Smegenų morfologiniai pokyčiai, susiję su hsv1 poveikiu pirmojo šizofrenijos epizodo metu | molekulinė psichiatrija

Smegenų morfologiniai pokyčiai, susiję su hsv1 poveikiu pirmojo šizofrenijos epizodo metu | molekulinė psichiatrija

Anonim

Anotacija

Infekcijos sukėlėjai buvo pasiūlyti kaip vienas iš šizofrenijos rizikos veiksnių. Tačiau duomenų apie infekcijos sukėlėjų ryšį su in vivo smegenų pokyčiais yra nedaug. Mes įvertinome serologinių herpes simplex viruso 1 (HSV1) ekspozicijos ryšį su smegenų struktūros pokyčiais in vivo tarp pacientų, sergančių pirmojo epizodo antipsichoziniais naive šizofrenija / šizoafektiniu sutrikimu, ir kontrolinių asmenų. Mes ištyrėme HSV1 imunoglobulino G (IgG) antikūnus 30 pacientų ir 44 sveikų asmenų serumo mėginiuose ir iš tų pačių asmenų gavome struktūrinio magnetinio rezonanso tomografiją. Proporcingai daugiau pacientų, kurių padidėjęs HSV1 antikūnų santykis, nei sveikų palyginamųjų asmenų ( χ 2 = 3, 98, 1 df, P = 0, 046), o pacientų HSV1 IgG antikūnų santykis buvo žymiai didesnis, palyginti su sveikų asmenų. Naudodamiesi optimizuota vokselio pagrindu atlikta morfometrija, mes ištyrėme diagnozę pagal HSV1 serologinės būklės sąveiką, po kurios sekė palyginimas tarp grupių ir tarp serologinės būklės. Mes stebėjome diagnozę pagal HSV1 serologinės būklės sąveiką ir reikšmingą pagrindinį HSV1 serologinės būklės poveikį prefrontalinei pilkajai medžiagai. Pacientams, kuriems veikė HSV1, pilkosios medžiagos sumažėjo Brodmann srityje 9 (dorsolateralinė priešfrontalinė žievė) ir 32 (priekinėje cingulinės žievės dalyje), palyginti su pacientais, neturinčiais HSV1 ekspozicijos serologinių įrodymų. Sveikiems asmenims nenustatyti su HSV1 susiję smegenų struktūros skirtumai. Šie duomenys rodo, kad HSV1 ekspozicija sergant šizofrenija yra susijusi su specifiniais regioniniais pilkosios medžiagos skirtumais, kurių negalima priskirti vaistams, ligos chroniškumui ar gretutinių medžiagų vartojimui. Šis tyrimas pateikia įtartinų įrodymų apie ryšį tarp HSV1 ekspozicijos ir kai kurių smegenų morfologinių pokyčių, apie kuriuos dažnai pranešama šizofrenija.

Įvadas

Buvo pasiūlyti galimi šizofrenijos aplinkos ir genetiniai etiologiniai veiksniai, tačiau patogeniniai mechanizmai vis dar nėra aiškūs. Infekcijos sukėlėjų poveikis buvo pasiūlytas kaip vienas iš numanomų aplinkos veiksnių. Palaikymas infekcinių rizikos veiksnių vaidmeniui gaunamas iš tiesioginių ir netiesioginių tyrimų krypčių. Apžvelgus daugiau nei 250 tyrimų, padaryta išvada, kad asmenų, kuriems vėliau išsivysto šizofrenija, žiemą ar pavasarį gimsta beveik 5–8%. 1 Šį perteklių gali paaiškinti keli veiksniai, įskaitant infekcijos sukėlėjus. Kituose tyrimuose pastebėtas didesnis šių gimimų skaičius padidėjusio infekcijos sukėlėjų aktyvumo laikotarpiais. 2 Herpes viruso DNR buvo nustatyta šizofrenija sergančių pacientų smegenyse 3, 4 ir padidėjęs antikūnų prieš herpes simplex virusą (HSV) lygis šizofrenija sergantiems pacientams atliktas kai kuriuose, 5, 6, 7, 8, bet ne visuose tyrimuose. 9, 10, 11

