir gydyme, atlikome sistemingą anti-depresinio gydymo anti-citokinų aktyvumu apžvalgą ir metaanalizę, naudodamiesi lėtinių uždegiminių ligų klinikiniais tyrimais, kai depresijos simptomai buvo vertinami kaip antrinis rezultatas. Sisteminė „PubMed“, „EMBASE“, „PsycINFO“ ir „Cochrane“ duomenų bazių paieška, nuorodų sąrašų ir konferencijų tezių paieška bei atliktas tyrimų atrankos procesas davė 20 klinikinių tyrimų. Septynių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT), kuriuose dalyvavo 2370 dalyviai, atsitiktinio poveikio metaanalizė parodė reikšmingą anticitokininio gydymo antidepresantinį poveikį, palyginti su placebu (standartizuotas vidutinis skirtumas (SMD) = 0, 40, 95% pasikliautinasis intervalas (CI), 0, 22–0, 59. ). Dažniausiai tiriami vaistai nuo naviko nekrozės faktoriaus (penki RCT); SMD = 0, 33 (95% PI; 0, 06–0, 60). Atskiros papildomos terapijos su anti-citokinų terapija RCT metaanalizės ir aštuoni neatsitiktiniai ir (arba) ne placebo tyrimai davė panašius mažo ir vidutinio poveikio įvertinimus, palankius gydymui antitokokine; SMD = atitinkamai 0, 19 (95% PI, 0, 00–0, 37) ir 0, 51 (95% PI, 0, 34–0, 67). Adalimumabas, etanerceptas, infliksimabas ir tocilizumabas parodė statistiškai reikšmingą depresijos simptomų pagerėjimą. Metaregresijos būdu ištyrus atsakymo prognozuotojus, nustatyta, kad antidepresantas buvo susijęs su pradiniu simptomų sunkumu ( P = 0, 018), bet ne su pirminės fizinės ligos, lyties, amžiaus ar tyrimo trukmės pagerėjimu. Išvados rodo galimą priežastinį citokinų vaidmenį sergant depresija ir kad citokinų moduliatoriai gali būti nauji vaistai nuo depresijos lėtiniu uždegimu sergantiems asmenims. Lauke dabar reikia citokinų moduliatorių RCT, naudojant depresiją kaip pagrindinį rezultatą asmenims, sergantiems dideliu uždegimu ir neturintiems kitų fizinių ligų.

Įvadas

Ryšys tarp imuninės sistemos ir smegenų gali pasiūlyti naują mechanizmo supratimą ir įžvalgas apie naujus depresijos gydymo metodus. Citokinų perduotas ryšys tarp imuninės sistemos ir smegenų yra susijęs su depresijos patogeneze. 1, 2, 3 Didelė depresija yra dažna (viena iš keturių) po gydymo interferonu, kuris yra stiprus citokinų induktorius, pacientams, kenčiantiems nuo hepatito C viruso. 4 Eksperimentinis sveikų savanorių imuninis aktyvinimas sukelia depresijos simptomus ir sumažina pažintinius gebėjimus. 5, 6 kryžminio pjūvio tyrimų metaanalizės patvirtina padidėjusį cirkuliuojančių uždegiminių citokinų kiekį pacientams, sergantiems depresija, 7, 8, 9, 10 ir išilginiai tyrimai parodė, kad anksčiau yra padidėjęs citokinų kiekis serume, todėl jie gali sukelti depresijos simptomus. 11, 12 dozės ir atsako santykis tarp interleukino 6 (IL-6) koncentracijos kraujo serume 9 metų amžiaus ir vėlesnių depresijos simptomų ankstyvame 18 metų amžiuje, buvo pranešta „Avon“ išilginiame tėvų ir vaikų gimimo kohortos tyrime. „Whitehall II“ grupėje taip pat buvo pranešta apie išilginį ryšį tarp cirkuliuojančių uždegimo žymenų ir vėlesnių depresijos simptomų. 12 Be to, manoma, kad uždegimo sistemos aktyvinimas yra atsparumo antidepresantams pagrindas, pabrėždamas dalyvavimą gydymo reakcijoje. 13, 14 Todėl pagrindinis klausimas yra tai, ar nukreipimas į uždegimą, ypač uždegiminius citokinus, galėtų suteikti terapinę naudą depresija sergantiems pacientams.

Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT) 15 nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) metaanalizė, skiriama kaip vienintelis gydymas arba kaip priedas prie antidepresantų, rodo, kad jie gali būti veiksmingesni už placebą gydant depresiją (Coheno d = 0, 27; 95% pasikliautinasis intervalas (PI), 0, 08–0, 45), 16, nors yra ir atskirų įtrauktų tyrimų, tokių kaip dilimas, apribojimų. Nors šie rezultatai nurodo uždegiminį depresijos komponentą, tolesnis įrodymų, susijusių su citokinus modifikuojančiais vaistais, tyrimas gali padėti išsiaiškinti uždegimo svarbą patogenezei ir konkrečiai depresijos gydymui. NVNU yra plataus spektro priešuždegiminiai agentai, kurie veikia ir kitus taikinius, pavyzdžiui, gliukokortikoidų receptorius. Šie receptoriai patys savaime yra svarbūs depresijos patofiziologijai 18, todėl neaišku, kiek NVNU antidepresantą veikia vien tik priešuždegiminiai veiksmai. Kai kurie nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, tokie kaip ciklooksigenazės-2 inhibitoriai, padidina širdies ir kraujagyslių ligų riziką ( 19) yra žinomi dėl depresijos gretutinių ligų, todėl jų vartojimas sergant depresija gali sukelti problemų. Be to, daugelis vaistų nuo uždegimo nuo depresijos yra tiriami žmonėms, sergantiems lėtine fizine liga 16, tačiau neaišku, ar depresija pagerėjo dėl to, kad pagerėjo fizinė liga.

