Chemokinai ir aterosklerozė: pagrindinis dėmesys skiriamas cx3cl1 / cx3cr1 keliui | acta pharmaologica sinica

Chemokinai ir aterosklerozė: pagrindinis dėmesys skiriamas cx3cl1 / cx3cr1 keliui | acta pharmaologica sinica

Anonim

Anotacija

Aterosklerozė šiuo metu laikoma uždegimine liga. Daug dėmesio buvo skiriama galimam uždegiminių mediatorių, kaip aterosklerozinių širdies ir kraujagyslių ligų prognostinių / diagnostinių žymenų ar terapinių taikinių, vaidmeniui. CX3CL1 (arba fraktalkinas) yra struktūriškai ir funkciškai unikalus chemokinas, turintis gerai dokumentuotą vaidmenį aterosklerozėje. Savo membranoje surištoje formoje jis skatina tvirtą sukibusių leukocitų sukibimą su kraujagyslės sienelėmis, o tirpioje formoje jis veikia kaip stiprus chemoteraptas CX3CR1 ekspresuojančioms ląstelėms. Be to, CX3CL1 daro citotoksinį poveikį endoteliui, taip pat antiapoptozinį ir proliferacinį poveikį kraujagyslių ląstelėms, darydamas įtaką aterosklerozinės plokštelės aplinkai ir stabilumui. Gyvūnų modelių tyrimai parodė, kad CX3CL1 / CX3CR1 kelio blokada palengvina aterosklerozės sunkumą, o genetinė epidemiologija patvirtino, kad genetiškai apibrėžtas mažiau aktyvus CX3CL1 / CX3CR1 kelias yra susijęs su sumažinta aterosklerozinių ligų rizika žmonėms. Nors keli tyrimai patvirtina svarbų patogeninį CX3CL1 / CX3CR1 vaidmenį atherogenezėje ir apnašų destabilizavime, tai nebūtinai rodo, kad šis kelias yra tinkamas terapinis taikinys arba kad CX3CL1 gali tarnauti kaip prognostinis / diagnostinis biomarkeris. Tolesni CX3CL1 / CX3CR1 chemokino kelio tyrimai yra akivaizdžiai pagrįsti, kad būtų galima pateisinti jo vaidmens aterosklerozės klinikinę svarbą.

Įvadas

Nepaisant pažangos diagnozuojant ir gydant, kraujagyslių ligos išlieka pagrindine mirštamumo priežastimi visame pasaulyje 1, 2 . Uždegimas buvo laikomas svarbiu kraujagyslių ligos komponentu 3 . Ross ir Glomset pasiūlyta atsakymo į žalą hipotezė rodo, kad aterosklerozinių pažeidimų išsivystymas yra arterinio endotelio sužalojimo rezultatas, pradedantis periferinio kraujo ląstelių populiacijų sąveiką su arterinės sienos ląstelių komponentais 4, 5 . Šio uždegiminio atsako progresavimą reguliuoja specifiniai citokinų ekspresijos modeliai. Procedūrų ir priešuždegiminių citokinų pusiausvyra turi didelę reikšmę kraujagyslių uždegimo procese.

Atsakymas į žalos hipotezę išlieka aktyviu tyrimo lauku ir įrodyta, kad svarbūs tarpininkai organizuojant šį procesą yra keli priešuždegiminiai veiksniai, chemoattraktantiniai citokinai ir adhezijos molekulės. 4, 5, 6 . Deja, nepaisant daugiau nei tris dešimtmečius trukusių uždegimo ir aterosklerozės vaidmens tyrimų, diagnozuojant, prognozuojant ar gydant aterosklerozinę kraujagyslių ligą nebuvo naudojami jokie uždegimo tarpininkai.

Šiame apžvalginiame straipsnyje pateikiame chemokinų vaidmens aterosklerozėje svarbą, ypatingą dėmesį skiriant CX3CR1 / CX3CL1 (fraktalkino) keliui. Toliau bandome kritiškai peržiūrėti turimus duomenis siekdami paaiškinti, kodėl perspektyvūs in vitro duomenys niekada netaps kliniškai pritaikoma praktika.

Chemokinai: struktūra ir funkcijos

Chemokinai yra mažos molekulinės masės chemotaktinių citokinų šeima (maždaug 8–17 kDa) 7 . Jų pagrindinė funkcija yra koordinuoti nelegalų leukocitų judėjimą ir aktyvavimą sveikatos ir ligų srityse 7 . Chemokinai turi didelę homologiją ir, svarbiausia, konservuotą tetracisteino motyvą. Jie yra suskirstyti į keturias pogrupius (C, CC, CXC ir CX3C) pagal konservuotų cisteino liekanų skaičių ir struktūrą jų aminoterminalaus polipeptido seka 8 .

Chemokinai signalizuoja per su G baltymais sujungtus 7 transmembraninius receptorius, kad skatintų nukreiptą ląstelių migraciją išilgai chemoattractant gradiento. Po sąveikos su specifiniais chemokino ligandais, chemokino receptoriai sukelia ląstelių viduje esančius kalcio jonų srautą, sukeliantį dinaminį aktino citoskeleto jungimąsi ir ląstelių judėjimą 9 . Žinduose buvo nustatyta 19 skirtingų chemokino receptorių.