Tarp užkrečiamųjų ligų sukėlėjų, apie kuriuos pranešta iki šiol, herpes virusai yra ypač įdomūs. Jie priklauso herpesviridae šeimai ir jiems būdingi dvigubos DNR DNR elektronų nepermatomi šerdys, apsupti baltymo kapsido, amorfinis efektas, supantis kapsidę su išoriniu dygliuotu apvalkalu. Po užsikrėtimo virusinė DNR integruojasi į ląstelės-šeimininkės DNR ir nustato nervinę sistemą latentiniu periodišku periodiniu lytiniu ciklu 13, kuris gali išlikti visą gyvenimą. Tarp herpes virusų, neurotrofinį potencialą turi HSV1, HSV2, citomegalo virusas (CMV), Epšteino ir Barro virusas (EBV), vėjaraupių virusas (VZV) ir žmogaus 6 herpes virusas (HHV6). 12 CMV, 14 EBV 15 ir VZV 16 centrinės nervų sistemos infekcija imunokompetentingiems asmenims yra reta. Smegenų HSV2 infekcija dažniausiai pasireiškia naujagimiams. 17 Tiek HSV1 18, tiek HHV6 19 gali sukelti centrinės nervų sistemos infekciją asmenims, turintiems imuninę kompetenciją. Centrinės nervų sistemos infekcija herpes virusu gali sukelti ūminį encefalitą, tačiau taip pat gali sukelti ir savarankišką infekciją. Žmonėms latentinė HSV1 infekcija daugiausia palaikoma trišakiuose ganglijuose, nors įrodymų dėl latentinės infekcijos ragenos, smegenų ir kituose ne smegenų audiniuose yra vis daugiau. Latentinę infekciją gali vėl suaktyvinti dėl fizinio ar emocinio streso, 22 menstruacijų 23 ir hormonų pusiausvyros sutrikimo. 24 Reaktyvacijos poveikis smegenų funkcijai nebuvo išsamiai ištirtas.

HSV1 gali prisidėti prie šizofrenijos patogenezės per keletą numanomų mechanizmų. Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad ankstyvuoju pogimdyminiu laikotarpiu žiurkių, užkrėstų HSV1 virusu, sensori-motorinis vartojimas yra sutrikęs. 25 Šizofrenijos atvejais nuolat buvo pranešama apie sensomotorinio gabo pokyčius. 26 Be to, motinos imuninis atsakas į infekcijas gali sukelti nenormalų palikuonių elgesį. Todėl ankstyvame amžiuje vykstanti infekcija gali paveikti neurodegeneracinius procesus ir taip padėti pamatus psichopatologijai vėliau. Litinių reaktyvacijos ciklų metu HSV1 virusai plinta į priekinę, laikinąją ir kitas smegenų sritis. Pakartotinis suaktyvinimas gali lemti ląstelių mirtį 21 šiuose galvos smegenų regionuose, kurie buvo susiję su šizofrenija. Be to, atliekant eksperimentinę gyvūnų HSV1 infekciją, padidėjo smegenų dopamino, norepinefrino ir serotonino kiekis. Nuolat pranešama, kad šių neurotransmiterių anomalijos yra susijusios su psichoziniais simptomais 30 ir pažinimo nepakankamumu, pavyzdžiui, darbine atmintimi. 31 Šizofrenija sergantiems pacientams, paveiktiems HSV1, nustatyta darbinės atminties stoka. Padidėjęs simptomų sunkumas taip pat buvo susijęs su virusinėmis infekcijomis. 7 Taigi epidemiologiniai, gyvūnų ir postmortemo tyrimai parodė tariamą ryšį tarp HSV1 ir šizofrenijos. Smegenų pokyčių in vivo tyrimas galėtų suteikti svarbių papildomų įrodymų ir paaiškinti ryšius tarp šių infekcijų ir patogenezės.

Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) yra pati jautriausia neinvazinė technika diagnozuojant ūminį HSV encefalitą jo ankstyvosiose stadijose. Buvo pranešta, kad skirtingi smegenų regionai, tokie kaip priekinė ir laikinė skiltys, ir salos žievė, esant ūminiam HSV1 encefalitui 34 rodo T2 svertinių vaizdų didesnį signalo intensyvumą, galimai atspindintį audinių sunaikinimą dėl infekcijos. Atskiro atvejo metu MRT anomalijų progresavimas buvo stebimas net ir po to, kai pacientas kliniškai pagerėjo, o smegenų skysčio (CSF) polimerazės grandininės reakcijos testas buvo neigiamas HSV1 DNR. 35 Nėra duomenų apie tokią MRT patologiją pacientams, sergantiems šizofrenija, paveiktiems HSV1. Viename tyrime, kurio metu buvo tiriama smegenų struktūra naudojant MRT, buvo stebimi smegenų pokyčiai, susiję su aukštu HSV1 serumo antikūnų kiekiu. 36 Šis tyrimas buvo atliktas gydant šizofrenija sergančius pacientus. Be to, atliekant MRT skenavimus buvo naudojamos 8 mm storio skiltelės, o analizė buvo apribota metodu, naudojamu priekinės srities ir žievės atrofijos matavimui.

In vivo ištirti pilkosios medžiagos pokyčiai, susiję su HSV1 infekcija tarp pacientų, sergančių pirmąja epizodu, antipsichozinėmis ligomis nesergančių šizofrenija ir sveikų asmenų, naudojant aukštos skiriamosios gebos struktūrinį MRT. Mes iškėlėme hipotezę, kad šizofrenija sergantiems ir sveikiems asmenims, paveiktiems HSV1, laikiniai ir priekiniai pilkosios medžiagos pokyčiai, palyginti su pacientais, kurie nebuvo paveikti infekcijos, pasireikš. Toliau mes hipotezavome, kad šizofrenija sergantiems pacientams, kuriems pasireiškė HSV1 infekcija, šiose smegenų srityse bus labiau sumažinta pilkoji medžiaga, palyginti su tais, kurie nebuvo paveikti infekcijos.

