Kūno riebalų ir kūno svorio mažinimas po pagumburio giliųjų smegenų stimuliacijos beždžionėms: intraventrikulinis metodas | tarptautinis nutukimo žurnalas

Kūno riebalų ir kūno svorio mažinimas po pagumburio giliųjų smegenų stimuliacijos beždžionėms: intraventrikulinis metodas | tarptautinis nutukimo žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Elektrofiziologija
  • Hipotalamas
  • Nutukimas
  • Chirurgija

Anotacija

Tikslas:

Autoriai pasiūlė intraventrikulinį „plaukiojantį“ elektrodą, įterptą į trečiąjį skilvelį (V3) greta ventromedijos pagumburio (VMH) laisvai judančiame „ Macaca fascicularis“, kad būtų galima modifikuoti maisto suvartojimą (FI), kūno riebalus (BF), kūno svorį (BW). kūno masės indeksas (KMI), kaip galimas nutukimo gydymas.

Metodai:

Penki suaugę Macaca fascicularis beždžionės stereotaktiniu būdu buvo implantuojami V3, besiribojančiuose su VMH, su vienu gilios smegenų stimuliacijos (DBS) elektrodu. Tyrimas buvo padalytas į dvi fazes: a) ūmaus 24 valandų badavimo tyrimai: primaitinimo primatui buvo taikomi skirtingi elektrinės stimuliacijos parametrai, siekiant nustatyti geriausią kombinaciją sumažinant FI; ir b) lėtinės 8 savaičių stimuliacijos tyrimai: trys intraventrikulinių VMH DBS ciklai, trunkantys 8–10 savaičių, buvo atlikti atitinkamai 130 Hz, 80 Hz (efektyviausias dažnį mažinantis FI) ir 30 Hz. KMI, BW, BF kiekis, odos raukšlės ir hormonai buvo matuojami pradiniame etape ir kiekvienos stimuliacijos sesijos pabaigoje.

Rezultatai:

Ūminiai 24 valandų badavimo tyrimai: FI sumažėjo visiems asmenims 80 Hz dažniu (11–19%, vidutiniškai 15%). Lėtiniai 8 savaičių stimuliacijos tyrimai: reikšmingas kaulų ir KMI sumažėjimas pastebėtas trims iš keturių beždžionių 80 Hz dažniu (vidutiniškai 8 ± 4, 4%). Visiems keturiems tiriamiesiems poodiniai odos raukšlės buvo sumažintos 80 Hz dažniu ir šiek tiek padidėjo 130 Hz dažniu. Fikcinė beždžionė išliko stabili. Nebuvo užfiksuotas reikšmingas neigiamas poveikis.

Išvada:

VMH srities stimuliacija intraventrikuliniu metodu gali smarkiai modifikuoti FI ir paskatinti nuolatinį kūno svorio ir riebalų masės sumažėjimą normaliam nežmoginiam primatui.

Įvadas

Nutukimas yra sudėtingas sutrikimas, visame pasaulyje pasiekęs epidemijos mastą, pagal PSO duomenis daugiau kaip 1 milijardas suaugusiųjų turi antsvorį. Tai siejama su pablogėjusia gyvenimo kokybe 1 ir sumažina gyvenimo trukmę. 2 Gydymas apima nefarmakologines priemones, vaistus ir chirurginę terapiją. Farmakologinių preparatų vartojimas kontroliuojamų tyrimų metu parodė tik atsargų kūno svorio (BW) sumažėjimą. Operacijai kai kurie pacientai, sergantys sergančiu nutukimu, tebėra prasti kandidatai į standartinį skrandžio šuntavimą: komplikacijos pasireiškia 15–55% bariatrinių pacientų, o periochirurginis mirštamumas yra apie 1, 5% net patyrusiuose centruose. 3 Saugesnės procedūros, tokios kaip laparoskopinė reguliuojama juostinė skrandžio plastika, yra paprastesnės, tačiau nėra tokios veiksmingos. 4, 5 Vis dar yra daug erdvės veiksmingoms ir saugesnėms procedūroms.

Neseniai smegenų grandinių moduliavimas tapo vertinga nutukimo klinikine ir tyrimų strategija. Tobulėjant naujai aparatinei ir elektrofiziologinei technikai, gilioji smegenų stimuliacija (DBS) buvo naudojama gydant judėjimo sutrikimus, 6 skausmus, 7 obsesinius kompulsinius sutrikimus 8, 9, 10 ir klinikinę refrakterinę epilepsiją. 11, 12 Naujausia ataskaita apie pagumburio DBS, taikomą lėtinių neginčijamų klasterinių galvos skausmų atvejais 13, atgaivino susidomėjimą pagumburio regionu, kuris taip pat gerai žinomas kaip maisto suvartojimas (FI) ir energijos balanso reguliavimas. DBS yra grįžtamoji, saugi ir pritaikoma technika, leidžianti ištirti naujus taikinius, tokius kaip pagumburio branduoliai, bandant išplėsti terapinius svorio sutrikimų variantus. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti lėtinės ventromedianinės pagumburio (VMH) stimuliacijos įtaką FI, kūno riebalams (BF) ir kūno primatavimui primatuose, naudojant naują intraventrikulinį požiūrį į VMH. Rezultatai bus naudojami siekiant įvertinti tokios stimuliacijos kaip galimos terapijos galimybes sergantiems nutukimu.

