Karboksilesterazės 1 polimorfizmo ir apetito sumažėjimo ryšys vaikams ir paaugliams, kuriems yra metilfenidato, kuriems trūksta dėmesio / hiperaktyvumo, | farmakogenomikos žurnalas

Karboksilesterazės 1 polimorfizmo ir apetito sumažėjimo ryšys vaikams ir paaugliams, kuriems yra metilfenidato, kuriems trūksta dėmesio / hiperaktyvumo, | farmakogenomikos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • ADHD
  • Pediatrija
  • Farmakogenetika

Anotacija

Karboksilesterazė 1 yra fermentas, dalyvaujantis metilfenidato (MPH) metabolizme. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti ryšį tarp −75 T> G polimorfizmo ir apetito sumažėjimo vaikams, turintiems dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimą (ADHD). Ištirtas 213 vaikų, sergančių ADHD, imtys. Pagrindinis rezultatas buvo apetito sumažėjimas, išmatuotas pagal Barkley stimuliuojančio šalutinio poveikio vertinimo skalę, taikytą prieš pradedant gydymą, 1 ir 3 gydymo mėnesius. MPH dozės buvo didinamos tol, kol klinikinis pagerėjimas ar reikšmingi nepageidaujami reiškiniai nepasireiškė. G alelio tendencija buvo siejama su apetito sumažėjimo balais ( P = 0, 05). Taip pat pastebėta reikšminga G alelio ir gydymo sąveika laikui bėgant siekiant sumažinti apetitą ( P = 0, 03). G alelio nešiotojai turėjo didesnę apetito sumažėjimo riziką, palyginti su T alelio homozigotomis (šansų santykis = 3, 47, P = 0, 01). Šie rezultatai rodo, kad karboksilesterazės 1–75 T> G polimorfizmas daro įtaką apetito sumažėjimui, gydant MPH, ADHD sergantiems jaunuoliams.

Įvadas

Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD) yra vienas iš labiausiai paplitusių vaikų ir paauglių psichikos sutrikimų, nuo kurio kenčia maždaug 5% vaikų visame pasaulyje. 1 Stimuliantai, tokie kaip metilfenidatas (MPH) ir amfetaminas, yra plačiai pripažinti kaip pirmojo pasirinkimo vaistai nuo ADHD, ir jie buvo skiriami daugiau nei 60 metų. 2 MPH vartojimas vaikams ir paaugliams, sergantiems ADHD, yra susijęs su maždaug 70% veiksmingumu, o vaistai paprastai yra gerai toleruojami. 3 Vienas iš labiausiai atpažįstamų MPH poveikių smegenims ir jo galimas veikimo mechanizmas siekiant pagerinti ADHD simptomus yra dopamino transporterio blokada, nors MPH taip pat blokuoja norepinefrino transporterį. 4, 5

Daugelyje tyrimų, tiriančių MPH farmakogenetiką ADHD, daugiausia dėmesio buvo skiriama narkotinių taikinių genetiniams variantams, pavyzdžiui, nešikliams ir receptoriams, ir akcentuojamas simptomų mažinimas. 6, 7 Nedaug tyrimų nagrinėjo MPH gydymo toleravimą. 8, 9 Šie tyrimai rodo, kad nepageidaujamų reiškinių rizikos ir vaistų toleravimo numatymas būtų kliniškai naudingesnis taikymas, nes nepageidaujami reiškiniai yra pagrindinės kliūtys ilgalaikiam gydymui. 8, 9 Keista, kad ADHD farmakogenomikos srityje mažai dėmesio skiriama genetiniam vaistų metabolizmo kintamumui.