Chemokino ligandai taip pat jungiasi prie apgaulės receptorių - dar vadinamų interceptoriais (internalizuojančiais receptoriais) 10 . Šie receptoriai suriša chemokino ligandus su dideliu afinitetu, tačiau neišlaiko signalo perdavimo. Šiuo metu žinomi trys masalų receptoriai: D6, Daffy antigenų receptai chemokinams (DARC) ir CCX-CKR. Chemokino receptorius CCX-CKR yra CCR7 ligandų chemokinų šaliklis, o D6 laikomas chemokinų šalikliu priešuždegiminiams CC chemokinams 10 . DARC yra ir CC, ir CXC motyvų chemokinų, kurie yra apgaulingi, receptoriai, tuo tarpu duomenų apie jo afinitetą CX3C ir XC chemokinams nėra. 11

Chemokinai ir aterosklerozė

Aterosklerozinei kraujagyslių ligai būdingas sudėtingas chemokinų signalas, turintis skirtingus chemokino kelius, susijusius su skirtingomis ligos stadijomis 12 . Ankstyvose aterogenezės stadijose oksLDL indukuoja kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių ir endotelio ląstelių CCL2 [arba monocitų chemotaktinio baltymo-1 (MCP-1)] ir CX3CL1 ekspresiją 13 . CCL2 išskiria endotelio ląstelės ir lygiųjų raumenų ląstelės ir skatina CCR2 ekspresuojančių monocitų transendotelinę migraciją 14 . CCL5 [arba reguliuojamas aktyvinant normalią ekspresuojamą ir išskiriamą T ląstelę (RANTES)], sąveikaujant su jos receptoriu CCR1, taip pat laikomas ankstyvu keliu, vedančiu riedančių monocitų kaupimąsi stimuliuojamose endotelio ląstelėse 13, 14 . Gama interferono indukuoti CXC chemokinai, tokie kaip CXCL9 [arba gama interferono (MIG) sukeltas monokinas], CXCL10 [arba gama interferono sukeltas baltymas 10 (IP-10)] ir CXCL11 [arba interferono sukeltas T-ląstelių alfa chemoattraktantas ( I-TAC)], išreikštas daugiausia endotelio ląstelėmis, sąveikauja su CXCR3 teigiamomis T ląstelėmis, skatindamas jų kaupimąsi ir migraciją į uždegiminę kraujagyslių sienelę 13, 14 . Neutrofilų ir kraujagyslių progenitorinių ląstelių įdarbinimas ateroskleroziniuose pažeidimuose kontroliuojamas CXCR2 ir CXCR4, o jų ligadas - CXCL8 (arba interleukinas 8). CXCL8 labai ekspresuoja pažeidimų makrofagai, endotelio ląstelės ir lygiųjų raumenų ląstelės. CXCL8 taip pat skatina angiogenezę pažengusių maro vystymosi stadijose 15 . Akivaizdu, kad aterosklerozės metu chemokinai sudaro sudėtingą tinklą. Skirtingi chemokinai skatina skirtingus kelius. Be to, to paties chemokino ligando sąveika su skirtingais receptoriais lemia skirtingą rezultatą. Tokioje sudėtingoje sistemoje negalima numatyti vieno kelio blokados padarinių 16 .

CX3CL1 (fraktalkinas): unikali struktūra ir funkcija

CX3CL1 (arba fraktalkinas) yra netipiškas chemokinas, kurio svarba dokumentuojant daugelio uždegiminių ligų, įskaitant aterosklerozę, vystymąsi. Tai yra vienintelis žinomas CX3C šeimos narys ir 1997 m . Pirmą kartą jį apibūdino Bazan ir kt . 17 Tai yra unikalus chemotaktinis faktorius, egzistuojantis ir prie membranos, ir tirpus 17 . Žmogaus CX3CL1 molekulę sudaro 373 aminorūgštys ir ji funkciškai yra padalinta į 4 domenus: tarpląstelinis 76 aminorūgščių domenas, sujungtas su išplėstu 241 aminorūgšties į muciną panašiu koteliu, po kurio eina 21 ir 35 aminorūgščių transmembraniniai ir viduląsteliniai domenai, atitinkamai. CX3CL1 yra sintetinamas kaip prie membranos surišta molekulė, kurios chemokino domenas yra ant į muciną panašaus kotelio, kuris tarpininkauja tiesiogiai kaupiant cirkuliuojančius leukocitus 17 . Proteazė, būtent naviko nekrozės alfa-konvertuojančio fermento išpjovimas prie šio kotelio pagrindo, sukuria tirpų chemokiną, kuris veikia kaip stiprus tikslinių ląstelių chemoterapinis tirpalas 17, 18 . Dėl savo unikalios struktūros išsiskiria unikali funkcija, nes CX3CL1 yra vienintelis žinomas chemokinas, galintis veikti ir kaip chemoattraktantas, ir kaip efektyvi adhezijos molekulė, veikiantis nuo integrito nepriklausančiame mechanizme. CX3CL1 signalus perduoda per vieną su G baltymu sujungtą receptorių: CX3CR1 18, 19. Skirtingai nuo daugumos chemokino ligandų, demonstruojančių afinitetą daugeliui receptorių, CX3CL1 sąveikauja su vienu receptoriumi. CX3CR1 yra ekspresuojamas ant monocitų, natūralių žudikių, T ląstelių ir lygiųjų raumenų ląstelių, kur jis tarpininkauja migracijai, adhezijai ir proliferacijai 20 . Ląstelių išgyvenimo skatinimas laikomas kita pagrindine CX3CL1 funkcija, veikiančia tiek homeostatinėmis, tiek uždegiminėmis sąlygomis 20 .