Citokinų moduliatoriai, apimantys monokloninius antikūnus ir citokinų inhibitorius, sudaro grynesnę priešuždegiminę klasę, nes jie nukreipti į specifinius citokinų kelius. Neseniai įrodytas infliksimabo, naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) specifinio monokloninio antikūno, RCT koncepcijos įrodymas, kad pacientams, sergantiems gydymui atsparia depresija, kuriai būdingas didelis uždegimas, pagerėjo. 20 Remiantis daugybe RCT, citokinų moduliatoriai yra gerai žinomi lėtinių uždegiminių ligų, tokių kaip reumatoidinis artritas 21 ir psoriazė, gydymas. 22 Daugelyje šių klinikinių tyrimų taip pat buvo pranešta apie antrines psichosocialinės baigties priemones, įskaitant depresijos simptomus, kurios galėtų būti panaudotos sprendžiant svarbius klausimus dėl galimo anti-citokinų gydymo depresijai naudingumo. Be to, kiekybiškai reikia įvertinti antidepresantinį gydymo anti-citokinais poveikį, ištirti ryšį tarp depresijos simptomų pagerėjimo ir fizinių simptomų taip pat būtų galima išsiaiškinti uždegimo vaidmenį sergant depresija. Ankstesni RCT duomenys rodo, kad pradinis depresijos sunkumas silpnina antidepresinį monoaminerginių vaistų 23 ir psichoterapijos poveikį; Neaišku, ar tai taip pat taikoma gydant anti-citokinus.

Pateikiame sistemingą antrinių duomenų, gautų atlikus gydymą anticitokinais gydant lėtines uždegimines ligas, sisteminę apžvalgą ir metaanalizę, siekiant išspręsti šiuos pagrindinius neišspręstus klausimus: (1) ar specifinių uždegiminių citokinų kelių blokavimas lemia depresijos simptomų pagerėjimą; (2) koks yra ryšys tarp antidepresanto poveikio ir fizinės ligos pagerėjimo; (3) yra antidepresantas, susijęs su pradiniu depresijos simptomų sunkumu; (4) ar yra kokių nors antidepresantų skirtumų tarp lyties ar amžiaus? Atsakymai į šiuos klausimus pateiktų svarbių užuominų apie tai, ar uždegiminiai citokinai turi priežastinį vaidmenį depresijoje ir ar citokinų moduliatoriai gali būti naudingi gydant depresiją.

medžiagos ir metodai

Paieškos strategija ir studijų atranka

Iki 2016 m. Balandžio 5 d. Buvo atlikta sisteminė „PubMed“, „Embase“, „PsycINFO“ ir „Cochrane“ duomenų bazių paieška atliekant visus klinikinius citokinų moduliatorių, kuriuose dalyvavo žmonės, tyrimus, paskelbtus anglų kalba, iki 2016 m. Balandžio 5 d., Kai buvo pranešta apie depresiją ar depresinius simptomus. Paieškos terminai apėmė indeksavimo terminus, taip pat pakaitos ženklus, siekiant maksimaliai padidinti grąžą: „(monokloninis antikūnas * ARBA citokinų inhibitorius ARBA tocilizumabas, arba infliksimabas, arba adalimumabas, arba ustekinumabas, arba etanerceptas, arba dupilumabas, ir (depresija arba depresijos simptomas)“. Mes taip pat ieškojome gautų straipsnių ir konferencijų tezių nuorodų sąrašų ir parašėme svarbiausiems šios srities autoriams nepaskelbtų duomenų.

Įtraukti specifinių citokinų inhibitorių ar monokloninių antikūnų prieš specifinius uždegiminius citokinus klinikiniai tyrimai, kurių metu depresijos simptomai buvo matuojami naudojant pripažintą įrankį. Norėdami gauti išsamią literatūros apžvalgą, mes įtraukėme visus klinikinių tyrimų planus, tai yra, RCT, dvigubai akluosius arba atviro tipo tyrimus, taip pat neatsitiktinius tyrimus (analizuojamus atskirai). Tyrimai, kuriuose buvo tiriami citokinų moduliatoriai kaip priedas prie gydymo interferonu, buvo naudojami monokloniniai antikūnai kaip metodas leukocitų potipiams nustatyti arba ištirti monokloniniai antikūnai prieš taikinius, išskyrus uždegiminį citokiną (pavyzdžiui, kraujagyslių augimo faktorius, adhezijos molekulė). 25 Literatūros paiešką ir studijų atranką atliko NK ir GMK; bet kokie nesutarimai buvo išspręsti diskusijomis.