Dalykai ir metodai

Dalykai

Daugybė tiriamųjų ( n = 74; 30 pirmojo epizodo, antipsichoziškai naivių šizofrenija ar šizoafektinių sutrikimų turinčių pacientų ir 44 sveiki asmenys) buvo įdarbinti iš Vakarų Psichiatrijos instituto ir Klinikos stacionarinių ir ambulatorinių tarnybų, veikiančių pagal Centro klinikinį pagrindą. psichikos sutrikimų neuromokslams. Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas, ketvirtasis leidimas (DSM IV) 37 diagnozės buvo gautos peržiūrint struktūrizuotą klinikinį interviu, kuriame buvo pateikti DSM-IV 38 duomenys ir medicininių įrašų duomenys, vyresnių klinikų gydytojų sutarimo diagnostikos konferencijoje (MSK, GLH, CSC ir NRS). ). Visos diagnozės buvo patvirtintos stebint šiuos asmenis mažiausiai 6 mėnesius. Taip pat gavome demografinę informaciją, įskaitant socialinę ir ekonominę būklę (SES), naudodami Hollingsheado skalę. Vietos skelbimuose iš to paties geografinio regiono, kuriame buvo pacientai, buvo įdarbinta 39 sveiki asmenys. Nei vieno iš tiriamųjų AKS buvo mažesnis nei 80, priklausomybė nuo medžiagų per pastaruosius 6 mėnesius ar piktnaudžiavimas mėnesį prieš dalyvavimą. Asmenys, turintys medicininių ar neurologinių sutrikimų, įskaitant galvos traumą, encefalitą ir epilepsiją, nebuvo verbuojami. Išsamiai paaiškinus eksperimentines procedūras, buvo gautas visų asmenų informuotas sutikimas. Pitsburgo universiteto Institucinė apžvalgos taryba patvirtino tyrimą.

Vaizdo gavimo metodai

MRT nuskaitymai buvo atlikti 74 tiriamiesiems naudojant „GE 1.5T“ viso kūno skaitytuvą („GE Medial Systems“, Milvokis, WI, JAV). Išsamus nuskaitymo protokolas buvo aprašytas ankstesniame leidinyje. 40 Trumpai tariant, nuskaitymai buvo atšaukti trimatis sugadintas gradientas, įgytas esant pastoviam impulsų seka (124 vainikinės plokštelės, 1, 5 mm storio, aido laikas = 5 ms, pasikartojimo laikas = 25 ms, gavimo matrica = 256 × 192, laukas). vaizdas = 24 cm, pasukimo kampas 40 °). Vaizdai su judesio artefaksais į tyrimą nebuvo įtraukti.

Vaizdai buvo analizuojami naudojant statistinių parametrų žemėlapių (SPM2) programinę įrangą (//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm2/). Vokseliais pagrįstos morfometrijos (VBM) analizė buvo įdiegta „Linux“ darbo vietoje naudojant SPM2 paketą „Matlab 7“ platformoje. 41 SPM2, palyginti su ankstesne versija, turi keletą pranašumų, tokių kaip atnaujinta segmentavimo procedūra ir klaidingai klasifikuoto ne smegenų audinio korekcija. Atlikome vokselio analizę pagal anksčiau paskelbtą metodą. Iš pradžių mes sukūrėme konkrečiam tyrimui skirtą šabloną, įtraukdami visų tiriamųjų skenavimus, gautus iš to paties skaitytuvo, naudojant tą patį aukščiau aprašytą protokolą. MR vaizdai buvo normalizuoti pagal standartinį T1 šabloną ir suskaidyti į pilkąją, baltąją ir CSF dalis, priklausomai nuo to vokselio, priklausančio bet kuriai iš šių audinių kategorijų, intensyvumo ir erdvinės tikimybės. Galiausiai vaizdai buvo išlyginti sukant Gauso išlyginamąjį branduolį (12 × 12 × 12 FWHM), siekiant sumažinti triukšmą. Šis konkrečiam tyrimui skirtas pilkosios medžiagos šablonas buvo naudojamas normalizuoti atskirų MRT nuskaitytų pilkosios medžiagos žemėlapius. Normalizuotų vaizdų segmentavimui optimizuoti normalizavimo procedūra buvo pritaikyta originaliems vaizdams. Norėdami pakoreguoti tūrio pokyčius, segmentiniai vaizdai buvo modifikuoti Jokūbo veiksniais, atsirandančiais iš erdvinio normalizavimo. Tada modifikuoti vaizdai buvo išlyginti 12 × 12 × 12 FWHM Gauso branduoliu. Šie moduliuoti vaizdai buvo naudojami pilkosios medžiagos kiekiams iš norimų regionų išgauti. Iš šių vaizdų mes išgavome bendrą smegenų tūrį (TBV) ir panaudojome jį kaip kovariantą, lygindami grupių duomenis. Mes teikėme pirmenybę VBM metodui, nes šis metodas pasiūlytų visos smegenų analizę, o ne interesų regiono metodą. Ankstesnis tyrimas, kurio metu buvo naudojamas VBM, siekiant palyginti pacientus, pasveikusius nuo HSV1 encefalito, su palyginamomis kontrolinėmis medžiagomis parodė šio metodo naudingumą. 43

