Su geriausiais1 susijusi autosominė dominuojanti vitreoretinochoroidopatija: degeneracinė liga, turinti įvairių vystymosi akių anomalijų | akis

Su geriausiais1 susijusi autosominė dominuojanti vitreoretinochoroidopatija: degeneracinė liga, turinti įvairių vystymosi akių anomalijų | akis

Anonim

Dalykai

  • Ligos genetika
  • Makiažo degeneracija

Anotacija

Tikslas

Apibūdinti su BEST1 susijusios autosominės dominuojančios vitreoretinochoroidopatijos (ADVIRC) fenotipinių savybių spektras šeimoje su p.V86M mutacija.

Metodai

Retrospektyvi šešių asmenų, sergančių ADVIRC, klinikinių, psichofizinių ir elektrofiziologinių fenotipų apžvalga. Penki šeimos nariai buvo sekami dėl BEST1 geno mutacijų.

Rezultatai

Trijuose tirtuose paveiktuose tiriamuosiuose BEST1 gene buvo nustatytas heterozigotinis pokytis p.V86M (c.256G> A), įrodytas, kad jis atsiskiria nuo ligos fenotipo. Regėjimo aštrumas buvo nuo /20 / 25 iki šviesos nesuvokimo. Stebimi klinikiniai požymiai: uždarojo kampo glaukoma ( n = 2), mikroragenos su seklia priekine kamera ( n = 1), rainelės disgenezė ( n = 2), katarakta ( n = 4), klasikinė periferinė koncentrinė tinklainės hiperpigmentacijos juosta ( n = 5). ) ir regos nervo displazija ( n = 1). Visas lauko elektroretinogramos atsako amplitudės svyravo nuo žemo normalumo (du atvejai; 27 ir 32 metai) iki neregistruojamų (du atvejai; 42 ir 63 metai). Dviejų (27 ir 28 metų) Goldmanno laukai buvo normalūs, tačiau dviejų vyresnių tiriamųjų tiriamieji buvo nenormalūs. Atlikus optinės koherencijos tomografiją, buvo matomas plonosios dėmės plonėjimas, tuo tarpu jo pažeista dukra turėjo normalų geltonosios dėmės storį. Elektro-okulografija parodė ribinį Ardeno santykį (1, 50) vienišų, patikrintų atvejų (27 metai) atveju.

Išvada

ADVIRC yra lėtai progresuojanti vitreoretinalinė degeneracija, parodanti ryškų fenotipinį kintamumą šeimos viduje. Regėjimo nervo displazija ir rainelės disgenezė yra nauji pastebėjimai, praplečiantys akių ADVIRC fenotipą.

Įvadas

Autosominei dominuojančiai vitreoretinochoroidopatijai (ADVIRC) klasikiškai būdinga periferinės tinklainės hiperpigmentacijos perimetrinė juosta su aiškiai apibrėžta užpakaline demarkacija 1 ir vidurio periferinės chorioretinalinės atrofija. Susiję akių radiniai 1, 2, 3, 4 apima mikroragenas, mikroftalmas, kampo uždarymo glaukomą, kataraktą, fibrilinę stiklakūnio kondensaciją, disko gliozę, geltonosios dėmės edemą, intraretinalinius baltuosius nuosėdas ir preretinalinę neovaskuliarizaciją.

ADVIRC sukeliančios mutacijos pirmą kartą buvo identifikuotos BEST1 gene iš penkių rūšių, iš kurių 5 taip pat buvo šeimos, apie kurias anksčiau buvo pranešta literatūroje. 2, 3, 6 BEST1 koduoja 585 aminorūgščių transmembraninį baltymą bestrofiną-1, esantį tinklainės pigmento epitelio (RPE) bazolaterinėje membranoje, 7 ir iš pradžių buvo susijęs su geriausia vitelliformine geltonosios dėmės distrofija (BVMD). 8

Mes aprašome fenotipinį ADVIRC kintamumą šeimoje, kurioje yra mutacijų BEST1 (p.V86M), ir pranešame apie naujas akių asociacijas, įskaitant rainelės disgenezę ir regos nervo displaziją.