MPH turi du chiralinius centrus ir yra keturi izomerai, d, l-eritro- metilfenidato pora ir d , l-treometilfenidato pora. Terapiškai naudojamas tik raceminis enantiomerų poros ( d , tremetilofenidato ) mišinys, nes jis turi mažiau neigiamą poveikį nei eritropora . 10

Karboksilesterazės 1 ( CES1 ) genas koduoja pagrindinį fermentą, dalyvaujantį MPH metabolizme. Vartojant per burną, raceminis d , l- metilfenidatas prieš patekdamas į sisteminę kraujotaką pašalina stereoselektyvųjį iki ritalino rūgšties. Tada d- metilfenidato koncentracija plazmoje yra didesnė nei l - metilfenidato, nes vėlesnis šalinamas greičiau nei d- metilfenidatas. Zhu ir kt. 11 iš jų nustatė du CES1 variantus su sumažintu fermento aktyvumu jungtinio heterozigoto subjektui, kuris dalyvavo MPH farmakokinetikos tyrime. CES1 geno 428G-A perėjimas 4- ame egzone sukelia glicino pakeitimą į gliutamato (Gly143Glu), tuo tarpu 1 bp delecija (780delT) 6 egzone sukelia baltymo (Asp260fs) rėmo poslinkį ir priešlaikinį sutrumpinimą. Šie variantai lėmė padidėjusią MPH koncentraciją kraujyje ir buvo siejami su skirtingais hemodinaminio atsako modeliais. Nemoda ir kt. , 12 iš penkių heterozigotinių pacientų pranešė apie CES1 Gly143Glu polimorfizmo ir MPH dozės ryšį. Šie autoriai teigė, kad Glu alelio nešiotojams reikėjo mažesnių MPH dozių. Kadangi šie variantai turi mažą alelių dažnį (<5%) visose iki šiol tirtose etninėse grupėse, 11 jų naudingumas farmakogenetikos tyrimams yra menkas. Neseniai Yamada ir kt. 13 tiriamųjų CES1 geną nustatė dviem kryptimis 170 tiriamųjų ir nustatė genetinius variantus, kurie buvo įvertinti atsižvelgiant į jų galimą naudą farmakogenominiuose tyrimuose. Tarp aprašytų polimorfizmų vienas −75 T> G (rs3815583), esantis 5 ′ neverstame regione, parodė ryšį su hepatotoksiškumu, kurį lemia izoniazido vartojimas.

Nepageidaujami reiškiniai, susiję su MPH, nėra sunkūs, tačiau gali turėti įtakos trumpalaikiam ir ilgalaikiam funkcionavimo sritims. 14 Dažniausiai pasitaikantis MPH nepageidaujamas reiškinys yra apetito sumažėjimas mažinant svorį. 15, 16, 17 Nepriklausomai nuo jo trukmės, apetito sumažėjimas yra viena iš dažniausiai pasitaikančių priežasčių sumažinti dozę arba nutraukti stimuliatorių terapiją. Svarbu pažymėti, kad maždaug 12% tiriamųjų nutraukia vaistus dėl sumažėjusio apetito. 18, 19, 20

Todėl šio tyrimo tikslas buvo įvertinti ryšį tarp šio naujai aprašyto CES1 polimorfizmo (−75 T> G) ir apetito sumažėjimo vaikams ir paaugliams, sergantiems ADHD.

Dalykai ir metodai

Dalykai

Šio tyrimo imtyje buvo vaikai ir paaugliai, kurie buvo vertinami 2 metus iš eilės ADHD ambulatorijoje ligoninės de Clinicas de Porto Alegre ligoninėje. Įtraukimo į šį tyrimą kriterijai buvo šie: ADHD diagnozė pagal DSM-IV kriterijus, amžius nuo 4 iki 17 metų ir MPH gydymas nebenaudojamas. ADHD ir gretutinių ligų diagnozės buvo pasiektos trimis etapais: pritaikant pusiau struktūruotus interviu (Afektyvių sutrikimų ir šizofrenijos tvarkaraštis mokyklinio amžiaus vaikams - epidemiologinė versija), diagnostinę diskusiją klinikiniame komitete ir atliekant klinikinį vertinimą su vaiku ir jo / jos tėvai. Patyrę vaikų psichiatrai patvirtino visas diagnozes. 21, 22 Tyrimo metu 213 vaikų atitiko dalyvavimo kriterijus. Clínicas de Porto Alegre ligoninės etinis komitetas patvirtino tyrimo protokolą. Tėvai pateikė rašytinį informuotą sutikimą, o probandai davė žodinį sutikimą dalyvauti.

