Aldosterono sintazės geno c-344t polimorfizmo ryšys su rizikos veiksniais ir išgyvenimas po miokardo infarkto kohortoje | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Aldosterono sintazės geno c-344t polimorfizmo ryšys su rizikos veiksniais ir išgyvenimas po miokardo infarkto kohortoje | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

C-344T polimorfizmo TT genotipas aldosterono sintazės geno 5 'reguliavimo regione (CYP11B2) buvo susijęs su hipertenzija (HT), širdies hipertrofija, didesniu aldosterono kiekiu plazmoje ir antinksčių audiniuose bei aldosterono metabolitais šlapime, padidėjęs aldosterono ir renino santykis bei HT. 1 Mes ištyrėme galimą CYP11B2 C-344T polimorfizmo ryšį su išgyvenamumu ir neurohormoniniais profiliais po ūminio miokardo infarkto (MI). Vienos ir daugiamatės analizės parodė teigiamą TT genotipo ryšį su išgyvenamumu ( P = 0, 010) ir sąveiką tarp gydymo antihipertenziniu poveikiu ir išgyvenamumo genotipo atžvilgiu.

Aldosterono gamybą antinksčių audinyje kontroliuoja reguliuojama CYP11B2 transkripcija. 2 Ištirti keli CYP11B2 polimorfizmai, tačiau tyrimai buvo sutelkti į C-344T polimorfizmą. Transkripciją reguliuojantis faktorius SF-1 suriša CYP11B2 geno promotoriaus regioną ir yra veikiamas C-344T polimorfizmo 3, tačiau vis dar nesutariama dėl to svarbos aldosterono sintazės ekspresijai. 4

C-344T genotipas buvo susijęs su sistoliniu kraujospūdžiu ir aldosterono bei renino santykiu 437 senyvo amžiaus žmonėms. Išgėrus natrio kiekį kraujyje, TT ir CT hipertenziniai vaistai labiau slopino serumo aldosteroną nei CC hipertenziniai vaistai. Šie tyrimai rodo, kad sudėtinga genų ir aplinkos sąveika daro įtaką CYP11B2 genų ekspresijai, o tai gali paaiškinti kai kurias prieštaringas asociacijas, nurodytas literatūroje.

CYP11B2 genotipai buvo gauti iš 902 pacientų iš Christchurch Post-MI tyrimo. 7 Bendras genotipo dažnis buvo CC 19, 0%, CT 53, 1% ir TT 27, 9%, kuris atitiko numatomą Hardy – Weinberg pusiausvyrą ( P = 0, 998) ir sutiko su daugiausia Europos populiacijų tyrimų rezultatais. 3 Tyrimas, kurį patvirtino Kenterberio etikos komitetas, atitinka Helsinkio deklaracijos principus. Pacientai buvo suskirstyti į vieną iš keturių savarankiškai apibrėžtų etninių grupių: europiečių, maorių, ne europiečių / ne maorių ir nenurodytų. Visi dalyvaujantys pacientai pateikė rašytinį, pagrįstą sutikimą. Kaip aprašyta anksčiau, buvo tiriama CYP11B2 C-344T polimorfizmas genomo DNR. 3 Kokybės kontrolė apėmė teigiamos kontrolės mėginius kiekvienoje tyrimų partijoje ir 10% mėginių, iš kurių atsitiktinai atrinkta, pakartotinį 100% atitikimą.

Į pirminę statistinę analizę buvo įtraukti visų etninių grupių pacientai. Norint padidinti pasitikėjimą, kad pateikti rezultatai nebuvo artefaktai dėl galimo gyventojų etninio susimaišymo, taip pat pateikiamos jungtinių Europos ( n = 712) ir nedeklaruotų ( n = 105) (E&NS) grupių P vertės. Atrodo, kad NS grupę sudaro pacientai iš Europos, kurie nepranešė apie savo etninę priklausomybę, nes septynių polimorfizmų iš skirtingų genomo genomų Europos ir NS grupių genotipo dažnis labai nesiskiria (1 papildoma lentelė). T aleliai buvo reikšmingai labiau paplitę maorių kohortos nariams nei europiečių tautybės (maoriai, n = 18, CC 11, 1%, CT 44, 4%, TT 44, 4%; europietiškas n = 712, CC 18, 3%, CT) 53, 9%, TT 27, 8%; P = 0, 285; maoriai prieš E&NS ( n = 817), P = 0, 255). Europiečių etninės grupės pacientai buvo stratifikuoti pagal jų gimimo vietą (Naujojoje Zelandijoje ar kitur), o su genotipu susiję išgyvenamumo skirtumai, prieš tai buvęs HT ir ankstesnis MI buvo panašūs į tuos, kurie buvo rasti pilnoje kohortoje (duomenys nepateikti).