Dalykai ir metodai

Tyrimą patvirtino Ligonių sergančių vaikų etikos valdyba. Atlikta šešių paveiktų asmenų ir susijusių šeimos narių retrospektyvi diagrama. Gauta išsami informacija apie oftalmologinį vertinimą, psichofizinius tyrimus ir viso lauko elektroretinografiją (ERG). „Goldmann“ regos lauko (GVF) rezultatai buvo gauti keturiais asmenimis. Stratus optinės koherencijos tomografija (OCT) buvo atlikta dviem. Jutiminė elektro-okulograma (EOG), židinio autofluorescencija (FAF) ir pagrindinė fluoresceino angiograma (FFA) buvo prieinamos tik po vieną. Carver laboratorija tiesioginį BEST1 geno sekvenavimą atliko penkiems šeimos nariams, įskaitant tris paveiktus asmenis.

Rezultatai

Šeimos nariai ligonių ligoninėje buvo įvertinti skirtingais laikotarpiais per pastaruosius 19 metų. Mutacijos atranka atlikus BEST1 koduojančio regiono tyrimą, nustatė anksčiau praneštą heterozigotinį pokytį, p.V86M (c.256G> A), 5 iš visų trijų tirtų pacientų, ir nustatyta, kad mutacija atsiskiria nuo ligos fenotipo. 1 paveikslas yra keturios kartos kilmė, parodanti bendrą segregaciją ir autosominį dominuojantį paveldėjimo modelį.

Image

Ištirtos keturių kartų šeimos kilmė rodo autosominio dominuojančio paveldėjimo modelį. Kietieji simboliai nurodo paveiktą būseną, o simboliai su pasviruoju brūkšniu nurodo mirusius asmenis. Heterozigotinis p.V86M pokytis pastebėtas trims paveiktiems pacientams ir atsiskyrė nuo ligos.

Visas dydis

Visų šešių atvejų išsamios fenotipinės charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Geriausias pataisytas regėjimo aštrumas buvo nuo 20 / 25 (keturi atvejai; amžiaus diapazonas 27–61 metai) iki šviesos nesuvokimo (II1 atvejis; 63 metai). Visų keturių tiriamųjų spalvų matymas buvo normalus. Kampo uždarymo glaukoma buvo užfiksuota dviem atvejais (II1 ir II2 atvejai), tuo tarpu mikrokornėjos su seklia priekine kamera buvo pastebėtos viename (atvejis IV2). Dviem (III2 ir IV2 atvejais) stebėta rainelės disgenezė su nenormaliu vyzdžio rupūžiu (2a ir f pav.). Visi atvejai, išskyrus IV2 atvejį, turėjo kataraktą ( n = 4; III6 ir III5 atvejais nepastebimi; 2i pav.) Arba jiems buvo kataraktos operacija (III2 atvejis). Tinklainės hiperpigmentacijos klasikinė koncentrinė koncentrinė juosta (2d ir j paveikslai) buvo pastebėta visose, išskyrus vieną (atvejis II1), tačiau tinklainės pigmentacijos užpakalinis laipsnis buvo įvairus. Diagnozės metu II1 atvejis buvo aklas su tankiomis kataraktomis, kurios neleido įvertinti tinklainės, tačiau turėjo kampo uždarymo glaukomą, neįrašomą ERG ir jai buvo V86M mutacija. Dvipusis regos nervo displazija pastebėtas viename (atvejis IV2; 2b paveikslas).