Duomenų gavimas ir statistinė analizė

Duomenys buvo paimti iš paskelbtų straipsnių arba gauti tiesiogiai susisiekus su autoriais, jei nebuvo pateikti svarbūs duomenys. Kai nepavyko susisiekti su autoriais, tačiau duomenys buvo gauti grafiko formatu (du RCT), 26, 27 vertės buvo išgautos naudojant programinę įrangą, kuri pasirodė esanti patikimas duomenų gavimo metodas metaanalizėms. 28 RCT kokybė buvo įvertinta naudojant CONSORT kriterijus; 29 balai atspindi KONKURSO elementų procentą, kurio buvo laikomasi tyrime. Mes suderinome depresijos skales, kad aukštesni balai atspindėtų didesnį simptomų sunkumą padaugindami balus iš atvirkštinės skalės iš -1. Tyrimams, kuriuose buvo kelios intervencijos priemonės, pagrįstos skirtingomis to paties vaisto dozėmis, surinko šių grupių priemones ir sds, kad būtų galima apskaičiuoti vieną rezultatą. Čia sujungtas sd (sd sujungtas ) buvo lygus kvadratinei šakniai iš (sd 1 ^ 2 × (n 1 −1) + sd 2 ^ 2 × (n 2 −1)) / ((n 1 −1) + (n 2 −1)). Poveikio dydžiai buvo apskaičiuoti kaip standartinis vidutinių skirtumų (SMD) tęstiniams rezultatams pagal formulę

Image

. Dvejetainiams rezultatams koeficientai buvo sudaryti pagal formulę ( 1 rezultatas 1 grupė × 2 rezultatas 2 grupė) / ( 2 rezultatas 1 grupė x rezultatas 1 grupė 2 grupė). Tuomet koeficientų koeficientai buvo paversti SMD padalijus natūralų koeficientų koeficientų logaritmą iš 1, 81. 30

Remiantis tyrimo metodika, trijų tipų tyrimai buvo sujungti atskirai, naudojant atsitiktinio poveikio metaanalizę: Antitokokininio vaisto RCT lyginant su placebu; Papildomo gydymo anti-citokinų terapija RCT (anti-citokinų vaistas plius aktyvus gydymas prieš aktyvų gydymą); ir kiti tyrimai (ne atsitiktiniai ir (arba) ne placebo tyrimai). RCT poveikio vertinimas buvo apskaičiuotas kaip SMD, naudojant depresijos sunkumo balus gydymo ir placebo grupėse tyrimo pabaigoje. SMD yra tinkamas poveikio įvertinimo matas, kai tyrimai vertina tą patį kintamąjį (pavyzdžiui, depresijos simptomus), tačiau matuoja jį įvairiais būdais. 31 Be to, mes apskaičiavome SMD naudodami kiekvienos grupės depresijos sunkumo balo pokyčius nuo pradinio lygio iki tyrimo pabaigos, kad ištirtume pirminių rezultatų tvirtumą (jautrumo analizė). Jautrumo analizė taip pat buvo atlikta iš meta analizės neįtraukus specifinių RCT. Kitų tyrimų metu SMD buvo apskaičiuotas kaip depresijos sunkumo balų skirtumas nuo pradinio lygio iki tyrimo pabaigos, nes kontrolinės grupės nebuvo. Visi tyrimai buvo pasverti atvirkštinio dispersijos metodu, todėl didesnių mėginių tyrimams buvo suteiktas didesnis svoris. Jei įmanoma, buvo apskaičiuoti jungtiniai konkrečių vaistų poveikio įvertinimai. Heterogeniškumas tarp tyrimų buvo tiriamas apskaičiuojant Cochrane heterogeniškumo statistiką Q ir I 2 statistiką, kuri parodo variacijų dalį tarp tyrimų, priskirtiną heterogeniškumui. 32 Kiekvienos grupės publikacijų šališkumas buvo įvertintas apžiūrint piltuvo apskaitos barelį, apimant Eggerio bandymą, 33 ir apdailos bei užpildymo metodą. 34 Mes atskirai išanalizavome papildomo gydymo anti-citokinų terapija RCT, nes šiuose tyrimuose buvo lyginamas vaistų nuo citokinų ir ligą modifikuojančio antireumatinio vaisto (DMARD) derinys su vien tik DMARD. Vienas RCT 35 visiems dalyviams 4 savaites skyrė adalimumabą, prieš tai juos suskirstant į placebo ar adalimumabą ateinančioms 52 savaitėms, todėl į „kitų tyrimų“ metaanalizę taip pat įtraukėme pirmųjų 4 savaičių duomenis. Dviejų 36, 37 tyrimų duomenys, pagal kuriuos atsitiktinės atrankos būdu buvo parinkti individai pagal skirtingus to paties vaisto dozavimo režimus, tačiau jiems trūko placebo grupės, taip pat į šią kategoriją buvo įtraukti ne atsitiktinių imčių 38 tyrimo duomenys.