Pacientai buvo stebimi iki 6 metų. Pacientams, sergantiems šia kohorta ir prieš tai buvusiu HT, padidėjo visų priežasčių mirtingumas po to, kai jiems buvo nustatytas MI indeksas, palyginti su normotenzyviniais prieš pradedant gydymą indeksu. Mes nustatėme, kad šio protėvio HT dalis buvo priskiriama prie CYP11B2 C-344T polimorfizmo 9 kitimo, taigi tikėtinas T-alelio ryšys su prastesne baigtimi po MI. Pacientai, sergantys TT genotipu, dažniau sirgo HT ( n = 871, CC 34, 6%, CT 36, 4%, TT 45, 0%, P = 0, 043; E&NS n = 789, P = 0, 035) ir linkę į ankstesnį MI ( n = 849, CC 13, 5%, CT 17, 8%, TT 22, 5%, P = 0, 074; E&NS n = 767, P = 0, 068), palyginti su kitomis genotipų grupėmis. Tiriamasis stratifikavimas pagal lytį atskleidė ryšį su HT ir ankstesnio MI istorija vyrams (HT vyrams, n = 681, CC 28, 7%, KT 33, 5%, TT 46, 1%, P = 0, 002, E&NS n = 613, P = 0, 001; ankstesnis vyrų MI, n = 665, CC 13, 7%, CT 17, 7%, TT 24, 7%, P = 0, 034, E&NS n = 597, P = 0, 036).

Plazmos mėginiai neurohormoniniams matavimams (2 papildoma lentelė) buvo paimti praėjus 24–96 valandoms po MI pradžios. TT genotipo grupės pacientai, gavę indeksą, turėjo aukščiausią natriurezinių peptidų ir endotelino-1 kiekį, ir tai turėjo didelę reikšmę BNP (geometriniai vidurkiai [95% PI] pg / ml: CC, n = 168 62, 7 [57, 2–68, 6])., CT, n = 473, 65, 9 [62, 4–69, 3], TT n = 250, 73, 8 [68, 6–79, 4]; P = 0, 009; E&NS, n = 712, P = 0, 004). ANP ir NTproBNP lygiai buvo didesni TT grupėje (2 papildoma lentelė). Endotelino-1 kiekis laipsniškai didėjo didėjant T alelių skaičiui (geometriniai vidurkiai [95% PI] pmol / l: CC, n = 164 1, 67 [1, 57–1, 77], CT, n = 466, 1, 71 [1, 65–1, 78). ], TT n = 248, 1, 85 [1, 74–1, 97] P = 0, 028; E&NS, n = 699, P = 0, 021). Bonferroni korekcija parodė, kad BNP lygis reikšmingai skyrėsi tarp genotipų grupių ( P <0, 05 visų palyginimų poromis). Tai yra naujas atradimas, nelauktas po MI sergančių asmenų grupėje, turinčioje daugiau HT ir dažnesnių MI.

Klinikiniai įvykiai buvo nustatyti remiantis paciento užrašais ir Nacionalinės sveikatos informacijos tarnybos bei ligoninių pacientų valdymo sistemos duomenų bazėmis. Išgyvenimo laikas skirtingose ​​genotipų grupėse skyrėsi, tačiau priešingai mūsų a priori hipotezei TT grupė išgyveno geriausiai (vidurkis (metais) n = 900, CC = 4, 46 ± 0, 11, CT = 4, 59 ± 0, 07, TT = 4, 83 ± 0, 08, P = 0, 025); E&NS, n = 712, P = 0, 069). Kaplano-Meierio analizė (1a pav.) Ir Cox proporcingo pavojaus modelis, apimantis nustatytus išgyvenamumo prognozuotojus: amžius priėmimo metu, gydymas β blokatoriais, hipertenzija, kreatinino klirensas, CK, NTproBNP ir kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija parodė reikšmingą genotipo ryšį. mirštamumas, o TT grupė turi geriausią išgyvenamumo profilį (Cox'o modelis: ARBA [95% PI] CCvTT: 1, 82 [1, 01–3, 29], CTvTT: 1, 98 [1, 27–3, 08], P = 0, 010) (3 papildoma lentelė).