medžiagos ir metodai

Penkios normalios masės „ Macaca fascicularis“ beždžionės buvo aklimatizuotos dviem kasdieniais valgiais. Keturi buvo implantuoti: du su 1, 5 mm / keturiais kontaktiniais elektrodais ir du su 3, 5 mm / vienas kontaktinis elektrodas, trečiajame skilvelyje (V3) VMH lygyje. Šamanė beždžionė buvo implantuota 1, 5 mm / keturiais kontaktiniais elektrodais į V3, bet nebuvo prijungta prie implantuojamo impulsų generatoriaus. Laboratoriją įgaliojo Prancūzijos aplinkos ministerija (sutarties Nr. B3851610003), o visi bandymai buvo atlikti vadovaujantis 1986 m. Europos Bendrijų Tarybos direktyva (86/609 / EEB) laboratorinių gyvūnų priežiūrai. Visi dalyviai buvo sertifikuoti eksperimentuoti su gyvūnais. Buvo dedamos visos pastangos, kad gyvūnų kančios būtų kuo mažesnės, tuo pačiu maksimaliai išnaudojant duomenis.

Chirurgija

Kiekvienas gyvūnas buvo anestezuotas naudojant ketaminą (Imalgene, MERIAL, Lionas, Prancūzija), po to įvedus diazepamo, kartu su vietine nejautra 1% lidokaino su epinefrinu. DBS elektrodas buvo įvestas atliekant fluoroskopiją, pasiekiant tiesiai priekinę V3, greta VMH (1 pav.).

Image

Beždžionių ventrikulografijos vaizdas iš šono ( a ) ir AP ( b ), rodantis tikrąją elektrodo padėtį. VMH taikymas buvo pagrįstas rentgeno spindulių televentrikulografija, leidžiančia vizualizuoti intraventrikulinius orientyrus (Monro foramenas, priekinis komisas, užpakalinis komisas, infundibulumas, V3). Šis metodas, plačiai naudojamas žmonėms 14 ir pritaikytas beždžionėms, 15 yra gana vertingas, kai nukreiptas į periventrikulines sritis. Ventriculografija buvo atliekama naudojant standųjį kateterį, sujungtą su elektrodo laikikliu („Kopf instruments“), kuris buvo nuleistas 16–20 mm žemiau žievės paviršiaus, kad patektų į šoninį skilvelį. Gavus 0, 5 ml patvirtinančio oro ir AP / šoninius rentgeno spindulius, greitai buvo sušvirkšta apie 2 ml iopamirono. Tada Monro foramenas buvo vizualizuotas dviem projekcijomis ir DBS elektrodas buvo įvestas atliekant fluoroskopiją, pasiekiantį tiesiai priešakinį V3, greta VMH. Skilvelių sienos yra glaudžiai susijusios su švino kontaktais. *, Nurodo elektrodą 1, 5 mm; ICP, tarpkomisarinė plokštuma; MVP, medioventrikulinė plokštuma; CA, komisinis priekis; CP, komisinis užpakalinis; FH, priekinis ragas; OH, pakaušio ragas; TH, laikinasis ragas; V3, trečias skilvelis; Ad, adhesio interthalamica; LV, šoninis skilvelis; FM, Monro „Foramen“; Vo, ventriculostomy (pritaikyta iš Percheron et al 15, gavus rašytinį leidimą).

Visas dydis

Eksperimentinis dizainas

Ūminė fazė

Ūminė fazė buvo skirta nustatyti elektrinius parametrus, kurie buvo veiksmingi mažinant FS kiekį, ir įvertinti galimą kiekvieno kontakto šalutinį poveikį naudojant skirtingus stimuliacijos parametrus. Po 24 valandų badavimo gyvūnas gavo 8 valandas DBS, naudodamas skirtingus dažnius ir įtampos intensyvumus. Kiekvienas tyrimas buvo atskirtas mažiausiai nuo 48 h iki 5 dienų. Be to, standartinis visos dienos maistas buvo patiekiamas 1700–1800 val. Buvo užfiksuotas šėrimo laikas ir visas suvartoto maisto kiekis. Taip pat buvo užfiksuotas motorinis aktyvumas stimuliavimo metu ir vaizdajuostė tolimesnei analizei („Noldus Ethovision Software“, Wageningen, Nyderlandai). Kiekvienam gyvūnui buvo atlikti kontroliniai užsiėmimai, kurių metu maistas buvo gaminamas tomis pačiomis sąlygomis, bet be stimuliacijos. Lėtiniam stimuliavimui buvo parinkti parametrų, kurie sumažina valgymo dydį be nepriimtino šalutinio poveikio ( geriausi parametrų nustatymai arba BPS), derinys su žemu (30 Hz) ir aukšto dažnio (130 Hz) stimuliavimu.

