Gliukozės kiekis kraujyje pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, gydytiems sunitinibu | britų žurnalas apie vėžį

Gliukozės kiekis kraujyje pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, gydytiems sunitinibu | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Šis straipsnis buvo atnaujintas

Anotacija

Sunitinibas, daugialypis tirozinkinazės inhibitorius, prailgina pacientų, sergančių metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma (mRCC) ir virškinimo trakto stromos navikais, išgyvenamumą. Nuo 2005 m. Spalio mėn. Iki 2007 m. Kovo mėn. Retrospektyviai apžvelgėme gliukozės kiekio kraujyje pokyčius, susijusius su gydymu sunitinibu pacientams, kuriems buvo gydoma mRCC. Devyniolika pacientų sirgo II tipo cukriniu diabetu. Visiems 19 pacientų sumažėjo gliukozės kiekis kraujyje (vidutiniškai 1, 77 mmol l −1 ) po 4 gydymo savaičių. Po to vėl pakilo 2 savaičių poilsio laikotarpis. Po dviejų sunitinibo vartojimo ciklų du pacientai nutraukė gliukozės kiekį kraujyje mažinančius vaistus, tuo tarpu kitiems penkiems pacientams gliukozės kiekis kraujyje normalizavosi. Remdamiesi ikiklinikiniais duomenimis, mes spėjame, kad šiame procese gali dalyvauti keli mechanizmai, tokie kaip kasos salelių kapiliarinė regresija, IGF-1 moduliacija per HIF1- α ar NF-κB aktyvaciją. Be to, negalima atmesti gliukozės sunaudojimo sumažėjimo atsižvelgiant į tuo pat metu pasireiškiantį toksiškumą virškinimo traktui. Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, gydomiems sunitinibu, glikemijos kontrolė turėtų būti kruopščiai įvertinta, todėl būtina reguliariai tikrinti.

Pagrindinis

Sunitinibas (sunitinibo malatas; SU11248; SUTENT ® ; Pfizer Inc., Niujorkas, NY, JAV) yra geriamasis biologinis prieinamumas, oksindolis, daugiafunkcis tirozinkinazės inhibitorius, turintis priešnavikinį ir antiangiogeninį poveikį. Atliekant biocheminius ir ląstelinius tyrimus sunitinibas buvo identifikuotas kaip stiprus VEGFR (1–3 tipai), PDGFR ( α ir β ), taip pat kaip FLT3 rinkinys (kamieninių ląstelių faktorius (SCF)) inhibitorius (1–3 tipai). ) receptorių), I tipo kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (CSF-1R) ir gliaudinių ląstelių linijos neurotrofinio faktoriaus receptorių (RET).

Antinavikinis aktyvumas sergant metastazavusiomis inkstų skaidrių ląstelių karcinoma (mRCC) buvo įrodytas II fazės (Motzer ir kt., 2006) ir III fazės tyrimuose (Motzer ir kt., 2007). Tarptautiniame atsitiktinių imčių III fazės tyrime (Motzer ir kt., 2007) buvo įvertintas sunitinibo veiksmingumas ir saugumas, palyginti su IFN- α, gydant pirmosios eilės pacientus, sergančius mRCC. Vidutinis sunitinibo išgyvenamumas be progresijos buvo 11 mėnesių (95% PI: 8, 14), palyginti su 5 mėnesiais, kai vartojamas IFN- α (95% PI: 4, 6), o tai atitinka 0, 42 pavojaus santykį (95% PI: 0, 32–0, 54) ( P <0, 001). Trečiosios šalies nepriklausomos apžvalgos objektyvus atsako procentas buvo 31% sunitinibo, palyginti su 6% IFN- α ( P <0, 001). Iš viso 632 pacientai (85%) liko gyvi, 49 mirė dėl sunitinibo grupės ir 65 mirė dėl IFN- α grupės. Remiantis šiuo dideliu III fazės tyrimu, sunitinibas tapo vienu iš standartinių pirmojo pasirinkimo mRCC gydymo būdų.

Pagrindinis II ir III fazės sunitinibo tyrimų metu nurodytas toksiškumas buvo nuovargis, plaštakų ir pėdų sindromas, toksinis poveikis žarnynui (įskaitant mukozitą ir viduriavimą) ir hipertenzija. Aštuoni procentai pasitraukė iš III fazės tyrimo dėl nepageidaujamų reiškinių sunitinibo grupėje, palyginti su 13% IFN- α grupėje (Motzer ir kt., 2007). Be šiuose leidiniuose aprašyto šalutinio poveikio, buvo pranešta apie netipinį toksinį poveikį, tokį kaip hipotireozė (Rini ir kt., 2007) ar vitaminų trūkumą (Gillessen ir kt., 2007).