Image

Kaplano ir Meiero išgyvenamumo kreivės, rodančios a ) išgyvenamumo skirtumus po MI CYP11B2 C-344T genotipų grupėms CC, CT ir TT (E&NS CCvCT P = 0, 813, CCvTT P = 0, 151, CtvTT P = 0, 044, Breslow testas), ( b ) pacientų išgyvenimas po MI, kai nėra ir nėra gydymo β- blokatoriais, stratifikuoto CYP11B2 C-344T genotipo grupe, P -vertės log-rank testas.

Visas dydis

Nepaisant ryšio su aukštesniais HT ir ankstesnio MI bei padidėjusiais BNP lygiais, TT genotipo grupė išgyveno ilgiau po indekso MI. Ši išvada yra šiek tiek prieštaringi. Gydant AKF inhibitoriais ar β blokatoriais, skirtumo tarp MI geno tipų rodiklių skirtumo nebuvo (2 papildoma lentelė), todėl TT grupė nebuvo vartojama sunkiau dėl savo rizikos profilio. Tačiau genotipo ryšį su išgyvenamumu turėjo įtakos pacientų gydymo nuo narkotikų režimas. Pacientų, negydytų AKF inhibitoriais, išgyvenimas KT genotipo grupėje buvo žymiai blogesnis nei pacientų, sergančių CC ar TT ( P = 0, 028), ir panašiai kaip su β blokatoriais ( P = 0, 040) (duomenys nepateikti). Tik CT genotipo grupei reikšmingai pagerėjo išgyvenamumas gydant β blokatoriais ( P = 0, 007), tuo tarpu išgyvenamumas buvo panašus, nepriklausomai nuo gydymo β blokatoriais likusiems pacientams (CC, P = 0, 566. TT, P = 0, 649) (pav. 1b). Įrodyta, kad gydymas β- blokatoriais mažina cirkuliuojančio aldosterono lygį 10, o vartojant CT genotipo grupę β- blokatoriais, aldosterono lygis galėjo būti sumažėjęs iki diapazono, turinčio teigiamą poveikį išgyvenimui.

Neatlikus aldosterono plazmos ar šlapimo matavimų, mūsų duomenys negali paaiškinti CYP11B2 genotipo ryšio su aldosterono lygiu, o jei TT grupėje, tai prisidėjo prie stebimo ryšio su išgyvenimu. TT pogrupyje gali būti tikimasi padidėjusio aldosterono lygio, atsižvelgiant į didesnį HT ir ankstesnio MI procentą, o tai gali pagilinti širdies MI po rekonstrukcijos ir fibrozės. Tačiau bent viename tyrime nustatyta, kad TT homozigotai turi mažiausią aldosterono kiekį plazmoje iš trijų C-344T genotipo grupių hipertenzinėje kohortoje. Gali būti, kad mūsų TT genotipo grupė teigiamai reagavo į aplinkos ar intervencinius veiksnius, pavyzdžiui, gydymą β blokatoriais, skatinant teigiamą įtaką širdies rekonstrukcijai ir pagerinant išgyvenamumą. Anksčiau išsamiai nebuvo pranešta apie asociacijų, susijusių su po ūminio MI ir CYP11B2 genotipo, rezultatais. Tačiau Kaplan – Meier išgyvenimo kreivė 1a paveiksle yra panaši į ataskaitą apie 354 afroamerikiečius, sergančius širdies nepakankamumu, ir apibūdina nuo C-344T genotipo priklausomas reakcijas į vaistų terapiją. 12

Apibendrinant galima pasakyti, kad CYP11B2 C-344T genotipas šioje po MI sergančioje grupėje yra susijęs su ankstesniu HT. TT genotipo grupė turėjo aukštesnį pradinį BNP, širdies disfunkcijos žymeklio, lygį. Genotipas buvo prognozuojamas išgyvenimas šioje kohortoje, nepriklausomas nuo nusistovėjusių prognozių. Atrodo, kad antihipertenzinis gydymas AKF inhibitoriais ir β blokatoriais sąveikauja su CYP11B2 genotipu ir daro įtaką išgyvenimui. Tokių farmakogenominių asociacijų apibūdinimas turi potencialo kuriant individualizuotas gydymo strategijas.

Image

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    1 papildoma lentelė