Diagnostinės procedūros ir klinikiniai įvertinimai

Pirminis rezultato kintamasis rodiklis buvo apetito slopinimas, matuojamas pagal tėvų įvertintą „Barkley“ stimuliatoriaus šalutinio poveikio vertinimo skalę (BSSERS). 23 Ši skalė sudaryta iš 17 šalutinių poveikių, paprastai susijusių su MPH gydymu. Tai yra labiausiai naudojama nepageidaujamų reiškinių vertinimo skalė psichofarmakologiniuose tyrimuose su MPH su ADHD. 22, 24 Šiame tyrime, siekiant išvengti kartotinių testų, buvo analizuojami tik apetito sumažėjimo balai. Šis pasirinkimas buvo pagrįstas šio šalutinio poveikio klinikine svarba laikantis gydymo. Apetito sumažėjimas buvo įvertintas 9 balų skalėje nuo šio nepageidaujamo reiškinio nebuvimo (balas = 0) iki stipriausio apetito slopinimo (balas = 9). Skalę taikė vaikų psichiatrai, kurių gydymas buvo užtemdytas genotipo pradžioje ir 1 ir 3 gydymo mėnesius. Pacientai buvo gydomi pagal programos protokolą.

Trumpo veikimo MPH dozės buvo didinamos tol, kol nebuvo pastebėtas tolesnis klinikinis pagerėjimas arba kol nebuvo reikšmingų nepageidaujamų reiškinių. Prieš pradedant gydymą vaistais ir po 1 ir 3 mėnesių MPH, klinikinius įvertinimus atliko vaikų psichiatrai. Iš pradžių psichiatrai paskyrė 0, 3 mg kg – 1 MPH dozes per parą. Po 1 mėnesio tiriamieji vartojo dozes nuo 0, 5–0, 7 mg kg – 1 per dieną, o po 3 mėnesių - po 1, 0 mg kg – 1 per parą, atsižvelgiant į klinikinį pagerėjimą ir neigiamą poveikį. Jei triukšmo metu pasireiškė neigiamas poveikis, dozės buvo sumažintos iki anksčiau toleruojamos. MPH buvo skiriamas pageidautina du kartus per dieną (0800–1200 h), tačiau vaikams, kuriems vakarais reikalinga nuolatinė aprėptis, buvo leidžiama skirti papildomą dozę nuo 1700 iki 1800 h. Psichiatrai buvo apakinti dėl pacientų genotipų.

Genotipų nustatymas

Iš viso kraujo limfocitų DNR buvo išgauta Lahiri ir Nurnbergerio aprašytu metodu. Pagal rs3815583 (−75 T> G) polimorfizmą buvo atliktas genotipas, naudojant Taqman SNP genotipo analizę (Applied Biosystems, Foster City, CA, JAV), pagal gamintojo rekomenduotą „TaqMan“ alelinės diskriminacijos sistemos protokolą (7500 Real Time PCR System)., Taikomosios biosistemos).

Statistinė analizė

Kategoriniams kintamiesiems buvo naudojamas tikslus χ 2 arba Fišerio testas; Nuolatiniams kintamiesiems su normaliu pasiskirstymu ir be jo buvo naudojami atitinkamai Studento t- testai ir Wilcoxon – Mann – Whitney U -testai. Galimi vertintojai: IQ, ADHD potipis, gretutinės būklės (nuotaika, nerimas ir žalingo elgesio sutrikimas), amžius, lytis, MPH dozė, kartu skiriamas kitas vaistas, BSSERS pradiniai rodikliai ir apetito sumažėjimo pradiniai rodikliai. Potencialūs dalyviai, kuriuos reikia įtraukti į modelius, buvo apibrėžti remiantis konceptualia literatūros analize ir statistiniu apibrėžimu (ryšys su tyrimo koeficientu ir rezultatu P P0.10). Šioms analizėms buvo naudojama SPSS 18.0 versija (SPSS, Čikaga, IL, JAV).