Imunologiniai tyrimai

Imunoglobulino (Ig) G antikūnai prieš HSV1 buvo tiriami kietos fazės fermento imunologiniu tyrimu, nukreiptu į HSV1 specifinį gG1 glikoproteiną. Tyrimai, naudojant skirtingas mikrotitrines plokšteles, buvo standartizuoti, naudojant etaloninius mėginius, paimtus kiekvienoje tyrimo plokštelėje. Antikūnų titrai buvo kiekybiškai įvertinti kaip signalo / ribinės vertės (S / C) santykiai, kurie buvo apskaičiuoti kiekvienam mėginiui, padalijant tyrimo metu gautus optinio tankio matavimus iš standartinio ribinio serumo optinio tankio. Buvo laikoma, kad S / C santykis 1, 0 rodo serologinius HSV1 infekcijos požymius. 32 Šiame tyrime antikūnų santykis bimodaliais pasiskirstė maždaug iki lovio maždaug 1, 3. Tiriamieji, kurių antikūnų santykis buvo didesnis nei 1, 3, buvo laikomi asmenimis, kurių serologiniai HSV1 ekspozicijos įrodymai buvo (serologiškai teigiami HSV1), ir asmenys, kurių antikūnų santykis buvo mažesnis nei 1, 3, buvo laikomi asmenimis, neturinčiais HSV1 ekspozicijos serologinių įrodymų (HSV1 seronegatyvus).

Statistinis planas

Pirmiausia mes ištyrėme pacientų ir kontrolinių asmenų demografinių ir klinikinių charakteristikų skirtumus (1 lentelė). Toliau mes ištyrėme IgG antikūnų santykio skirtumus, taip pat grupių skirtumus seropozityvumui HSV1. Vėliau mes ištyrėme pilkosios medžiagos žemėlapius, kad nustatytume skirtumus tarp atvejų ir kontrolinių grupių, po to sekome skirtumus tarp grupių ir tarp grupių, remiantis seropozityvumu, naudodami amžių, lytį, SES ir rasę kaip kovariacinius parametrus. Ištraukę tūrį, mes panaudojome daugiamatę dispersinę analizę (MANOVA), kad patikrintume bendrą modelio reikšmingumą, apimdami visas smegenų sritis, kuriose VBM skyrėsi, o vėliau - tarp tiriamųjų. Tirdami pacientų ir sveikų palyginamųjų tiriamųjų grupių skirtumus, kaip kovariantą panaudojome TBV.

Pilno dydžio lentelė

Rezultatai

Serologija

Tarp šizofrenija sergančių pacientų, sergančių HSV1, buvo žymiai daugiau nei tarp sveikų kontrolinių asmenų ( χ 2 = 3, 98, 1 df; P = 0, 046). Tarp šizofrenija sergančių pacientų 50% buvo seropozityvūs HSV1, tuo tarpu 18, 9% sveikų asmenų buvo seropozityvūs HSV1. HSV1 IgG antikūnų santykis reikšmingai padidėjo tarp pacientų, palyginti su sveikų kontrolinių asmenų, po amžiaus, SES ir rasės koregavimo (vidutiniai santykiai, pacientų 1, 62 ± 1, 38, kontrolinės, 0, 89 ± 1, 12, ANCOVA, F (4, 74) = 6, 66, P = 0, 012).