Visos antrinės analizės buvo pagrįstos tik placebu kontroliuojamais RCT, nes jie parodo aukščiausią veiksmingumo mokslinių įrodymų kokybę. Metaregresija buvo atlikta siekiant ištirti ryšį tarp depresijos poveikio įvertinimų ir (1) pirminio fizinio rezultato įvertinimų; (2) depresijos simptomų pradinis sunkumas; 3) lytis (kiekvienos imties vyrų procentinė dalis); ir 4) vidutinis mėginio amžius. Pradinį depresijos simptomų sunkumą mes apskaičiavome standartizuotu būdu, o ne tiesiog naudodami vidutinius balus, nes tyrimuose depresijai įvertinti buvo naudojamos skirtingos skalės. Mes nustatėme bendrą populiacijos pasiskirstymą kiekvienoje skalėje 39, 40, 41, 42, 43, kurie buvo naudojami pradinio simptomų sunkumo efekto dydžiui (SMD) apskaičiuoti imtyje, palyginti su bendrąja populiacija. Visos analizės buvo atliktos R, naudojant metaforų paketą meta analizėms ir meta regresijai; Pagal užklausą galimi 44 analizės kodai.

Rezultatai

Literatūros paieškoje buvo rasta 350 potencialiai tinkamų straipsnių, iš kurių 20 tyrimų galiausiai buvo įtraukti į apžvalgą (literatūros paieškos PRISMA schemą žr. 1 paveiksle). Iš įtrauktų tyrimų septyni buvo anti-citokinų vaistinio preparato RCT lyginant su placebu, trys - papildomo gydymo anti-citokinų terapija RCT, 10 - kiti tyrimo planai, tokie kaip ne atsitiktiniai ir (arba) ne placebo tyrimai (1 lentelė). .

Image

PRISMA studijų atrankos schema sisteminei peržiūrai.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Pilno dydžio lentelė

Antitokokininio vaisto RCT metaanalizė palyginti su placebu

Septynių atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamų tyrimų, 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47, metaanalizė, kurioje dalyvavo 1309 tiriamieji, gydyti anticitokininiais vaistais, ir 1061 tiriamasis, gydytas placebu, parodė reikšmingą depresijos pagerėjimą. simptomai gydantis anti-citokinais, palyginti su placebu; SMD = 0, 40 (95% PI, 0, 22–0, 59) (2a paveikslas). Tyrimai parodė reikšmingą heterogeniškumą ( P < 0, 001; I 2 = 73%). Dažniausiai buvo tiriami vaistai nuo TNF (penki RCT), 20, 26, 27, 35, 46, kurie, kaip grupė, parodė reikšmingą antidepresantinį poveikį; SMD = 0, 33; 95% PI, 0, 06–0, 60 (3 paveikslas). Šie tyrimai taip pat parodė reikšmingą heterogeniškumą ( P = 0, 02; I 2 = 75%). Kalbant apie konkrečius vaistus, remiantis kiekvienu po du tyrimus, įvertintas adalimumabo 35, 46 (SMD = 0, 39; 95% PI, 0, 05–0, 72) ir etanercepto 26, 27 poveikis (SMD = 0, 45; 95% PI, 0, 07–0, 83). ) buvo panašios (2a pav.). Tarp adalimumabo tyrimų reikšmingo heterogeniškumo įrodymų nebuvo ( P = 0, 134; I 2 = 55%), tačiau etanercepto tyrimų metu buvo nustatyta nevienalytiškumo ( P = 0, 05, I 2 = 73%).

Image

Gydymo anticitokino antidepresanto aktyvumo metaanalizė. a) Antitokokininio vaisto RCT metaanalizė, palyginti su placebu. (b) Antitokokininio vaisto ir DMARD, palyginti su DMARD, RCT metaanalizė. c) kitų tyrimų (ne atsitiktinių imčių ir (arba) ne placebo) metaanalizė. CI, pasitikėjimo intervalas; DMARD, ligą modifikuojantis vaistas nuo reumatoidų; RCT, atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Image

Antidepresinis anti-TNF gydymo aktyvumas: RCT metaanalizė. CI, pasitikėjimo intervalas; RCT, atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas; TNF, naviko nekrozės faktorius.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Septynių RCT, 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47 anti-citokinų vaistų, palyginti su placebu, jautrumo analizė, pagrįsta depresijos sunkumo balų pokyčiais nuo pradinio lygio iki tyrimo pabaigos, davė labai panašius rezultatus kaip ir pradinėje analizėje; SMD = 0, 37 (95% PI; 0, 18–0, 57) (žr. Internetinį 1 paveikslą). Tačiau heterogeniškumo įrodymai išliko ( P <0, 001; I 2 = 76%).

Papildomo gydymo su citocinų terapija RCT metaanalizė

Iš trijų 48, 49, 50 tyrimų, kuriuose kaip pagalbinis gydymas buvo naudojami vaistai nuo citokinų, du buvo pateikti pakankamai duomenų metaanalizei (2b paveikslas). 49, 50 Abu šie tyrimai palygino etanercepto ir DMARD ( n = 544) derinį su vien DMARD ( n = 405). Metaanalizė parodė nedidelį etanercepto ir DMARD poveikį depresijos simptomams, palyginti su vien DMARD (SMD = 0, 19; 95% PI, 0, 00–0, 37). Tarp tyrimų heterogeniškumo įrodymų nebuvo ( P = 0, 158; I 2 = 49%).