Lėtinė fazė

Lėtinė fazė buvo skirta įvertinti intraventrikulinės nepertraukiamos VMH stimuliacijos poveikį FI, BF ir BW, naudojant kryžminę analizę. Gyvūnams buvo nepertraukiama stimuliacija dieną / naktį 8 savaites; monopoliniu būdu. Buvo naudojami trijų tipų dažniai, padalijant beždžiones į dvi grupes: pirmoji grupė ( n = 2) gavo 80 Hz, antroji - 130 Hz 8 savaites. Buvo atliktas išplovimo laikotarpis (WO), lygus pusei stimuliacijos ilgio (4 savaites). Tada pirmieji du gavo 130 Hz, o kiti - 80 Hz. Po to sekė kitos 4 savaitės WO ir visoms keturioms beždžionėms buvo atlikta galutinė 30 Hz stimuliacija (2 paveikslas). Šio etapo metu gyvūnai buvo sveriami kartą per savaitę ir BF buvo matuojamas atliekant bioimpedanso analizę, naudojant Xitron bioimpedanso matuoklį (Xitron, San Diegas, CA, JAV). Taip pat buvo paimti juosmens apimtis, gleivinės ir poodiniai odos raukšliai bei kraujo mėginiai. Protokolo pabaigoje buvo atliktas 3 T MRT smegenų skenavimas (Bruckeris Biospinas, Wissembourg, Prancūzija) ir atlikta standartinė histologinė analizė. Koroninės išpjovos buvo lyginamos su „Paxinos“ atlasu, skirtu „ Macaca mulatta 16 “ struktūrai identifikuoti.

Image

Protokolas dėl lėtinio 3 V DBS skirtingais dažniais. Tarp kiekvienos paradigmos buvo leidžiamas 4 savaičių prausimosi laikotarpis, siekiant išvengti „tęstinio“ poveikio. P1: beždžionėms H5 ir H7 buvo suteikta geriausia parametrų nustatymo stimuliacija (BPS) (80 Hz) per 8 savaites. Beždžionėms H8 ir H10 tuo pačiu metu buvo taikoma aukšto dažnio stimuliacija (HFS) pagal parametrą, naudojamą subtaliaminėje Parkinsono ligos stimuliacijoje (130 Hz). 8 savaičių tyrimo metu beždžionė H4 buvo nuolat stimuliuojama. P2: beždžionėms H8 ir H10 8 savaites buvo stimuliuojama BPS (80 Hz). Beždžionėms H5 ir H7 tuo pačiu laikotarpiu buvo suteiktas HFS. P3: beždžionėms H5, H7, H8, 10 visos stimuliacija buvo laikoma žemo dažnio stimuliacija (LFS) (30 Hz), šiuo metu naudojama klinikinėje aplinkoje (skausmas, eisenos užšalimas ir kt.). Gyvūnams buvo periodiškai stebimas kūno svoris, maisto ir vandens suvartojimas, hormonų / elektrolitų lygis. Apgaulinė beždžionė H4 liko be stimuliacijos.

Visas dydis

Statistinė analizė

Atliekant daugybinius palyginimus, mes taikėme ūminių tyrimų, neparametrinio, nesujungto su Kruskal-Wallis, ir chroniškų tyrimų metu, Friedmano testas buvo nesuderinamas su parametrais, po kurių sekė post hoc Dunno testas. Matavimai buvo pakeisti santykiu, atspindinčiu pokyčio procentą nuo pradinio lygio.

Rezultatai

Ūminė fazė

Po ūmaus kiekvieno gyvūno stimuliavimo mes nustatėme, kad 80 Hz stimuliacijos, 2 V, monopolinės stimuliacijos ir mažesnio kontakto (0) metu valgymo dydis buvo sumažintas iki 0, 85 ± 0, 04 pradinės vertės ( P <0, 05) visoms beždžionėms. Valgymo laikas nepakito. Trims tiriamiesiems greitis (cm s – 1 ) padidėjo žemu dažniu (<130 Hz), o didžiausia - 80 Hz (3 paveikslas).

Image

a ) Vidutinis VMH intraventrikuliniu būdu stimuliuotos beždžionės valgymo dydžio santykio pokytis ( n / pradinis) įvairiais dažniais po 24 valandų badavimo ( * P <0, 05, Friedmano neparametrinis porinis testas su Dunn palyginimais po testo). P vertė yra 0, 0280, laikoma reikšminga. „0“ grafikoje reiškia ne stimuliaciją. Duomenys pateikiami kaip santykiai (1 rodo, kad pokyčių nėra, 1 padidėjo). b ) Vidutinis greičio pokytis ( n / pradinis) VMH intraventrikuliniu būdu stimuliuotoms beždžionėms skirtingais dažniais po 24 valandų badavimo. Stimuliacijos metu: mažiausiai trims asmenims padidėjo greitis esant 80 Hz. Beždžionės buvo beveik dvigubai greitesnės maitinimo metu ir iškart po valgio, esant 80 Hz, palyginti su pradine padėtimi (beždžionė H5: 16, 37 / 8, 06, beždžionė H7: 4, 77 / 2, 55, beždžionė H8: 2, 75 / 1, 75 cm s – 1 ).

Visas dydis

Lėtinė fazė

BW, BF sudėtis ir netiesioginiai riebalų rodikliai vidutiniškai sumažino 8% 80 Hz (santykis 0, 92 ± 0, 04) ( * P <0, 05). Trims iš keturių stimuliuotų beždžionių nustatytas reikšmingas BW sumažėjimas (santykis 0, 88, 0, 91, 0, 91, palyginti su pradiniu rodikliu). „Iliac“ odos raukšlės reikšmingai sumažėjo iki 0, 69 ± 0, 08, palyginti su pradiniu rodikliu. BF, išmatuotas naudojant bioimpedancijos matuoklį, efektyvios parametrų stimuliacijos pabaigoje (80 Hz) parodė BF sumažėjimą iki 0, 817 ± 0, 1 (visi keturi stimuliuoti gyvūnai sumažino BF vidutiniškai 18%, P <0, 05).