Smegenų morfometrija

Diagnozė pagal HSV1 būklės sąveiką

Didelė sąveika tarp diagnozės ir HSV1 ekspozicijos buvo nustatyta dvišaliame priekiniame priekiniame gyrus (Brodmanno sritis (BA) 9) (F (1, 69) = 3, 29, P <0, 001) ir dešiniajame užpakaliniame fusiforminiame gyrus (F (1, 69) = 4, 21, nepataisyta P <0, 0001). Ištraukę tūrį iš šių regionų, atlikome MANOVA, apimdami regionų, kuriuose nustatyta reikšminga HSV1 būklė ir diagnozės sąveika, tūrį. Stebėjome statistiškai reikšmingą tūrių sąveiką (Wilko λ = 0, 856, F = 3, 80, P = 0, 014) ir reikšmingą pagrindinį serologinių HSV1 ekspozicijos įrodymų poveikį (Wilko λ = 0, 867, F = 3, 48, P = 0, 021) (1 paveikslas). ). Tačiau šiame pavyzdyje nepastebėjome pagrindinio diagnozės poveikio (Wilko λ = 0, 971, F = 0, 67, P = 0, 57, NS). Tyrimų tarp tiriamųjų poveikis parodė, kad sąveikos terminas buvo reikšmingas esant BA 9 (kairėje, F (1, 74) = 11, 18, P = 0, 001; dešinėje F (1, 74) = 4, 30, P = 0, 042) su tendencija ties dešinysis užpakalinis fuzifinis gyrusas (F (3, 74) = 3, 07, P = 0, 084). Pagrindinis HSV1 serologinės būklės poveikis parodė reikšmingumo tendencijas kairėje BA 9 (F (1, 74) = 3, 10, P = 0, 083), dešinėje BA 9 (F (1, 74) = 2, 80, P = 0, 099) ir buvo reikšmingas ties fusiform gyrus (F (1, 74) = 9, 75, P = 0, 003). Šiame pavyzdyje nepastebėjome pagrindinio diagnozės poveikio nė vienam iš šių smegenų regionų.

Image

HSV1 būsena ir diagnozės sąveika. Reikšminga HSV1 būklės ir diagnozės sąveika, atsispindinti pilkosios medžiagos pokyčiuose priekiniame ir užpakaliniame fusiforminiuose gyrusuose, parodytuose ant stiklinių smegenų ir atvaizduojančiuose didelės skiriamosios gebos vaizdą sagitaliniame, vainikiniame ir ašiniame pjūviuose.

Visas dydis

Grupės palyginimas remiantis HSV1 serologine būkle

Tarp šizofrenija sergančių pacientų, sergančių HSV1, seropozityviems pacientams, palyginti su pacientais, kuriems pasireiškė HSV1 seronegatyvas, pilkoji medžiaga priekinėje frontalinėje srityje buvo sumažėjusi. Pastebėjome dvišalį pilkosios medžiagos intensyvumo sumažėjimą BA 9 (koordinatės: 52, 7, 36; −49, 12, 24) ir 32 (priekinė cingulinės žievės dalis; koordinatės: 12, 16, 62; −11, 29, 42) ( neištaisytas P <0, 001 abiejuose regionuose; 2 paveikslas). Toliau atlikome palyginimą grupėse, naudodami MANOVA, įtraukdami iš šių smegenų sričių išgautus kiekius. HSV1 serologinė būklė buvo reikšmingai susijusi su šių regionų tūriais daugiamatiniame modelyje (Wilko λ = 0, 67, F = 3, 08, P = 0, 034). Tyrimų tarp tiriamųjų poveikis parodė, kad šių regionų apimtis reikšmingai sumažėjo tarp pacientų, kuriems pasireiškė HSV1, seropozityvumas, palyginti su pacientų, sergančių HSV1, seronegatyvumu (2 lentelė). Dešinysis BA 9 sumažėjo 6, 24%, o kairysis - 4, 95%. Dešinysis priekinis cinguliarus gyrusas (BA 32) sumažėjo 5, 84%, o kairysis - 6, 31%. Tokių sveikų asmenų skirtumų nepastebėjome, išskyrus 6 srities sumažėjimą (motorinė žievė).

Image

Pilkosios medžiagos skirtumai tarp pacientų, sergančių HSV1 ir serologiškai teigiamų. Parodytas reikšmingas pilkšvosios medžiagos sumažėjimas prefrontalinėje srityje, parodytas ant stiklinių smegenų ir atvaizduojamas aukštos skiriamosios gebos atvaizdu sagitaliniame, vainikiniame ir ašiniame pjūviuose. a ) pacientų, sergančių HSV1 ir seropozityviais, ir pacientų, sergančių HSV1, seronegatyvų palyginimas grupėje; b ) HSV1 serologiškai teigiamų sveikų asmenų ir HSV1 seronegatyvių sveikų asmenų palyginimas grupėse.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Tarp grupių palyginimas remiantis HSV1 serologine būkle