Įvairių genotipų įtakos gydymo efektyvumui analizė buvo atlikta naudojant mišraus efekto modelį, kuris sukuria lanksčią sistemą pakartotinių priemonių analizei, tuo pačiu atsižvelgiant į trūkstamus duomenis (pvz., Vėlesnius veiksmus). 8, 9, 27, 28, 29, 30 Geriausia duomenis atitinkanti kovariacinė struktūra buvo išrinkta remiantis ta, kurios „Akaike“ informacijos kriterijaus vertė buvo mažiausia iš tų, kuriose pasiekta konvergencija. Į modelį įtraukti nepriklausomi veiksniai buvo gydymas laikui bėgant ir grupės priskyrimas (apibrėžtas kaip G alelio buvimas). Pradiniai apetito sumažėjimo balai ir vidutinės paros MPH dozės, skiriamos pradiniame ir 1 mėnesio įvertinime, buvo įtrauktos į modelį kaip koncepciniai motyvai. Buvo išbandytos visos galimos sąveikos, tačiau nereikšmingos sąveikos buvo sumažintos galutiniame modelyje, naudojant atgalinę eliminacijos procedūrą. Šios analizės buvo atliktos naudojant SAS 9.2 versiją, naudojant Proc MIXED rutiną (SAS institutas, Cary, NC, JAV). Norint įvertinti efekto dydį, buvo įvertintas Coheno f 2, matuojantis paaiškintą dispersijos santykį su nepaaiškinamu pagrindinio ir interaktyviojo poveikio 9, 31 variantu. Visoms analizėms buvo nustatytas 5% reikšmingumo lygis (išskyrus galimus pakenkėlius, kaip nurodyta anksčiau). Testai buvo dvipusiai.

Rezultatai

Iš 213 tirtų asmenų 8 buvo pašalinti iš tyrimo, nes pradinis jų apetito sumažėjimo balas buvo lygus 9 BSSERS; todėl toliau blogėti nebuvo kur. Įvertintas tiriamųjų alelių dažnis buvo 0, 80 T aleliui ir 0, 20 G aleliui. T / T homozigotinių asmenų genotipo dažnis buvo 0, 63, G / T heterozigotinių asmenų - 0, 35, o G / G homozigotinių - 0, 02. Genotipo pasiskirstymas reikšmingai nesiskyrė nuo Hardy – Weinberg pusiausvyros. Alelių dažnis buvo panašus į aprašytą tos pačios etninės grupės NCBI duomenų bazėje. (//www.ncbi.nlm.nih.gov). Dėl žemo G / G homozigotinių asmenų dažnio, jie buvo sugrupuoti su G / T heterozigotomis. Todėl, norint ištirti G alelio buvimo pasekmes rezultatams, G alelio nešiotojai buvo lyginami su tais, kurie neturėjo šio alelio (tiriamieji, kuriems homozigotiniai T aleliai).

Demografinės ir klinikinės pacientų charakteristikos pagal G alelio buvimą parodytos 1 lentelėje. Nors tarp abiejų genotipų grupių buvo pastebėti ribiniai lyties ir etninės priklausomybės skirtumai, šios savybės nebuvo susijusios su rezultatu ( P > 0, 10). ; todėl šios savybės nebuvo laikomos galimomis painiojimosi galimybėmis. Nors etninė priklausomybė nebuvo konfrontacija, antrinė analizė buvo atlikta tik su europiečių kilmės vaikais, kurių rezultatai buvo panašūs (duomenys nepateikti, bet pateikiami paprašius).