Pilno dydžio lentelė

Image

(a – e) IV2 atvejo fenotipinės savybės (a) Dešinės akies priekinio segmento nuotrauka, rodanti mikrorageną ir rainelės disgenezę. Atkreipkite dėmesį į tai, kad nėra kriptų ir nenormalių mokinių įpročių. b) kairiosios akies apatinės dalies nuotrauka, rodanti regos nervo displaziją ir kitu atveju normalų užpakalinį polių. Įdėta nuotrauka yra padidėjęs displazijos disko vaizdas. c) apatinės dalies autofluorescencinis vaizdas, rodantis normalų autofluorescencijos modelį užpakaliniame poliuje kairiajame akyje. d) apatinės nuotraukos nuotrauka, rodanti būdingą koncentrinę hiperpigmentacijos juostą vieno kvadranto kraštinėje dalyje. e) dešinės akies optinė koherentinė tomografija (OKT), rodanti normalų tinklainės storį. (f – h) III atvejo fenotipinės savybės. f) Priekinio segmento nuotrauka, rodanti normalų ragenos skersmenį, rainelės disgenezę ir pseudofakiją. g) Dešinės akies užpakalinio poliaus, esančio 58 m., nuotrauka su blyškiu optiniu disku, pastebimai susilpnėjusiais kraujagyslėmis, pigmento pokyčiais fone ir pažengusia chorioretininės atrofija. h) kairiosios akies UŠT 58 m. amžiaus, parodant reikšmingą tinklainės retėjimą. (i – k) III atvejo fenotipinės savybės 5. (i) Nuotrauka iš priekinio segmento, parodanti užpakalinę subkapsulinę kataraktą (32 metai). j) Per tą patį vizitą esanti periferijos nuotraukos nuotrauka, vaizduojanti būdingą tinklainės hiperpigmentacijos koncentrinę juostą su užpakaline demarkacine riba. (k, l) Pamatų fluoresceino angiografija parodė užblokuotą fluorescenciją hiperpigmentacijos srityje, hiperfluorescenciją palei pažeidimo užpakalinę kraštą, reiškiančią tinklainės atrofiją ir sunkią apatinių smegenų kraujagyslių atrofiją.

Visas dydis

Jaunesniems asmenims GVF buvo normalus (III5 ir IV2 atvejai), tačiau progresavimas buvo įvairus (1 lentelė). ERG amplitudės svyravo nuo žemos normalios iki neįrašomos (1 lentelė). Tačiau trys iš keturių atvejų, kai buvo įrašoma ERG (išskyrus III6 atvejį), turėjo normalų numanomą laiką. EOG rodė ribinio Ardeno santykį (1, 50) vienišam tiriamajam (IV2 atvejis; 27 metai). IV2 atvejis turėjo normalią FAF autofluorescenciją (2c paveikslas), taip pat parodė normalų geltonosios dėmės storį UŠT (2e paveikslas). Tačiau jos tėvas (III2 atvejis, sulaukęs 58 metų) pademonstravo geltonąją dėmę UŠT (2h pav.). FFA (III5 atvejis) parodė ryškią RPE atrofiją ties demarkacine siena su chorozinių kraujagyslių atrofija (2k ir l paveikslai).

Probandos atvejis, III2 atvejis (42 metai pristatyme) parodė progresyvų fenotipą per 16 metų (1 lentelė). Centrinis dešinės akies regėjimas parodė, kad iki 44 metų amžiaus šviesos suvokimas greitai pablogėja. Kairė akis dar 10 metų išlaikė likusį tunelio regėjimą. Per tą laiką jam pasireiškė sunkus tinklainės kraujagyslių retėjimas, chorioretininės atrofija ir regos disko blyškumas (2g paveikslas).

Diskusija

ADVIRC apibūdinama kaip vitreoretinochoroidopatija, 1 taip pat siejama su akių vystymosi anomalijomis, įskaitant mikrorageną, 2, 3 kampo uždarymo glaukomą, 2, 3 ir kataraktą. 2, 4 Mes pažymėjome vystymosi anomalijas, tokias kaip rainelės disgenezė ir regos nervo displazija, kaip naujas ADVIRC asociacijas. Siūloma, kad BEST1 veiktų normalų akių vystymąsi. 5 Ex vivo tyrimai atskleidė, kad visos žinomos BEST1 mutacijos, sukeliančios ADVIRC (įskaitant p.V86M 5 mutaciją), sukelia neteisingą mRNR suskaidymą, sukuriant bestrofino izoformas, turinčias iš vidaus pašalintus, 5 arba dubliuotus 9 egzonus. Tai gali lemti aiškų akių fenotipą ir didelį ADVIRC vystymosi anomalijų dažnį.