Mes ištyrėme pilkosios medžiagos skirtumus tarp pacientų, sergančių HSV1 seropozityvia šizofrenija, ir HSV1 serologiškai teigiamų sveikų pacientų. Lyginant su HSV1 seropozityviaisiais pacientais, reikšmingai sumažėjo pilkosios medžiagos intensyvumas prefrontaliniuose regionuose, palyginti su sveikais HSV1 serologiniais pacientais (9 sritis, koordinatės 44, 33, 32; 8 sritis, koordinatės −50, 12, 19; netaisytos P <0, 001; pav.) 3). Vėliau atlikome MANCOVA, įtraukdami išgautus šių regionų kiekius, naudodami TBV kaip kovariantą. HSV1 seropozityviaisiais pacientais pastebimas reikšmingas pilkosios medžiagos sumažėjimas, palyginti su sveikais HSV1 serologiniais pacientais (Wilko λ = 0, 42, F = 16, 00, P = 0, 00004). Abiejų BA sumažėjo pacientams, sergantiems HSV1 ir seropozityviais, palyginti su sveikais HSV1 serumais (2 lentelė). Apskaičiuotas vidutinis BA 9 tūris pacientams, sergantiems HSV1 ir seropozityviais, sumažėjo 6, 79%, palyginti su sveikais pacientais, sergančiais HSV1. Lyginant su HSV1 seropozityviais pacientais, BA 8 rodiklis buvo didesnis (10, 28%), palyginti su sveikais, sergančiais HSV1. Sergantiems HSV1 pacientais sumažėjo pilkosios medžiagos intensyvumas kairiosios priekinės smegenų skilties srityje (−12 −54 −9) ir dešiniojo apatinio laikinio gyruso (60 −24 −26) (netaisyta P <0, 001). Tačiau atliekant MANCOVA naudojant kovariantą TBV, tūrio sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas (Wilko λ = 0, 95, F = 1, 22, P = 0, 31, NS; priekinė smegenėlė, F (1, 47) = 2, 47, P = 0, 12, NS; prastesnis laikinas gyrus, F (1, 47) = 0, 62, P = 0, 43, NS).

Image

Pilkosios medžiagos skirtumai tarp pacientų, sergančių HSV1 ir sergančių sergančiais, ir sveikų asmenų, taip pat pacientų, sergančių HSV1, seronegatyvumo ir sveikų asmenų. Reikšmingi pilkosios medžiagos pokyčiai prefrontaliniame regione pacientams, sergantiems HSV1, seropozityviaisiais, parodyti ant stiklinių smegenų ir atvaizduojami didelės skiriamosios gebos atvaizdu sagitaliniame, vainikiniame ir ašiniame pjūviuose. a ) pacientams, sergantiems HSV1, seropozityviais, palyginti su sveikais HSV1 seropozityviais asmenimis; b ) sergantys HSV1 seronegatyviais pacientais, palyginti su sveikais HSV1 seronegatyviniais asmenimis.

Visas dydis

Diskusija

Mes pranešome apie sumažėjusį priešfrontalinės pilkosios medžiagos tūrį pacientams, kuriems pasireiškė HSV1 serologinis pozityvus pirmojo epizodo antipsichozinis ir naivus šizofrenija / šizoafektinis sutrikimas, palyginti su pacientais, kuriems pasireiškė HSV1 seronegatyvas. Panašus prefrontalinės pilkosios medžiagos sumažėjimas taip pat pastebėtas, kai pacientai, sergantys HSV1 ir seropozityviais, buvo lyginami su sveikais kontroliniais pacientais, kuriems nustatyta HSV1. Šie pokyčiai gali kilti ne dėl sutrikimų, tokių kaip psichotropinių vaistų poveikis ir (arba) ligos chroniškumas. Be to, šie skirtumai buvo pastebėti po to, kai buvo įvestas amžiaus, lyties, rasės ir SES poveikis. Įdomu tai, kad mes nepastebėjome pilkosios medžiagos skirtumų hipotezuotuose regionuose HSV1 serologiškai teigiamose sveikose kontrolinėse grupėse, palyginti su HSV1 seronegatyviais sveikais asmenimis. Tačiau stebėjome motorinės žievės pilkosios medžiagos sumažėjimą sveikiems, sergantiems HSV1 serologiniais pacientais, palyginti su sveikais, sergančiais HSV1, seronegatyviais. Šio stebėjimo reikšmė neaiški. Apie tokius skirtumus literatūroje nepranešta. Be to, mes stebėjome sąveiką tarp diagnozės ir HSV1 serologinės būklės. Smegenų regionai, kuriuose morfometriniai pokyčiai buvo stebimi šiame tyrime, atspindi kai kuriuos regionus, kur, kaip žinoma, HSV1 virusai plinta po reaktyvacijos. Mūsų stebėjimas palaiko neseniai pateiktą pranešimą apie darbinės atminties trūkumo ryšį sergantiems šizofrenija sergantiems HSV1. 32