Eksperimento metu (32 savaites) fikcinė beždžionė padidėjo 4% kūno svorio. Neefektyvių (kitokių nei 80 Hz) stimuliacijų metu buvo tendencija priaugti svorio. BW padidėjo esant 130 Hz iki 2% ± 2, 5 ir 30 Hz (5% ± 3). Šis skirtumas nebuvo reikšmingas (4 paveikslas).

Image

Svoris, pilvo apimtis, žaizdos odos raukšlės ir bendras BF (riebalai) lėtinės stimuliacijos protokolo metu skirtingais dažniais ( * P <0, 05, ** P <0, 01. Friedmano neparametrinis suporuotas testas su Dunn palyginimu po testo). Pradinis lygis reiškia stimuliacijos nutraukimą prieš pradedant tyrimą, o OFF - išsekimo laikotarpis po II paradigmos. Kiekvienas stimuliacijos laikotarpis truko 8 savaites (nuolatinė monopolinė stimuliacija esant 2 V ir 0, 6 ms impulso pločiui). Duomenys pateikiami kaip santykiai 8 savaičių laikotarpio pabaigoje (1 rodo, kad pokyčių nėra, 1 padidėjo).

Visas dydis

FI ir gliukozės pokyčiai lėtinės stimuliacijos metu

Ženkliai padidėjęs FI padidėjo WO laikotarpiu po BPS stimuliacijos (80 Hz) (1, 29 ± 0, 12, P <0, 05). Ši hiperfagija truko 3 savaites, smarkiai nusileisdama WO pabaigoje (0, 90 ± 0, 10 14 savaitę), o likusiems tyrimams išlaikydama pradinę padėtį. Apgaulinė beždžionė tyrimo metu turėjo tendenciją padidinti FI.

Pirmuoju WO periodu, po efektyvaus kraujospūdžio sumažėjimo (80 Hz), kraujo mėginiuose gliukozės kiekis plazmoje padidėjo iki 0, 68 G / l ( P <0, 05). Šis plazminės gliukozės kiekis padidėjo hiperfaginiu laikotarpiu, kai gyvūnai atgavo kūno svorį po veiksmingos 80 Hz stimuliacijos. Visą likusį tyrimą gliukozės normalios vertės išliko žemos („ Macaca“ etaloninės vertės 0, 66 ± 0, 15) (5 paveikslas).

Image

V3 Macaca fascicularis serumo gliukozės kiekis serume ir maisto suvartojimas lėtinės stimuliacijos metu skirtingais dažniais. Kiekvienas taškas yra keturių stimuliuotų beždžionių vidurkis. Bendras gliukozės kiekis kraujyje yra išreikštas G / L, o suvartojamo maisto kiekis išreiškiamas santykiu ( n / pradinis) ( * P <0, 05).

Visas dydis

Hormonų ir laboratorinių priemonių pokyčiai stimuliavimo metu

Nustatyti kortikotropinės ašies (augimo hormono, kortizolio) skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi. Tirotrofinei ašiai (tirotrofinus stimuliuojantis hormonas T3 (trijodtironinas) ir T4 (3, 5, 3 ′, 5′-tetrajodtironinas)) laisvasis T3 turėjo tendenciją didėti esant 30 Hz stimuliacijai ( P = 0, 056). Laisvas T4 beveik nesiskyrė tarp skirtingų dažnių stimuliacijos. Galiausiai gonadotropinė ašis (prolaktinas, FSH, šoninis pagumburys (LH) ir testosteronas) pasižymėjo dideliu prolaktino lygio kitimu; LH lygio nebuvo galima aptikti dviejose beždžionėse ir buvo tendencija, kad stimuliacijos metu padidėjo testosterono lygis ( P = 0, 056). Stebimi skirtumai nebuvo reikšmingi. Elektrolitų (NA +, CL - ir K + ) vertės išliko normalios.

Leptino pokyčiai stimuliavimo metu

Eksperimento metu buvo pastebėtas didelis leptino lygio kitimas, net ir nestimuliuojamam fiktyviam asmeniui. Stebimi skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi. Dėl apgaulingos beždžionės leptino buvo daugiau, atsižvelgiant į jos aukštesnį kūno masės indeksą (KMI). Pasibaigus eksperimentui, visiems tiriamiesiems padidėjo absoliutus leptino kiekis.

BW ir BF palyginimas naudojant skirtingą elektrodų geometriją

Du gyvūnai buvo stimuliuoti naudojant kontaktą (giliausią kontaktą) su elektrodų 3389 Medtronic (Mineapolis, MN, JAV), kurių aukštis yra 1, 5 mm, kontaktą (giliausią kontaktą), o kiti du buvo stimuliuoti naudojant 3, 5 mm aukščio kontaktą, naudojant elektrodą 3388 Medtronic. . Atsižvelgdami į šį skirtumą, išanalizavome svorio įtaką. Efektyvios kraujospūdžio mažinimo stimuliacijos metu esant 80 Hz dažniui, esant kontaktiniam 1, 5 mm, beždžionių BW / KMI sumažėjo 0, 89 ± 0, 018 (11%) po nepertraukiamos 8 savaičių stimuliacijos, tai reiškia papildomą 6% kūno svorio sumažėjimą, palyginti su tuo, kurį sukelia 3, 5 mm elektrodo (6 pav.).