Kitų bandymų metaanalizė

Iš 10 ne atsitiktinių imčių ir (arba) ne placebo tyrimų 36, 37, 38, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 aštuoni pateikė pakankamai duomenų metaanalizėms, kuriuose dalyvavo 1744 pacientai, turintys pradinių ir tolesnių duomenų. aukštyn (2c pav.). 35, 36, 38, 51, 52, 53, 54, 55 Meta-analizė parodė, kad depresijos simptomai žymiai pagerėjo po gydymo anti-citokinais (SMD = 0, 51; 95% PI, 0, 34–0, 67). Šių tyrimų metu buvo nustatyta reikšmingo heterogeniškumo ( P <0, 001; I 2 = 73%). Anti-TNF vaistai buvo tiriami dažniausiai (šeši tyrimai), kurie, kaip grupė, parodė reikšmingą antidepresantų poveikį (SMD = 0, 58; 95% PI, 0, 39–0, 77) (žr. Internetinį 2 papildomą paveikslą). Tačiau buvo įrodymų, kad šiuose tyrimuose yra reikšmingo heterogeniškumo ( P = 0, 002; I 2 = 67%). Kalbant apie specifinius vaistus, adalimumabas, infliksimabas ir tocilizumabas parodė statistiškai reikšmingą depresijos simptomų pagerėjimą. Meta-analitinis adalimumabo poveikio įvertinimas: SMD = 0, 67 (95% PI, 0, 47–0, 87); infliksimabas: SMD = 0, 66 (95% PI, 0, 14–1, 18); ir tocilizumabas: SMD = 0, 31 (95% PI, 0, 20–0, 42). Nei viena iš šių metaanalizių neparodė reikšmingo heterogeniškumo (visos P> 0, 05).

Asociacija su fizinių ligų pagerėjimu

Šešių RCT 26, 27, 35, 45, 46, 47 metaregresija nerodė ryšio tarp depresijos simptomų pagerėjimo ir pirminės fizinės ligos baigties rodiklio tyrimo pabaigoje įrodymų (nuolydis = 0, 37; SE = 0, 28; P = 0, 182) (4 paveikslas). Raison et al tyrimas . 20 pacientų nebuvo įtraukta į šią analizę, nes šiame tyrime depresija buvo pagrindinė baigtis, todėl fizinės ligos nebuvo tiriamos.

Image

Metaregresas tarp antidepresantų ir fizinės ligos pagerėjimo. Metaregresijos nuolydžio P reikšmė rodo, kad statistiškai reikšmingo ryšio tarp gydymo anti-citokinų antidepresantu ir fizinės ligos pagerėjimo nėra. Paveikslėlyje parodyta, kad antidepresantų poveikis reikšmingai nesikeičia (tai yra, padidėja ar sumažėja) per fizinės ligos poveikio įvertinimus. SMD, standartizuotas vidutinis skirtumas.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Asociacija su depresijos simptomų sunkumu pradiniame lygmenyje

Septynių RCT 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47 metaregresija parodė ryšį tarp gydymo anticitokinu antidepresanto ir pradinio depresijos simptomų sunkumo (nuolydis = −0, 12; SE = 0, 05; P = 0, 018). . Tačiau asociacija tapo nereikšminga pašalinus RCT, kurią pateikė Raison ir kt. 20 (nuolydis = −0, 05; SE = 0, 12; P = 0, 662). Mes tyrėme asociaciją, neįtraukdami RCT, kurią pateikė Raison ir kt. 20, nes pradinis depresijos laipsnis šiame tyrime buvo daug didesnis (pradinės depresijos SMD 6, 36), palyginti su kitais RCT (0, 08–1, 91).

Asociacija su lytimi ir amžiumi

Nebuvo jokių tvirtų įrodymų dėl antidepresinio gydymo anticitokinu poveikio lyties skirtumui, nes ryšys tarp depresijos simptomų pagerėjimo ir vyrų procentinės dalies imtyje, remiantis septynių RCT, 20, 26, 27, metaregresija, 35, 45, 46, 47 reikšmingumo nepasiekė (nuolydis = 1, 29; SE = 0, 66; P = 0, 051). Pakartotinė analizė, neįtraukus Raison et al. , 20, pašalinis, kuriame tik 33% tiriamųjų buvo vyrai, dar labiau susilpnino asociaciją (nuolydis = 0, 66; SE = 0, 71; P = 0, 355). Taip pat nebuvo jokio ryšio tarp SMD depresijos simptomų ir vidutinio mėginio amžiaus (nuolydis = 0, 008; SE = 0, 028; P = 0, 788).