Su HSV1 susiję smegenų struktūros pokyčiai pacientams, kuriems anksčiau nebuvo antipsichozinių vaistų, bet nebuvo sveikiems asmenims, buvo netikėti ir intriguojantys. Tikėjomės pastebėti tokius skirtumus tiek pacientams, tiek sveikiems asmenims. Tai rodo, kad HSV1 ekspozicija sąveikauja su kintamaisiais, susijusiais su liga, todėl pastebimi smegenų struktūros pokyčiai. Ligos kintamieji nėra tiksliai žinomi, tačiau jie gali apimti šeimininko reakciją į HSV1 ekspoziciją, taip pat genetinius veiksnius. Šeimininko atsakas į HSV1 infekciją gali iš dalies nulemti su HSV1 susijusių smegenų pakitimų patogenezę. Neaišku, ar tiriamiesiems, sergantiems šizofrenija, kitokio tipo šeimininkai reaguoja į HSV1, palyginti su tais, kurie to nedaro. Nors, remiantis mūsų duomenimis apie HSV1 antikūnų lygį, viliojama teigti, kad šizofrenija sergantiems pacientams gali pasireikšti „stipresnis“ imuninis atsakas, tokiems skirtumams gali turėti įtakos tokie faktoriai kaip infekcijos vėlumas ir infekcinė fazė, kurioje buvo renkamas kraujas. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad cirkuliuojantys gliukokortikoidai vaidina leistiną vaidmenį sukeldami šeimininko imuninį atsaką ir elgesio pokyčius, tokius kaip padidėjęs lokalizacija ir agresija. 24 Įdomu tai, kad keliuose tyrimuose nustatyta padidėjusi kortizolio koncentracija, padidėjęs interleukino-2 (IL-2) ir IL-6 45, 46 gamyba bei padidėjęs hipofizės tūris 47, 48 sergantiems šizofrenija, palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis. Įrodyta, kad IL6 stimuliuoja pagumburio-hipofizės ašį 46, taip sudarydamas užburtą ratą, kuris gali sukelti pažeidžiamumą smegenų struktūros pokyčiams sergantiems šizofrenija, bet ne sveikiems asmenims.

Nors prefrontalinis regionas buvo susijęs su šizofrenijos patogeneze, 49, 50, 51, 52 prefrontaliniai morfologiniai pokyčiai išliko nenuoseklūs. 49 Nors tai iš dalies gali būti dėl nepakankamos kai kurių mėginių galios, neatitikimai taip pat gali atspindėti biologinį nevienalytiškumą. Šiame tyrime mes nepastebėjome pagrindinio diagnozės poveikio, tačiau stebėjome pagrindinį HSV1 būklės poveikį ir HSV1 būklės bei diagnozės sąveikos poveikį. Ankstesni mūsų tyrimai atskleidė, kad genų, koduojančių G-baltymo signalizacijos 4 potipio reguliatorių RGS4 53, bei katecholio-o-metil-transferazės ( COMT ) Val / Met polimorfizmas 54, variacijos buvo susijusios su prefrontalinės žievės tūrio pokyčiais. Pirmasis epizodas, antipsichoziniais naiviais šizofrenija / šizoafektiniais sutrikimais sergantiems pacientams, bet nekontroliuojamiems. Buvo pasiūlyta, kad kai kurie genetiniai veiksniai gali sukelti pažeidžiamumą dėl smegenų morfologinių pokyčių arba sukelti subtilius pokyčius (pvz., RGS4 , turintis įtakos 55 neuroplastiškumui ar neuronų migracijai 56 ). Tikėtina, kad tokių genetinių variantų sąveika su aplinkos veiksniais, tokiais kaip HSV1 infekcija ar su tokia infekcija susijęs stresas, keičia struktūrinius pokyčius. Neseniai atliktame tyrime su gyvūnais buvo tiriamas gripo A viruso infekcijos ryšys su sinapsinių reguliuojančių baltymų ekspresija ir pelių pažinimo skirtumais. Tyrėjai nustatė padidėjusią RGS4 ir nuo kalcio / kalmodulino priklausomo baltymo kinazės IIa ( CaMK2A ) nuorašų išraišką konkrečiuose smegenų regionuose. Tačiau nežinoma, ar HSV1 infekcija lemia tokius genų ekspresijos pokyčius. Įdomu tai, kad įrodyta, kad HSV1 sukelia nervų ląstelių apoptozę ūminės infekcijos metu, bet ne vėlyvuose sekiniuose. 58 Su liga susiję veiksniai gali modifikuoti apoptozinį procesą, kurį sukelia HSV1. Tokia sąveika turi būti išbandyta pakankamai galinguose mėginiuose, kuriuose yra žmonių.

Padidėjęs HSV1 seropozityvumo paplitimas ir padidėjęs antikūnų santykis tarp pirmojo epizodo pacientų rodo, kad HSV1 gali būti šizofrenijos rizikos veiksnys, nors skirtumą galima paaiškinti ir nustatant paklaidą. Savo duomenų rinkinyje mes nepastebėjome skirtingų Herpes virusų, tokių kaip HSV2 ir CMV, antikūnų lygio skirtumų tarp pacientų ir kontrolinės grupės, kurie rodo, kad padidėjęs HSV1 antikūnų santykis gali būti nespecifinis. Kituose šizofrenija sergančių pacientų tyrimuose, kuriuose nepranešta apie padidėjusį paplitimą ar padidėjusį antikūnų kiekį, 59, 60 neįtraukti pacientai, kuriems anksčiau nebuvo epizodo. Lėtinai sergančių asmenų įtraukimas, be abejo, galėtų būti ne toks jautrus pokyčiams, kurie pastebimi ligos pradžioje. Leweke ir kt. Į 60 įtraukta ankstyvojo gydymo antipsichoziniais pacientais ( n = 36), kurie buvo žymiai vyresni nei mūsų tyrimo pacientai. Neišgydytos ligos trukmė šiame tyrime taip pat neaiški. Nežinoma, kokį poveikį šie kintamieji daro tariamai asociacijai. Tyrimai su didesniais pirmojo epizodo šizofrenijos pavyzdžiais gali pateikti galutinius atsakymus į šį klausimą.