Pilno dydžio lentelė

1 paveiksle parodyta apetito sumažėjimo balų trajektorija gydant MPH, remiantis mišraus poveikio modelio išvadomis, įskaitant gydymą laikui bėgant ir G alelio buvimą kaip pagrindinį poveikį, apetito sumažėjimo pradinius balus ir vidutinę dienos MPH dozę kaip kovariacinius rodiklius (konceptualus ir reikšmingą šių veiksnių sąveiką per 3 gydymo mėnesius ( n = 205). Visas šios analizės modelis pateiktas papildomoje S1 lentelėje. Buvo rastas nepriklausomas gydymo poveikis laikui bėgant ( F (2270) = 82, 07, P <0, 001) ir apetito sumažėjimo pradiniai balai ( F (1, 189) = 83, 29, P <0, 001). Šių dviejų veiksnių sąveika buvo statistiškai reikšminga ( F (2, 267) = 40, 06, P <0, 001). Didelės paros vidutinės MPH dozės ( F (1, 181) = 3, 13, P = 0, 08) apetito sumažėjimo balai reikšmingo poveikio neturi. Be to, G alelio ( F (1, 197) = 4, 04, P = 0, 05, f 2 = 0, 02) buvimo tendencija ir žymus G alelio bei gydymo sąveikos poveikis laikui bėgant ( F (2, 265) = 3, 71, P = 0, 03, f 2 = 0, 02). Taip pat nustatyta G alelio ir apetito sumažėjimo pradinių balų sąveikos tendencija ( F (1, 172) = 4, 05, P = 0, 05, f 2 = 0, 01). Trečiosios eilės sąveika nebuvo reikšminga. Kovariancijos struktūra, turinti mažiausią „Akaike“ informacijos kriterijaus vertę, buvo „Toeplitz“. Ištirto polimorfizmo ir jo sąveikos efektų dydžiai atspindi nedidelį klinikinį poveikį, atsižvelgiant į Coheno pasiūlymą, kad mažesnis nei 0, 02 efekto dydis rodo nedidelį poveikį. 31

Image

Vidutiniai apetito sumažėjimo balai gydymo metilfenidatu (MPH) pagal karboksilesterazės 1 ( CES1 ) genotipą mišraus poveikio modelyje ( n = 205). Laikui bėgant gydymas turėjo įtakos ( n = 205; F (2270) = 82, 07, P <0, 001), nustatant G alelį ( F (1, 197) = 4, 04, P = 0, 05), ir reikšmingą šių veiksnių sąveiką ( F (2, 265) = 3, 71, P = 0, 03) padidėjus apetito sumažėjimo balams vaikai ir paaugliai gydyti MPH 3 mėnesius.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Kadangi gydytojai dažnai daro prielaidą, kad apetito sumažėjimas mažėja atsižvelgiant į gydymo laiką, ir mūsų bendros išvados rodo didelį poveikį per pirmąjį mėnesį, buvo atliktos post-hoc analizės, dalijančios laiką dviem laikotarpiais (pradinis - 1 mėnuo ir 1 mėnuo - 3 mėnesiai). Pirmojo laikotarpio išvados buvo reikšmingos: G aleliai reikšmingai buvo siejami su apetito sumažėjimo balais gydymo metu ( F (1, 201) = 6, 36, P = 0, 01). Apetito sumažėjimo balai ( F (1, 202) = 6, 31, P = 0, 01) ir laikui bėgant reikšminga sąveika tarp G alelio ir gydymo buvo nepriklausomi nuo gydymo poveikio ( F (1, 202) = 150, 31, P <0, 001). taip pat pastebėta. Antrojo laikotarpio išvados nebuvo reikšmingos (duomenys pateikiami paprašius).

Norint atidžiau įvertinti pastebėto ryšio klinikinę reikšmę, tolimesnėms analizėms buvo atrinkti 118 tiriamųjų, pradėjusių MPH gydymą, kai apetito sumažėjimo balas buvo lygus nuliui (pradinėje situacijoje apetito slopinimo problemų nebuvo). Atliekant šias analizes, balai, aukštesni nei 6, buvo laikomi sunkiais. 2 lentelėje ir 2 paveiksle parodyta, kad 34, 1% G nešiotojų, kurių pradinis rodiklis nebuvo lygus, padidėjo iki didžiausio apetito sumažėjimo balų (6–9) po 3 mėnesių gydymo, tuo tarpu tik 13% T homozigotų rodikliai buvo tokie. laikas. G alelio nešiotojai, palyginti su T alelio homozigotomis, turėjo 3, 5 karto didesnę apetito sumažėjimo riziką (šansų santykis = 3, 47, 95% pasikliautinasis intervalas = 1, 38–8, 77, P = 0, 01).