Asociacija su studijų trukme

Stebėjimo trukmė anti-citokinų ir RC placebo grupėse buvo panaši (12–16 savaičių), išskyrus Loftus ir kt. Tyrimą . (1 lentelė). Septynių RCT 20, 26, 27, 35, 45, 46, 47 metaregresija neparodė jokio ryšio tarp gydymo anti-citokinų antidepresantu ir tyrimo trukmės (nuolydis = −0, 004; SE = 0, 007; P = 0, 52).

Jautrumo analizė

20, 35, 45, 46, 47 RCT jautrumo analizė, išskyrus du Tyringo ir kt. Tyrimus . 26, 27, iš kurių duomenys buvo išgauti naudojant programinę įrangą, rezultatų iš esmės nepakeitė; SMD = 0, 37 (95% PI; 0, 11–0, 63) (žr. Internetinį 3 paveikslą). Tačiau reikšmingo heterogeniškumo įrodymai išliko ( P = 0, 003; I 2 = 79%). Skirtingai nuo kitų RCT, Raison et al. 20 buvo pagrįstas gydymui atsparios depresijos atvejais, neturint reikšmingos fizinės gretutinės priklausomybės. Atlikus šį tyrimą, atlikus RCT 26, 27, 35, 45, 46, 47 metaanalizę, gautas šiek tiek didesnis poveikio įvertinimas; SMD = 0, 46 (95% PI; 0, 30–0, 61) (žr. Internetinį papildomą 4 paveikslą). Tačiau tarp šių tyrimų buvo įrodymų, kad reikšmingas nevienalytiškumas ( P = 0, 016; I 2 = 61%). RCT, autoriai Loftus ir kt. 35 stebėjimo trukmės atžvilgiu buvo pašalinis dalykas (žr. 1 lentelę). Metaanalizė, išskyrus šį RCT 20, 26, 27, 45, 46, 47, rezultatų labai nepakeitė; SMD = 0, 43 (95% PI; 0, 21–0, 65) (žr. Internetinį 5 paveikslą). Tačiau reikšmingo heterogeniškumo įrodymai išliko ( P = 0, 002; I 2 = 76%).

Leidinių šališkumo įvertinimas

Vizualinis piltuvo poveikio diagramos įvertinimas iš septynių RCT parodė, kad nebuvo jokių publikavimo šališkumo įrodymų (žr. Internetinį 6 papildomą paveikslą), kuris atitiko nereikšmingą Eggerio bandymą dėl piltuvo asimetrijos ( P > 0, 05). Panašiai, apdailos ir užpildymo analizė neparodė jokių RCT kanalo brėžinių asimetrijos įrodymų. Tyrimų buvo per mažai, kad būtų galima įvertinti publikacijų šališkumą tarp papildomo gydymo anti-citokinų terapijos RCT. Kitiems tyrimams (ne atsitiktinių imčių, ne placebo) Eggerio bandymas atlikti piltuvo brėžinio asimetriją ( P > 0, 05) ir vizualinis piltuvo brėžinio patikrinimas nepasiūlė jokių publikacijos šališkumo įrodymų (žr. Internetinį papildomą 7 paveikslą). Tačiau apipjaustymo ir užpildymo metodas parodė, kad piltuvo grafikas yra asimetriškas, ir kad prireiks papildomų keturių tyrimų, norint pasiekti simetriją, lemiančią nedidelį efekto dydžio susilpnėjimą (apipjaustymas ir užpildymas SMD = 0, 36; 95% PI, 0, 18–0, 55). Yra žinoma, kad apdailos ir užpildymo metodas gali nuvertinti poveikio įvertinimus, kai tarp tyrimų yra didelis nevienalytiškumas; 58 iš tikrųjų, apsiribojus analize tik su TNF tyrimais, heterogeniškumas sumažėjo ir nebebuvo jokių įrodymų apie piltuvo brėžinio asimetriją ( P = 0, 50).

Diskusija

Rezultatai, gauti iš šios sistemingos 20 tyrimų apžvalgos, įskaitant 16 tyrimų, iš viso 5063 dalyvių, metaanalizę, rodo, kad gydymas anti-citokinais pagerina depresijos simptomus. Stebėjome reikšmingus citokinų moduliatorių palankumo vertinimus, palyginti su atitinkamomis kontrolinėmis grupėmis. Įvertinimai buvo 0, 40, gydant anti-citokinų RCT, palyginti su placebu, 0, 19, kai RCT buvo papildomai gydomi anti-citokinų terapija, ir 0, 51, vertinant kitus (ne atsitiktinių imčių ir (arba) ne -plaukos) studijos. Kalbant apie prognozuojamus atsakus, papildomos RCT pagrįstos analizės parodė, kad antidepresantas buvo susijęs su depresijos simptomų sunkumu pradiniame lygmenyje, bet ne su fizinės ligos pagerėjimu (pirminis tyrimas tiriamas visais, išskyrus vieną RCT), dalyvių lytimi ir amžiumi, arba studijų trukmė. Jautrumo analizė, naudojant kitokį SMD apskaičiavimo metodą, arba konkrečių RCT pašalinimas iš esmės nepakeitė rezultatų, leidžiančių manyti, kad išvados yra patikimos. Rezultatai pateikia svarbių užuominų apie uždegiminių citokinų vaidmenį depresijoje ir citokinų moduliatorių galimybes gydyti depresiją. Atrodo, kad anti-citokinų vaistai pasižymi mažo ir vidutinio stiprumo gydymo efektais, o tai yra panaši į įprastų antidepresantų įvertinimus. Rezultatai atitinka ankstesnę NVNU metaanalizę, kurioje buvo trys citokinų inhibitorių RCT. Rezultatai taip pat atitinka naujausią anti-TNF gydymo žmonėms, sergantiems lėtine fizine liga, metaanalizę, kurioje pranešta apie depresijos ir nerimo simptomų pagerėjimą. 59 Tačiau remiantis septynių RCT metaanalize, šis tyrimas pateikia patikimą, statistiškai reikšmingą poveikio vertinimą, palankesnį anticitokinų gydymui nuo depresijos. Be atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų (auksinis standartas), mes ištyrėme papildomo gydymo anti-citokinų terapija RCT ir ne atsitiktinių imčių tyrimus, siūlančius išsamų literatūros atnaujinimą.