Neseniai Templeton ir kt. (2008) pranešė apie įdomų klinikinį I tipo diabeto remisijos atvejį po gydymo sunitinibu. Šioje ataskaitoje aprašome gliukozės lygio kraujyje pokyčių tyrimą didelėje pacientų grupėje, gydytoje sunitinibu.

Pacientai ir metodai

Spalio mėn. Iki 2007 m. Kovo mėn. Pitie-Salpetriere ir George-Pompidou ligoninėse stebėta 200 pacientų, sergančių mRCC, įtrauktais į III fazės tyrimą arba išplėstinės prieigos programą. Visi pacientai pasirašė rašytinę informuoto sutikimo formą, kurią patvirtino išorės apžvalgos komisijos ir kuri buvo gydoma pradine 50 mg sunitinibo doze per parą (50 mg kasdien, 4 savaites, 2 savaites be išeities). Mūsų įstaigose sunitinibu gydytų mRCC sergančių pacientų medicininiai įrašai buvo retrospektyviai peržiūrimi dėl gliukozės kiekio kraujyje pokyčių ir gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų vartojimo. Pagrindiniai įtraukimo į šį retrospektyvųjį tyrimą kriterijai buvo 18 metų ar vyresni, histologiškai arba citologiškai patvirtinta mRCC, tinkama kepenų, inkstų ir kaulų čiulpų funkcija bei pakartotinė nevalgius gliukozės kiekio kraujyje analizė pradiniame tyrime ir kiekvieno ciklo 1 ir 28 dienomis. Visi pacientai, sergantys I ar 2 tipo cukriniu diabetu, apibrėžti kaip atvejo pacientai, buvo lyginami su kontroliniais pacientais, kuriems nustatyta mRCC. Kontroliniai pacientai buvo nuosekliai nustatomi normoglikemiškai pradiniame ir gydymo sunitinibu metu. Išilginė gliukozės kiekio kraujyje pokyčių analizė atlikta neparametriniu Wilcoxon testu. Atliekant suplanuotą analizę pacientai buvo vertinami kaip jų pačių kontrolė.

Rezultatai

Mūsų analizėje 19 pacientų sirgo II tipo cukriniu diabetu. Penki pacientai iš 19 turėjo kasos metastazių. Vidutinis pradinis gliukozės kiekis kraujyje visiems 19 buvo 8, 26 mmol l −1 (intervalas 4, 05–13, 80). Šie 19 pacientų buvo gydomi geriamaisiais antihiperglikeminiais vaistais, įskaitant metforminą, glibenklamidą ir gliklazidą. Du pacientai priklausė nuo insulino. Gydomų pacientų demografinės charakteristikos pateiktos 1 lentelėje.

Pilno dydžio lentelė

Po 4 gydymo savaičių visiems 19 pacientų sumažėjo gliukozės kiekis kraujyje (vidutiniškai 1, 77 mmol l −1 ; P = 0, 05), o po to padidėjo gliukozės kiekis kraujyje per poilsio laiką (vidutiniškai 0, 93 mmol l - 1 ) (1 paveikslas). Po dviejų sunitinibo ciklų (12 savaičių), du pacientai galėjo nutraukti antihiperglikeminį gydymą gydymo etape ir vėl pradėti vartoti vaistus sunitinibo poilsio laikotarpiu. Kiti penki pacientai normalizavo gliukozės kiekį kraujyje. Nebuvo pranešta apie sunkų hipoglikemijos epizodą.

Image

Vidutinis gliukozės kiekis kraujyje 19 II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų ir 9 necukriniu diabetu sergančių pacientų, gydant mRCC sunitinibu.

Visas dydis

Palyginimui buvo išanalizuotas devynių neciabetinių „kontrolinių“ pacientų gliukozės kiekis kraujyje (1 pav.), O vidutinis koncentracijos sumažėjimas reikšmingai sumažėjo nuo 5, 89 iki 5, 26 mmol l –1 ( P = 0, 79). Gliukozės koncentracijos kraujyje tendencija, atrodo, skiriasi ne diabetu sergantiems pacientams, o gydymo sunitinibu metu ar per 2 gydymo savaites nekinta. Atlikus bendrą visų 28 pacientų, gydytų 4 savaitėmis sunitinibu, analizę, gliukozės kiekis kraujyje sumažėjo nuo 7, 59 iki 6, 03 mmol l −1 ( P = 0, 04).