Image

a ) elektrodai 3389 ir 3388, rodantys tikrąjį aktyvųjį kontaktinį paviršių. 3389 turi 1, 5 mm kontaktus, o 3388 turi tik vieną 3, 5 mm kontaktą, o tai prilygsta dviem 1, 5 + 0, 5 mm tarpo tarpkontakčių kontaktams. b ) Anatominis elektrodo švino lokalizavimas V3. 3-Tesla MRT vainikinis vaizdas ir histologinis pjūvis bei atlasinė superpozicija, rodanti elektrodo padėtį ir trečiojo skilvelio deformaciją, bei luxol mėlyna dėmė rodo mielinuotus plotus mėlynai (kaip LH) ir daugiausia neuronų sritis raudonai (VMH). Optinis, regos nervas; VMH, ventromedinis pagumburis; LH, šoninis pagumburys; MGP, medialinis globuso pallidus; DMH, dorsomedialinis pagumburio branduolys; ArcH, arcuatus branduolys; polx, fornix.

Visas dydis

Lokalizacija: MRT skenavimo ir histologinės analizės rezultatai

Visi kontaktai gulėjo 3 V. viduje. Šoninės kontakto galiuko koordinatės buvo nuo 0 iki 0, 55 mm nuo vidurio linijos, išskyrus fiktyvią beždžionę, kuri buvo 2, 6 mm atstumu nuo vidurio linijos. Kontaktų gylio koordinatės, atsižvelgiant į „ac-pc“ plokštumą, intervalas buvo nuo 4, 34 iki 6, 03 mm. Y koordinatės svyravo nuo 0 iki –1, 53 mm priešais priekinį komisinį skyrių.

Histologiniai duomenys parodė giliausią kontaktą VMH nugaros dalies lygyje. Abi skilvelių sienos buvo deformuotos elektrodo geometrijos būdu, nesukeliant mechaninio audinio pažeidimo (6 paveikslas).

Diskusija

BW ir BF moduliacija

Svarbiausia šio tyrimo išvada yra tai, kad primatams ir BW, ir BF gali būti moduliuojami naudojant tinkamus elektrinės stimuliacijos (ES) parametrus pagumburio medialinėje srityje. 8 savaites po stimuliacijos 80 Hz dažniu gyvūnai sumažino kūno svorį 8%, o sumažino 17–19%. Kiti dažniai reikšmingų pokyčių nepadarė. Polinkis priaugti svorio neveiksmingos stimuliacijos metu greičiausiai atsirado dėl tam tikro svorio padidėjimo ir padidėjusio nelaisvės laiko, kurį parodė ir fikcinė beždžionė, kuri padidėjo 4% svorio per 32 savaičių stebėjimo laikotarpį.

BW sumažėjimą pirmiausia lėmė sumažėjusi riebalų masė pilvo ar žandikaulio srityje. Kraujotakos sumažėjimas visų pirma buvo daromas esant BF ir buvo pasiektas tose vietose, kur kaupiasi BF, pavyzdžiui, pilvo ar žandikaulio srityje. Priešingai, kapiliariniai riebalai eksperimento metu nebuvo pakeisti. Vietinis pilvo riebalų sumažėjimas žmonėms buvo susijęs su su nutukimu susijusių ligų, tokių kaip hipertenzija ar diabetas, rizikos sumažėjimu. 17, 18

Keletas autorių parodė, kad žiurkėms padidėja kaulų raumenų pokyčiai po šoninių struktūrų pažeidimo pagumburyje arba ES VMH. 19, 20, 21, 22 Tačiau rezultatai beždžionėse yra riboti ir toli gražu ne aiškūs . Šeštajame dešimtmetyje 23 ir tik 24 konfliktų ataskaitos buvo paskelbtos. Prieštaringos ataskaitos apie beždžiones gali turėti metodologinę priežastį. Parkinsono pacientams dažniausiai autoriai naudoja stimuliacijos parametrus, kylančius iš bazinių ganglijų stimuliacijos. 25 Priešingai, dėl regiono sudėtingumo VMH ES gali reikėti skirtingų stimuliavimo parametrų. Mūsų tyrimo metu ūminės stimuliacijos protokolas leido nustatyti parametrus pagal FI sumažėjimą. Šis bandymų laikotarpis gali būti būtinas norint efektyviai sumažinti kūno svorį.

Kitas paskelbtų tyrimų, prieštaraujančių dabartiniam darbui, elementas buvo stebėjimo laikotarpis. Dėl labai trumpų protokolų 23 moduliacija buvo FI, tačiau nepavyko parodyti BW nuostolių. Šiame darbe buvo naudojami ilgesni stimuliavimo laikotarpiai - nuo 8 iki 10 savaičių, po to - 4 savaitės. Kai kuriais atvejais, norint gauti maksimalią naudą, prireikia ilgesnio stimuliavimo laikotarpio. 26, 27

Paskutinis elementas, išskiriantis šį tyrimą iš kitų, yra tikslinė ir galutinė aktyviojo kontakto padėtis. Nukreipimas į VMH literatūroje atliekamas įdedant elektrodą tiesiai į branduolio centrą. Šis požiūris sudėtingas tuo, kad lengva moduliuoti pagumburio pogumburius, kurie atlieka priešingas funkcijas; kaip, pavyzdžiui, LH regionas. Iš tikrųjų LH ES gali sukelti BW padidėjimą ir BF kaupimąsi. 28 Intraventrikulinės stimuliacijos pranašumas yra tas, kad ji apima medialines pagumburio sritis, tokias kaip VMH, bet taip pat dorsomedijos hipotalaminį regioną ir paraventrikulinį branduolį, išvengiant antagonistinio šoninio pagumburio poveikio. 29