Į šią apžvalgą įtraukti tyrimai, išskyrus Raison et al. 20 praneša apie nuolatinius depresijos rodiklius, tai yra simptomų sunkumo balus, o ne kategorinę depresijos diagnozę. Norėdami apskaičiuoti efekto dydį, visų RCT, įskaitant Raison ir kt. , Gydymo pabaigoje gavome depresijos sunkumo balus ir placebo grupes . Mes taip pat panaudojome depresijos balų pokyčius nuo pradinio lygio iki tyrimo pabaigos. Ryšio tarp depresijos simptomų pagerėjimo ir pirminės fizinės ligos nebuvimas rodo priežastinį uždegiminių citokinų vaidmenį sergant depresija, o tai rodo, kad nuotaikos pagerėjimas nėra tik artefaktas, kad fiziškai geriau jaustumėtės po gydymo citokinais. Ištyrus laiko poveikį individualiems tyrimams, galima gauti tam tikrų užuominų apie pagrindinį antidepresantinio gydymo anti-citokinų veikimo mechanizmą. Tyrimo ir kt. 27 pranešti nuovargio ir depresijos balai 12 savaičių gydymo etanerceptu ir placebu psoriazės metu. Palyginus su placebu, etanerceptas padidino nuovargį per 2 savaites tyrime ir depresijos simptomus per 4 savaites. Šiame tyrime depresijos simptomų pagerėjimas buvo susijęs su nuovargio pagerėjimu, bet ne (labai) su psoriazės pagerėjimu, kuris yra atitinka mūsų metaregresijos išvadą. Neurovegetatyvūs simptomai, tokie kaip nuovargis, kurie greitai išsivysto po žmogaus imuninės sistemos aktyvacijos, priskiriami uždegiminių citokinų veikimui smegenyse. 60, 61 Todėl gali būti, kad gydymo anti-citokinais antidepresinį poveikį skatina pagerėję citokinų sukelti neurovegetatyviniai simptomai. Šią hipotezę reikia patikrinti būsimuose tyrimuose.

Ateityje būtina gydyti anti-citokinus RCT, naudojant pagrindinę depresiją asmenims, sergantiems dideliu uždegimu ir neturintiems kitų fizinių ligų. Nors šiuo metu vykdomi tolesni tyrimai (pavyzdžiui, NCT02363738 ir NCT02473289), Raison et al. Atlikto RCT rezultatai . Į šią metaanalizę įtrauktas 20 parodė, kad infliksimabas daro teigiamą poveikį atspariems gydymui depresijos atvejais tik tiems, kurių pradinis CRP lygis serume yra padidėjęs. Gydymui atsparūs depresijos atvejai, kai padidėjęs uždegiminių žymenų lygis, gali būti idealūs kandidatai į citokinų moduliatorių RCT. Maždaug trečdaliui pacientų, sergančių depresija, yra atsparūs antidepresantams 62, o maždaug trečdaliui visų depresijų sergančių pacientų kraujo serume padidėjęs CRP (> 3 mg l −1 ). 63 Tai gali būti neatsitiktinumas. Iš tikrųjų uždegiminės sistemos aktyvacija, kurią atspindi padidėjusi uždegiminių markerių koncentracija serume, numato silpną antidepresanto atsaką, 13, 14 ir gydymui atspariems pacientams ir toliau rodomas padidėjęs citokinų kiekis. Manoma, kad triptofaną metabolizuojančio fermento indoleamino 2, 3-dioksigenazės uždegimas ir dėl to suaktyvėjantys simptomai išlieka nuolatiniai, nepaisant antidepresantų terapijos depresija sergantiems pacientams, kuriems yra „uždegimas“. 66 uždegiminiai citokinai, tokie kaip γ-interferonas, TNF-α ir IL-6, gali sukelti indoleamino 2, 3-dioksigenazę. Pranešama, kad pelėms užkertant kelią TNF-α etanercepto 67 arba IL-6 monokloniniu antikūnu 69, užkertamas kelias į depresiją panašiam elgesiui veikiant uždegiminį dirgiklį ar stresą. Todėl greičiausiai citokinus moduliuojanti terapija bus naudinga pacientams, sergantiems depresija, ypač tiems, kurie turi uždegimo požymių.