Pilno dydžio lentelė

Image

G alelio buvimo poveikis apetito sumažėjimo balų pokyčiams nuo pradinio lygio iki trečiojo gydymo mėnesio atsižvelgiant į žemiausius ar aukščiausius balus ( n = 118). Žemiausi balai (1–5); aukščiausi balai (6–9). (šansų santykis = 3, 47 (95% pasikliautinasis intervalas 1, 38–8, 77), P = 0, 01).

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Diskusija

Šie rezultatai rodo, kad vaikų ir paauglių apetito sumažėjimas dėl MPH gydymo yra susijęs su CES1 geno −75 T> G vieno nukleotido polimorfizmu. Mes nežinome nė vieno ankstesnio tyrimo, tiriančio šio polimorfizmo vaidmenį reaguojant į MPH, dar tiksliau vertinant nepageidaujamus reiškinius.

CES1 geno genetiniai variantai gali sukelti nepageidaujamas vaisto reakcijas ir padidinti jautrumą ar atsparumą gydymui vaistais. Reti nesinoniminiai CES1 variantai koduoja fermentus, kurių veikla sutrikusi, ir tai dramatiškai keičia farmakokinetiką ir reakciją į vaistą. Tikslus −75 T> G polimorfizmo poveikis CES1 fermento funkcionalumui dar nežinomas, tačiau, kadangi jis yra 5 ′ neišverstoje srityje, jis gali turėti įtakos genų reguliavimui. Gali būti, kad G alelis turi mažesnį fermento aktyvumą, o šio alelio nešiotojai gali turėti aukštesnį vaisto kiekį plazmoje; todėl pacientams, turintiems šį genotipą, gali būti labiau linkusios pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, apetito sumažėjimas. Tačiau nedidelis CES1 vieno nukleotido polimorfizmo efekto dydis rodo, kad neigiamą poveikį kaip atsaką į MPH gali įtakoti keli skirtingi polimorfizmai. 7, 32

Taigi, norint ištirti, ar šis vieno nukleotido polimorfizmas daro įtaką CES1 aktyvumui, reikės atlikti funkcinius tyrimus. Faktas, kad MPH dozės rodo tendenciją susieti šį protokolą, šios galimybės neatmetė, nes gydytojai kiekvieno stebėjimo vizito metu padidino dozes, atsižvelgdami į atsaką ir nepageidaujamus reiškinius, skirdami pradinę ir tolesnę dozę, kuri, nors ir nebuvo nustatyta, turėjo būti atitinkamai atitinkamai 0, 3 ir 0, 7 mg kg −1 per dieną. Taigi tyrimo planas nėra tinkamas, norint ištirti ryšį tarp genotipo ir MPH dozės. Daugelyje tyrimų, kuriuose buvo naudojamas fiksuotų dozių diapazonas, nustatyta, kad neigiamas poveikis priklauso nuo dozės. 19, 33, 34, 35

Apetito sumažėjimas dėl MPH gydymo buvo pranešta keliuose tyrimuose. 2004 m. Atliktas tyrimas parodė, kad MPH sumažino energijos suvartojimą 23% vartojant vidutines dozes (0, 5 mg kg −1 ), palyginti su placebu, nutukusiems vyrams. 36 Atviras tyrimas parodė, kad atomoksetinas, kuris nėra stimuliuojantis vaistas, taip pat skiriamas gydyti ADHD, skiriamas kartu su osmoso išsiskyrimo MPH, buvo susijęs su žymiai didesniu lengvo ar vidutinio sunkumo apetito praradimo dažniu, palyginti su vien tik atomoksetinu. 37 Keli kiti tyrimai patvirtino, kad apetito sumažėjimas buvo ne tik žymiai labiau paplitęs vartojant MPH, o ne vartojant placebą, bet ir vienas iš labiausiai paplitusių ir trikdančių trumpalaikių nepageidaujamų reiškinių. 33, 35, 38, 39