FI modifikacija

FI lėtinės fazės metu buvo stabilus. Tačiau per stimuliaciją (išplovimą), po efektyvaus kūno netekimo ir sumažėjus BF, FI padidėjo 29% ( P <0, 05). Hiperfagiją lydėjo padidėjęs gliukozės kiekis ir padidėjęs kūno svoris. Nutukimo literatūroje paprastai būna hiperfagijos ir atsinaujinančio svorio padidėjimo laikotarpiai po efektyvaus kūno netekimo. 30, 31

Atliekant ūminės fazės testus, nustatyta badaujančių beždžionių FI sumažėjimas tiksliu dažniu. Tie parametrai, kurie sukėlė FI sumažėjimą ūminių tyrimų metu, sukėlė po to, kai 8 savaičių lėtinėje fazėje sumažėjo kūno svoris. Šie duomenys rodo, kad FI elgesys pasireiškia įjungus stimuliaciją. Šis ūmus FI poveikis per tam tikrą laiką išnyksta ir gali būti sukurtas katabolinis mechanizmas, pagal kurį sunaudojama reikiama energija, kad būtų išvengta kraujospūdžio sumažėjimo ir BF sumažėjimo. Ankstesni tyrimai rodo, kad dvišaliai LH pažeidimai lemia staigų FI sumažėjimą, o gyvūnai, kuriems pavyksta išgyventi šią ūmią fazę, numeta svorio, net kai FI normalizuojasi. 32

Galiausiai, padidėjus FI padidėjus stimuliacijai, kai netenkama kūno svorio, o grįžtamasis kūno svoris padidėja, kyla klausimas, kiek ilgai stimuliacija turėtų tęsti stabilų KMI ir galbūt „naują nustatytą tašką“ tiriamiesiems.

Judėjimo pakeitimas

Mūsų tyrimo metu padidėjo greičio padidėjimas ūmios fazės metu iš trijų keturių gyvūnų. Tyrimai rodo, kad su stimuliacija susijęs aktyvumas buvo svarbus veiksnys mažinant svorio augimą ir FI stimuliuojant VMH. Įrodyta, kad VMH stimuliacija padidina medžiagų apykaitą ir palengvina lokomotorių veiklą. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 atliekant tyrimą, tiriantį pratimų metabolizmą, Vissing ir kt. 34 parodė, kad mankštos sukeltą VMH aktyvumą gali reguliuoti tos pačios CNS struktūros, kurios taip pat suaktyvina judėjimą ir substrato mobilizaciją. Deja, dėl techninių priežasčių tyrime nebuvo atlikta lokalizacijos analizė lėtinėje stadijoje.

Hormonų ir kraujo chemijos pokyčiai

Buvo susirūpinta dėl galimybės, kad pagumburio ES gali sukelti endokrinologinį šalutinį poveikį, atsirandantį dėl atpalaiduojančių veiksnių sekrecijos arba tiesiogiai gaminant hormonus. 35, 36, 37 Be hormonų, elektrolitai ir gliukozė gali sukelti ir nepageidaujamą šalutinį poveikį, pavyzdžiui, dehidrataciją. 38 arba diabetas. Taigi, norint įvertinti procedūros saugumą, reikėjo atsižvelgti ne tik į chirurginę toleranciją ar ūmaus elgesio simptomus, bet ir į hormoninius bei laboratorinius tyrimus. Priešingai, laboratorinės priemonės gali atskleisti kūno svorio mažinimo mechanizmus.

Kai kurie tyrimai nustatė, kad veiksmingas VMH ES sukuria katabolinę būseną, susijusią su hipermetabolizmu, o tai padidina bazinę energijos suvartojimą 21 ir galėtų paaiškinti BW ir BF sumažėjimą. 37

Šiame tyrime elektrolitai išliko normaliose reikšmėse, turbūt reiškia, kad stimuliacija nepakenkė troškulio centrams ar bent jau galėjo išlaikyti kompensacinius mechanizmus. Literatūroje graužikų LH pažeidimas ir VMH ES dažnai buvo lydimi adipsijos ir hipernatremijos, kai netenkama kaulų. 19, 22, 32, 39 Tyrimo metu buvo sunku išmatuoti vandens suvartojimą dėl kelių techninių priežasčių. Taigi elektrolitų matavimas suteikė bent dehidratacijos laipsnio idėją.

Glikemijos ir FI padidėjimas bei dalinis kūno svorio padidėjimas buvo pastebimas iškart po BW ir BF sumažėjimo po V3 80 Hz stimuliacijos. Nors gliukozės lygis padidėjo, Macaca lygis išliko normalus. Nutukimo gydymas paprastai praneša apie atsinaujinančio svorio padidėjimą po sėkmingo 30, 40, 41 kūno svorio sumažėjimo kartu su hiperfagija 42 ir didžiausia gliukozės koncentracija serume. 43 Tai, kad gliukozės lygis išliko normalus, net padidėjus FS, rodo, kad kasos reguliavimo mechanizmas tikriausiai tinkamai kompensuojamas. Būsimuose eksperimentuose turėtų būti tiriami tokie periferiniai atsakai, kuriuos sukelia ES V3. VMH ir galbūt DMH ES nesukelia tiesioginės pagumburį atpalaiduojančių veiksnių (tokių kaip somatostatinas ar AKTH) sekrecijos. Tačiau gerai žinoma, kad VMH stimuliacija yra susijusi su padidėjusiu simpatiniu tonusu, padidėjus noradrenalino keitimo kursui graužikų ruduose riebaliniuose audiniuose. Padidėjęs simpatinis tonusas, susijęs su padidėjusiu metabolinės bazinės energijos vartojimu, gali sukelti kai kurių streso hormonų pokyčius. 34 Kompensaciniai mechanizmai gali būti naudojami mūsų tyrime ir gali padėti paaiškinti, kodėl hormonai išliko kontroliniame lygyje. Norint paaiškinti pagumburio svorio netekimo fiziologiją, reikia atlikti papildomus metabolizmo greičio matavimus.