Diskusija

II tipo cukrinis diabetas yra ypač sudėtingas sutrikimas, susijęs su atsparumu insulinui ir β- ląstelių disfunkcija. Insulino receptoriai ir IG1 receptoriai suaktyvina daugybę postreceptorių kaskadų, įskaitant Irs, Sgk arba Akt-2 baltymų kinazes, skatinančias baltymų sintezę, antilipolizę ir ląstelių išgyvenimą (Leroith ir Accili, 2008). Tikslus mechanizmas, susijęs su mūsų stebėjimu, dar turi būti išaiškintas, tačiau galima kelti keletą hipotezių.

Pirmiausia, Kamba ir kiti (2006) pranešė apie panašius stebėjimus pelių modeliuose, naudojant AG-013736, kuris taip pat yra tirozino kinazės VEGFR-1, -2 ir -3 inhibitorius. Šiame gyvūnų modelyje 21 dienos išankstinis gydymas AG-013736 pagerino gliukozės kiekį kraujyje. Anot autorių, šis reiškinys iš dalies gali būti susijęs su reikšminga kiekybine ir kokybine kapiliarų regresija kasos salelėse. Įdomu tai, kad šis nuo VEGF priklausomas reiškinys buvo grįžtamas nutraukus gydymą. Antra, IGF-1 reguliuoja VEGF raišką per HIF1- α (Carroll ir Ashcroft, 2006). Mes galime hipotezuoti, kad gydymas sunitinibu gali trikdyti IGF-1 kelią, o vėliau daryti įtaką atsparumui insulinui. Norėdami ištirti šią hipotezę, IGF-1 koncentracija serume buvo stebima penkiems mūsų diabeto grupės pacientams. Nors 4 savaitę buvo stebimas sumažėjimas, tačiau tai nebuvo reikšminga (duomenys neparodyti, P = 0, 06). Trečia, apie gyvūnų diabeto modelius (Hagerkvist ir kt., 2007) ir žmonėms (Veneri ir kt., 2005) pranešta apie diabeto pagerėjimą imatinibu (Gleevec ® ). Šis netikėtas poveikis buvo susijęs su apsauginiu imatinibo poveikiu β ląstelėms, sukeldamas antiapoptotinį poveikį, aktyvinant NF-κB. Tačiau apie sunitinibo poveikį NF- κB moduliacijai dar nepastebėta. IGF kelio moduliavimas taip pat susijęs su imatinibo paūmėjimu dėl hipoglikemijos pacientams, sergantiems ne salelių ląstelių navikais (Hamberg et al, 2006).

Negalima atmesti galimybės, kad sumažėja gliukozės sunaudojimas kartu su toksiškumu virškinimo traktui. III fazės tyrimo metu buvo pranešta apie anoreksiją ir toksinį poveikį žarnynui (Motzer ir kt., 2007), todėl burnos gliukozės vartojimas galėjo sumažėti. Be to, buvo pranešta apie tiesioginį sunitinibo toksiškumą žarnynui, ir tai gali sukelti vitaminų malabsorbciją (Gillessen ir kt., 2007). Tačiau hipotezė dėl pakitusio gliukozės transportavimo nepatvirtinama, nes gyvūno modelyje gliukozės tvarkymas nebuvo modifikuotas po intraveninio vartojimo, palyginti su oralinio gliukozės vartojimo po gydymo AG-013736 (Kamba ir kt., 2006). Galiausiai, kaip papildomas mūsų išvadų pagrindas, galėtų būti pagerinta vaistų sąveika (tarp sunitinibo ir gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų). Verta atlikti papildomą tyrimą dėl farmakokinetinės analizės, siekiant ištirti ryšį tarp sunitinibo ir cukraus kiekio kraujyje.

Mūsų duomenys rodo, kad sunitinibas mažina gliukozės kiekį kraujyje. Gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų indikacijos ir dozė turėtų būti įvertinti tiek aktyvaus gydymo metu, tiek per poilsio laiką. Norint išvengti sunkios hipoglikemijos, reikia atidžiai stebėti geriamuosius gliukozės kiekį kraujyje mažinančius vaistus. Atliekant didelę perspektyvinę analizę turėtų būti atkreiptas dėmesys į galimą ryšį su sunitinibo veiksmingumu.

Pokyčių istorija