Kalbant apie specifinius tyrimų tipus, dviejų anti-citokinų vaistų RCT metaanalizė, kaip papildymas gydymui DMARD, parodė mažesnį efektą nei placebo kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimuose, kurį gali lemti galimas vaistų, vartojamų kaip palyginimas, antidepresantai. gydymas. Kita vertus, ne atsitiktinių imčių ir (arba) ne placebo tyrimų bendras poveikis buvo didesnis nei RCT, tikriausiai dėl to, kad trūko palyginamosios grupės, kuri galėtų įvertinti placebo poveikį. Atmetus pašalinę medžiagą, ryšys tarp pradinio depresijos simptomų sunkumo ir atsako į gydymą anti-citokinais žymiai sumažėjo, nors ryšys tarp pradinio sunkumo ir antidepresanto atsako yra gerai žinomas. 23 Taip gali būti todėl, kad depresijos sunkumas buvo santykinai žemas visuose RCT, išskyrus Raison ir kt. 20, kurie apėmė gydymui atsparios depresijos atvejus. Gerai žinoma, kad pradinis simptomų sunkumas yra teigiamai koreliuojamas su gydymo antidepresantais poveikiu, todėl įrodžius teigiamą gydymo anti-citokinų poveikį mėginiuose, kurių depresijos balai yra santykinai maži, nurodomos stiprios šių vaistų antidepresantų savybės. Nebuvo duomenų apie ryšį tarp citokinų moduliatorių antidepresinio poveikio ir dalyvių lyties ar amžiaus. Panašiai kaip depresija, autoimuninės lėtinės uždegiminės ligos, tokios kaip reumatoidinis artritas, dažniau būdingos moterims nei vyrams (3: 1), 70, tačiau lytis neturi įtakos reakcijai į anti-TNF terapiją pacientams, sergantiems nustatytu reumatoidiniu artritu, 71, kuris atitinka mūsų išvados. Galimas ryšio su amžiumi nebuvimas galėtų būti ribotas amžiaus skirtumas tarp įtrauktų tyrimų (<10 metų).

Čia pateiktos sisteminės apžvalgos stipriosios pusės yra palyginti daug tyrimų, įskaitant RCT, kurie buvo įvertinti kokybe. Literatūros paieška buvo išsami, ir tai patvirtino įrodymų, kad daugelyje analizių nėra šališkumo publikacijoms. Įtraukus skirtingas tyrimo metodikas buvo įmanoma atlikti dviejų rūšių RCT metaanalizę ir atsitiktinių imčių tyrimus. Dėmesys specifiniam priešuždegiminiam vaistui (tai yra citokinų moduliatoriai) padėjo parodyti uždegimo, ypač uždegiminių citokinų, svarbą patogenezėje ir gydyti depresiją. Galimas apribojimas yra duomenų, gautų iš paskelbtų grafikų, naudojimas, nes dviejų tyrimų autoriai neatsakė. 26, 27 However, the software used to extract data has been reported to be a reliable method for data extraction for meta-analysis, 28 so any variation from original data would be too small to have any meaningful impact on the pooled effect estimate. Because a physical illness was the primary outcome in all but one studies included in this review, we were not able to comment on potential side-effects of cytokine-modulating treatment in depressed individuals specifically. Administration of monoclonal antibodies carries the risk of immune reactions such as acute anaphylaxis as well as various target-specific adverse effects including increased risk of infections, cancer and autoimmune disease. 72 Infliximab and placebo groups in the study by Raison et al. 20 were similar in terms of adverse events (except increased urinary leukocyte esterase in the placebo group) and no serious side-effects were observed in either group. Nevertheless, further studies regarding safety and tolerability of cytokine modulators in depressed individuals are needed. There was evidence for significant heterogeneity in the meta-analysis of RCTs and that of other trials. Heterogeneity is likely to be driven by heterogeneity of effect size because all studies included in these analyses except one showed effect in the same direction, that is, anti-cytokine treatment improves depressive symptoms (see Figures 2a and c). Heterogeneity was reduced when studies were grouped by specific monoclonal antibodies. For example, there was no evidence of heterogeneity among studies of adalimumab, infliximab and tocilizumab. However, sensitivity analyses after excluding specific RCTs did not reduce heterogeneity significantly.

In conclusion, this systematic review and meta-analysis provides an up-to-date summary of the existing literature on antidepressant effect of anti-cytokine treatment. The findings show robust improvements in depressive symptoms after anti-cytokine therapy (monoclonal antibody or cytokine inhibitor) with a small-to-moderate size effect. These results suggest inflammatory cytokines may have a key role in the pathogenesis of depression and that anti-cytokine drugs may be effective for some patients with depression, particularly treatment-resistant cases characterised by increased inflammation. The field now needs RCTs of anti-cytokine treatment using such patients, which would pave the way for novel, effective and personalised treatment for depression and could reduce the burden presented by such a serious and multifactorial illness.

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildomi skaičiai

    Papildoma informacija pridedama prie darbo molekulinės psichiatrijos svetainėje (//www.nature.com/mp)