Įdomu ištirti, ar šizofrenija / šizoafektiniu sutrikimu sergantys pacientai, turintys pilkosios medžiagos anomalijas, patiria ūmią ar latentinę infekciją, suaktyvinę ją iš naujo. Vienas iš būdų galėtų būti IgM antikūnų lygio matavimas kartu su IgG, kurie galėtų parodyti laikiną infekcijos susiejimą su smegenų struktūros pokyčiais. Tačiau IgM antikūnai gali būti jautrūs naujai įgytai infekcijai ir būti nejautrūs reaktyvuotai latentinei infekcijai. Postmortemo tyrime pastebėta, kad pacientų, kurie užsikrėtė HSV1, imuninių ląstelių infiltracija į trejikaulio ganglijas reikšmingai koreliavo su reaktyvacija, palyginti su pacientais, kurių trečiojo ganglija nebuvo įsiskverbusi. Ši koreliacija buvo specialiai nustatyta T ląstelių infiltracijai su CD3 ir CD8 žymenimis, o CD68 makrofagai ir su latencija susijusio nuorašo (LAT) raiška rodo, kad tokie žymenys gali parodyti tuos, kurie pažeidžiami latentinės infekcijos išsivystymui. 61 Mūsų žiniomis, nėra patikimų ir specifinių žymeklių, kurie galėtų ištirti, ar asmuo serga ūmine infekcija, o ne latentine infekcija, nors pelių išmušimo tyrimai parodė, kad CD4 ir CD8 ląstelės vaidina svarbų vaidmenį pasikartojančios infekcijos patogenezėje. Mūsų tyrime buvo sunku nustatyti, ar tiriamieji turėjo ūminę ar pakartotinai suaktyvėjusią latentinę infekciją.

Galimi ląstelių ir molekuliniai įvykiai, susiję su pilkosios medžiagos pokyčiais HSV1 seropozityviuose tiriamuosiuose dalykuose, yra vienodai intriguojantys ir verti diskusijos. Mūsų žiniomis, duomenų, kurie konkrečiai susietų pilkosios medžiagos pokyčius su molekuliniais ir ląsteliniais įvykiais šizofrenija sergantiems pacientams ir serologinius HSV1 ekspozicijos įrodymus, nėra. Tačiau buvo įrodyta, kad neuronų apoptozė po ūminės HSV1 infekcijos, bet ne lėtinės būklės, nėra. Taip pat pastebėta sudėtinga HSV1 virogenų ir jų produktų sąveika su neuronų apoptoziniu procesu. Įrodyta, kad ankstyvajame smegenų vystymosi laikotarpyje HSV1 infekcija sukelia chromosomų pažeidimus, kurie vėliau gali rodyti smegenų ir elgesio sutrikimus. 64 Įdomu tai, kad buvo įrodyta, kad 1, 9 ir 16, 65 chromosomų chromosomų pertraukimas, pulverizacija ir atrišimas yra chromosomų, kurių chromosomų sritys 1p32, 1q32 ir 3p21 yra jautriausios 66 . Šie stebėjimai buvo atlikti periferiniuose leukocituose, žmogaus embriono inkstų ir plaučių ląstelėse. Šiuos radinius reikia pakartoti žmogaus neuronų ląstelėse. Tokie stebėjimai verčia spėlioti, kad šie mechanizmai gali veikti šizofrenija sergantiems asmenims, kuriems pasireiškė pilkosios medžiagos pakitimai. Be to, išskyrus anksčiau minėtą atvejo ataskaitą, mes nežinome apie sistemingus progresuojančio smegenų patologijos pobūdžio tyrimus pacientams, atsigavusiems po HSV1 encefalito. Be to, mes nežinome apie tokius duomenis apie šizofrenija sergančius pacientus.

Apibendrinant, mūsų žiniomis, tai yra pirmasis sistemingai vykdomas tyrimas, kurio metu stebimas smegenų morfologinių pokyčių ryšys su viruso agentu sergant šizofrenija. Mūsų pastebėjimai gali būti kliniškai reikšmingi ir iškelti intriguojančią antivirusinio gydymo šizofrenijai galimybę. Įdomu tai, kad neseniai paskelbtoje ataskaitoje pastebimas reikšmingas psichozinių simptomų pagerėjimas pacientams, sergantiems šizofrenija, serologiškai teigiamais CMV, gydomiems valacikloviru. Būsimi tyrimai reikalingi norint pakartoti mūsų duomenis, naudojant didesnius pacientų, sergančių pirmojo epizodo pavyzdžiais. Patvirtinus šį ryšį, gali atsirasti naujų diagnozavimo ir gydymo būdų asmenims, sergantiems pirmojo epizodo šizofrenija.