Keturiuose skirtinguose tyrimuose buvo įvertintas MPH farmakogenetinis poveikis apetito sumažėjimui. Atvejo ir kontrolės tyrimas parodė DAT1 9 pakartojimo alelio ryšį su apetito sumažėjimu reaguojant į stimuliatorių. Šis tyrimas buvo pirmasis, kurio metu buvo tiriamas MPH apetito sumažėjimas atsižvelgiant į DAT1 genotipo kitimą. 40 Leddy ir kt. 41 taip pat parodė, koks yra MPH dozės poveikis valgant DAT1 ADHD jauniems žmonėms. McGough ir kt. 9 aprašyti sumažėję vegetatyviniai simptomai, įskaitant apetito sumažėjimą, asmenims, kuriems homozigotiniai ilgojo alelio 5HTTLPR serotonino pernešėjo genai. Nepaisant to, po pirmojo gydymo mėnesio dalyje šiame tyrime nerasta jokio ryšio tarp apetito sumažėjimo ir dopaminerginių bei serotonerginių genų. 21

Stebėjimo natūralistinis mūsų tyrimo planas, vidutinis mėginio dydis ir informacijos apie MPH plazmos lygį nebuvimas mūsų pacientams yra šio tyrimo apribojimai. Šiame tyrime neturėjome placebo grupės, todėl neturėjome vidinės kontrolės, kad galėtume koreguoti bet kokį laiko poveikį (pvz., Regresiją iki vidurkio) ar numatomą paklaidą. Mūsų pavyzdžio pablogėjęs apetito sumažėjimo balas buvo panašus į tą, kuris anksčiau buvo praneštas placebo kontroliuojamų tyrimų metu. 38, 39 Nors mūsų tyrime greičiausiai pasireiškė placebo atsakas ir jis sumažino galią sumažindamas vaisto veikimo apetitui matavimo tikslumą, mažai tikėtina, kad placebo atsakas sistemingai buvo susijęs su įvertintu polimorfizmu. Be to, mes sumažinome galimybę, kad aukštesni apetito sumažėjimo balai, gydant MPH, aptikti G alelio nešiotojuose, gali būti priskiriami kitiems įvykiams, nes atlikome išsamų galimų nesusikalbėjimų tarp grupių su G aleliu ir be jo vertinimą, strategiją. dažniausiai nebuvo atliekama ankstesniuose ADHD farmakogenominiuose tyrimuose, ir mes išskyrėme tuos jaunuolius, kurių balai buvo aukščiausi. Antra, MPH buvo paskirtas tyrėjams nekontroliuojant, ar jie laikosi. Negalime atmesti galimybės, kad likusioje imtyje tam tikru mastu trūko atitikties. Nepaisant to, tėvų teigimu, stebėjimo metu padidėjo apetito sumažėjimas. Kaip įprasta, uždaviniai, su kuriais susiduria psichofarmakologinių reakcijų į vaistus genetiniai pagrindai, yra nustatyti santykinai nedidelio poveikio genus, atsižvelgiant į didelius genetinius ir aplinkos pokyčius. Be to, atrankos paklaida ir veiksniai, tokie kaip socialinė ir ekonominė padėtis ar sveikatos priežiūra, gali skirtis tarp asmenų.

Nepaisant šių svarstymų, šios ataskaitos klinikinė svarba išlieka tuo, kad tai yra pirmasis farmakogenetinis pranešimas apie MPH neigiamo poveikio ryšį su genu, dalyvaujančiu šio vaisto farmakokinetikoje. Todėl dabartinius rezultatus reikėtų pakartoti didesniuose ir nepriklausomuose mėginiuose.

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma informacija

    Papildoma informacija pridedama prie dokumento „Farmakogenomikos žurnalo“ svetainėje (//www.nature.com/tpj)