Taip pat, intraventrikulinis V3 požiūris į stimuliaciją, o ne į intraparenchiminę, galėjo būti svarbus užkertant kelią plitimui į kaimynines zonas. Kai kurios zonos šalia VMH gali veiksmingai išskirti pagumburį atpalaiduojančius veiksnius, keliančius pavojų bendrajai implantuojamo asmens sveikatos būklei. Tikriausiai meditacinė pagumburio stimuliacija greičiausiai buvo tų sričių nedalyvavimo priežastis.

Galiausiai leptino kiekis serume nesiskyrė. Kraujo sumažėjimas dėl maisto apribojimo yra susijęs su pelių ir nutukusių žmonių kraujo plazmos sumažėjimu. Tačiau autoriai nustatė, kad LW praradimo metu leptinas tiksliai nesiskiria nuo BF gydomiems asmenims. 45 Kiti nustatė, kad leptino koncentracija kraujo plazmoje 1 kg BF reikšmingai nesikeičia, kai netenkama nedidelio kūno svorio, ir tai yra susijusi su periferinių (klubo ir pilvo) ir pilvo, o ne vidaus organų riebalų atsargų praradimu. 46 Galima daryti prielaidą, kad BF sumažėjimas nebuvo toks reikšmingas ar nuolatinis, kad lepinatų koncentracija kinta be nutukimo, be jokių dietos apribojimų.

ES parametrų poveikis

Ūminiame pirminiame tyrime buvo nustatyti specifiniai stimuliavimo parametrai. Dažnis buvo lemiamas veiksnys FI pokyčiams ir BW moduliacijai. Tačiau tikslios gautos vertės skyrėsi nuo tų, kurios paprastai taikomos klinikinėse situacijose, kai funkcijos slopinimas vyksta esant 130 Hz 47, o aktyvacijos - esant 50 Hz. 48, 49, 50 Galima pateikti keletą galimų paaiškinimų. Elektrodų lokalizacija šalia sudėtingos srities, apimančios ne tik pilką branduolį, bet ir pluoštus, galėtų paaiškinti bent jau „tarpinių“ dažnių (80 Hz) poreikį. VMH branduoliai yra arti antagonistinės LH srities, kuriai mažiausiai įtakos gali turėti žemo ar aukšto dažnio stimuliacija.

Tarpiniai dažniai teoriškai gali stimuliuoti VMH branduolius ir būti pakankamai aukšti, kad išprovokuotų tam tikrą oreksigeninės LHA slopinimą. Tada galime spėlioti, kad tokio dažnio reikia, kai sujungiamos antagonistinės sritys, kaip matyti, pavyzdžiui, tuo pat metu vykstant pedunculopontine branduoliui ir subtallaminiam branduoliui. Rezultatus taip pat galėtų paaiškinti tiesioginis ir konkretus poveikis. Tikriausiai ši specifinė stimuliacija perteikia informaciją, padedančią stimuliuoti elgesio ir medžiagų apykaitos funkcijas venų hipotalaminiuose regionuose ir sukelti kraujospūdžio sumažėjimą.

BW ir BF kiekio palyginimas naudojant skirtingas elektrodų geometrijas

Buvo pastebimas tam tikras BW sumažėjimo skirtumas, palyginti su elektrodo paviršiumi. Teoriniai modeliai palaiko nedidelę stimuliacijos sritį. Didesnis kontaktas sukuria didesnius elektrinius laukus, galinčius moduliuoti antagonistines struktūras (tokias kaip VMH ir LH). Mūsų atveju 1, 5 mm elektrodas galėjo stimuliuoti VMH medialines dalis, esančias arti 3 ° kampo sienos. Priešingai, didesnis 3, 5 mm kontaktas galėtų pasiekti tolimesnes konstrukcijų šonines dalis ir padaryti tam tikrą antagonistinę LH moduliaciją. Būsimi tyrimai turi sumažinti stimuliacijos sritį, kad būtų specifiški šiame regione.

Tyrimo apribojimas

Buvo imtasi atsargumo priemonių, kad būtų išvengta kitų veiksnių, galinčių sukelti kūno svorio sumažėjimą ar įgyti, išskyrus smegenų stimuliaciją. Maisto kiekis ir rūšis bandymo laikotarpiais buvo visiškai vienodi. Šis dietos kitimas gali sumažinti skonį, taigi ir sumažinti FI bei galimą BW. 52, 53 Tačiau rizika, kad dėl „hedoninio atlygio“ maisto suvartojimas sukels didelius suvartojamų kalorijų ir FI skirtumus, neleido pakeisti maisto rūšių. Kitas galimo BW moduliacijos šaltinis gali būti stresas, kurį sukelia manipuliacijos ir anestezija tyrimų metu. 54 beždžionės buvo anestezuojamos, norint išmatuoti kūno svorį, odos aplankus ir bendrą BF atliekant bioimpedancijos analizę. Priemonės buvo tarpais daromos viena savaite ir dozė buvo reguliuojama, kad būtų išvengta rimto streso dėl manipuliacijų (kortizolio lygis išliko normalus).