Yra pastebimas fenotipinis šeimos narių fenotipinis kintamumas, atsižvelgiant į ligos sunkumą ir susijusius akių vystymosi anomalijas, tokius kaip mikroragenos, nepastebima katarakta, kampo uždarymo glaukoma, rainelės disgenezė ir regos nervo displazija. Koncentrinė tinklainės hiperpigmentacijos juosta yra nuolatinė savybė, nepriklausomai nuo amžiaus. Liga pamažu progresuoja regėjimo, lauko praradimo ir tinklainės disfunkcijos atžvilgiu. Vaizdo laukai yra nepažeisti ankstyvame kurso etape, o centriniai laukai paveikiami vėlai, kaip buvo pranešta anksčiau 3, tačiau praradimo schema ir progresavimo laipsnis skiriasi. ERG amplitudė tarp asmenų buvo skirtinga, tačiau ji vis blogėjo ilgėjant amžiui. Išlaikant normalų numanomą laiką asmenims, kurių išmatuojama ERG, galima teigti, kad likusioje tinklainėje nėra didelių išorinių ir vidinių tinklainės disfunkcijų. Šie rezultatai atitinka ankstesnius tyrimus 3 ir rodo lėtą ligos progresavimą. Manoma, kad šiuo metu bestrophin-1 moduliuoja smailės depolarizaciją per savo sąveiką su nuo įtampos priklausomais Ca 2+ kanalais. 10, 11 Nors p.V86M pokytis BEST-1 visada buvo susijęs su nenormaliu EOG, 3, 5, pastebėtas ribinis EOG šviesos padidėjimas vienu atveju tikriausiai reiškia švelnesnį fenotipą, nustatytą ligos pradžioje.

Be ADVIRC, BEST1 geno mutacijos taip pat sukelia kitus akių fenotipus, tokius kaip BVMD, 12 suaugusiųjų prasidėjusią foveomakulinę vitelliforminę distrofiją 13 (AFVD) ir autosominę recesyvinę bestrophinopathy 14 (ARB). BVMD yra dominuojantis autosominiu būdu, AFVD dažniausiai būna sporadinis, o ARB - autosomine recesyvine liga. Kliniškai BVMD 15 ir AFVD 16 yra geltonosios dėmės vitelliforminiai pažeidimai, kurie laikui bėgant progresuoja, bet paprastai centrinis regėjimas išsaugomas iki vėlyvos ligos. Palyginti su BVMD, AFVD 16 yra švelnesnė liga, kurios pradžia vėliau ir lėtesnė. Priešingai, ARB pasireiškia ankstyvame amžiuje su centrinio regėjimo aštrumo praradimu, netaisyklingais RPE pokyčiais ir balkšvomis poodinio tinklainės nuosėdomis, 14, 17, ir yra susijęs su didesniu kampinio uždarymo glaukomos dažniu. Jutimo EOG paprastai yra labai nenormalus sergant visomis su BEST1 susijusiomis ligomis, išskyrus AFVD, kuris paprastai parodo normalų Ardeno santykį. 16 ERG paprastai yra normalus BVMD 18 ir AFVD. 16 ARB yra susijęs su sumažinta amplitude ir uždelstu impulsiniu strypo ir kūgio reakcijų laiku. 14, 17 ADVIRC, ERG amplitudės gali skirtis tarp normalios ir neaptinkamos, priklausomai nuo fenotipo sunkumo. Stiklinis pažeidimas tiek BVMD, tiek AFVD yra hiperrefleksuojantis UŠT ir gali būti susijęs su sensoriniu geltonosios dėmės atsiskyrimu. 19 ADVIRC atveju, kaip pažymėta šioje ataskaitoje, geltonosios dėmės UŠL paprastai būna normali ligos pradžioje ir ji plonėja, kai liga progresuoja.

ADVIRC yra lėtai progresuojanti savita bestrofinopatija, turinti ryškų fenotipinį kintamumą šeimoje. Norint nustatyti tinklainės fenotipo progresavimo greitį, reikia atlikti serijinius vertinimus. Priekinio segmento vystymosi anomalijos turėtų būti iš anksto nustatytos ir atidžiai stebimos, nes jos susijusios su didele glaukomos išsivystymo rizika.

Image