Tęstinis reiškinys, būdingas kryžminiams tyrimams, taip pat yra dar vienas galimas klaidų šaltinis. WO laikotarpiai buvo sukurti siekiant sumažinti šį poveikį. Tačiau dėl laiko apribojimų WO nebuvo pratęsta. Kitas tyrimo apribojimas yra nelaisvės poveikis BW. Sumažinkite gyvūnų judrumą, o nelaisvė paprastai turi anabolinį poveikį. 55 Kadangi primatai sensta, BF kaupiasi. 56

Dėl tyrimo pobūdžio ir rūšies naudoti ribotą skaičių gyvūnų taip pat yra statistinės analizės ir išvados ekstrapoliavimo apribojimas. Mūsų modelis taip pat yra ribotas, nes nėra galimybės patekti į nutukusias beždžiones. Nutukusios beždžionės buvo teoriškai idealios, tačiau sunku, nes nutukusius primatus sunku gauti, paprastai jie yra seni ir dažnai serga tokiomis patologijomis kaip diabetas ar aterosklerozė. 57

Galiausiai, lokalizavimas 3 V, o ne tiesiogiai VMH taip pat gali būti vertinamas kaip trūkumas. ES virtualioje ertmėje, apsuptoje skirtingų audinių, daro įtaką elektriniams laukams ir teoriškai galėtų paskleisti srovę už mūsų norimų taikinių ribų. Tačiau nauji tyrimai, naudojant kompiuterinius modelius, rodo ribotą srovės pasiskirstymą audinyje šalia elektrodo kontakto 3 V sienoje. 58

Saugos klausimai

DBS veiksmingumas užpakaliniame pagumburyje leido atlikti tyrimų kelius, naudojant pagumburio sritis. 59 Deja, kai kurie saugos klausimai vis dar išlieka. 60 Šie susirūpinimas privertė mus ieškoti naujo požiūrio į šias smegenų sritis. Intraventrikuliniai DBS elektrodai teoriškai turėtų kelti riziką, panašią į skilvelių kateterių įdėjimą. Dvipusiam stimuliavimui naudojamas tik vienas elektrodas, rizika sumažinama perpus, išvengiant dvigubo įdėjimo šioje sunkioje srityje.

Chirurgija buvo gerai toleruojama visiems gyvūnams, kuriems pooperaciniu laikotarpiu buvo įprasta prarasti kūno svorį.

Viename iš jų implantuojamame impulsų generatoriuje buvo infekcija, kuri privertė mus išimti akumuliatorių. Po visiško pasveikimo šis gyvūnas buvo panaudotas kaip apgavystė. Ūminės ir lėtinės fazės metu elgesio pokyčių nebuvo. Kai kurie stereotipiniai judesiai buvo stebimi dviejose beždžionėse, tačiau buvo susiję su ilgais nelaisvės periodais mažuose narvuose. Kai gyvūnai buvo sudėti į didesnius narvus ir poromis, pasikartojantys judesiai sustojo.

Kruopštus serumo mėginių analizė leido daryti išvadą, kad stimuliacija nesukėlė moduliacijos gyvybiškai svarbiuose plazmos elementuose. Tiriamieji buvo stebimi ilgą laiką, beveik 3 metus nuo operacijos iki eutanazijos. Per tą laiką beždžionės gerai toleravo aparatinę įrangą (implantuojamą impulsų generatorių ir elektrodus). Elektrodo galiuko padėtis nepasikeitė, išlaikant VMH stimuliaciją, nepažeidžiant V3 sienelių ar kitų sričių. Susijęs pažeidimas galėjo turėti antagonistinį poveikį kontroliuojant svorį.

Apibendrinant, preliminarūs šio tyrimo duomenys rodo naują požiūrį į primatų nutukimą, kuris galėtų atverti kelią galimam klinikiniam pritaikymui ateityje. Klestint naujoms žinioms apie įvairių centrinės nervų sistemos sričių anatomofiziologiją, klesti naujos DBS indikacijos. Be to, DBS grįžtamumo ir minimalaus pažeidimo ypatybės leidžia tyrėjams ištirti naujas smegenų sritis. Padrąsinantys užpakalinės pogumburio moduliacijos dėl klasterinių galvos skausmų rezultatai ir naujausi VMH eksperimentai su ES graužikų nutukimo modeliais paskatino ištirti šią sritį. Tai yra pirmasis pranešimas apie DBS, mažinantį BW ir BF kiekį nežmoginiuose, ne nutukusiuose primātuose. Sumažėjus BW ir BF, nepastebėtas ryškus šalutinis poveikis, kuris galėjo užkirsti kelią būsimam klinikiniam pritaikymui.

Taip pat svarbiausias dalykas mūsų tyrime, naujas intraventrikulinės stimuliacijos metodas pasiekti medialines struktūras pasirodė esąs saugus, stabilus laiko atžvilgiu ir galbūt veiksmingesnis modifikuojant apskritimo organus.