CX3CL1 ir aterosklerozė: ex vivo tyrimų ir gyvūnų modelių duomenys

CX3CL1 buvo laikomas svarbiu tarpininku visuose aterogenezės etapuose, įskaitant monocitų įdarbinimą ankstyvuosiuose ateroskleroziniuose pažeidimuose, taip pat kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migracijos ir neoangiogenezės skatinimą labiau pažengusiose plokštelėse (1 paveikslas).

Image

CX3CL1 tarpininkauja aterosklerozės keliuose. CX3CL1 sintetinamas kaip prie membranos surišta molekulė, kurios chemokino domenas yra ant mucino tipo kotelio. Pjaunant šio stiebo naviko nekrozės alfa-konvertuojančio fermento pagrindą, susidaro tirpus chemokinas, kuris veikia kaip stiprus taikinių ląstelių chemoattraktantas.

Visas dydis

Ankstyvieji imunocheminiai tyrimai patvirtino CX3CL1 ekspresiją monocitų / makrofagų, endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelėse žmogaus aterosklerozinėse vainikinių arterijose 21 . Lucas ir kt . Nustatė CX3CR1 ekspresiją lygiųjų raumenų ląstelėse žmogaus aterosklerozinių plokštelių neointima. Autoriai taip pat pademonstravo, kad pirminės kultūrinės žmogaus vainikinių arterijų lygiųjų raumenų ląstelės migruoja link CX3CL1, ir tai rodo, kad CX3CR1 skatina lygiųjų raumenų ląstelių migraciją labiau pažengusiose aterosklerozės stadijose 22 . Stolla ir kt., Naudodamiesi imunohistochemija ir kiekybine PGR, patvirtino, kad CX3CL1 yra ekspresuojamas visais aterogenezės etapais žmogaus miego arterijos plokštelėse 23 .

Kitais atvejais Shah ir kt. Parodė, kad CX3CL1 yra ekspresuojamas adipocituose ir stromos kraujagyslių ląstelėse žmogaus endotoksemijos modelyje. Autoriai padarė išvadą, kad CX3CL1 / CX3CR1 yra naujas uždegiminio riebalinio chemokino kelias, moduliuojantis monocitų adheziją adipocituose ir susijęs su nutukimu, atsparumu insulinui ir 2 tipo diabetu 24 .

Du nepriklausomi tyrimai parodė, kad pelių, kurioms trūksta CX3CL1 / CX3CR1 signalizacijos mechanizmo 25, 26, aortos aterosklerozinio pažeidimo dydis žymiai sumažėjo, o visai neseniai Saederup ir kt. Parodė, kad CX3CL1 pašalinimas pelėse, kuriose trūksta CCR2, dramatiškai sumažina jų kaupimąsi. makrofagų arterijos sienelėje ir vėlesnis aterosklerozės vystymasis 27 . Pastarajame tyrime padaryta išvada, kad norint sėkmingai gydyti strategijas gali reikėti nukreipti į daugelį chemokinų ir (arba) chemokinų receptorių 27 . Panašiomis aplinkybėmis Combadière ir kt. Įrodė, kad bendras hipercholesterolemijos, aterosklerozės jautrių apolipoproteinų E trūkumo pelių CCL2, CX3CR1 ir CCR5 slopinimas sukelia kaulų čiulpų monocitozės panaikinimą ir cirkuliuojančių monocitų papildomą sumažėjimą nepaisant nuolatinės hipercholesterolemijos. Šis poveikis buvo susijęs su pastebimu ir papildomu 90% aterosklerozės sumažėjimu 28 . Visai neseniai Liu ir kt. , Naudodamiesi ir RT-PGR, ir imunohistochemine analize, parodė, kad CX3CL1 raiška buvo didesnė pelėms, gaunančioms riebalus, palyginti su normalia dieta, ir ApoE geno išmušimo pelėms, kurios buvo žymiai sumažintos gydant aspirinu 29 .

Naujausi tyrimai taip pat įtraukė CX3CL1 į trombocitų stimuliavimą ir aktyvavimą. Įrodyta, kad trombocitai išreiškia CX3CR1, o CX3CL1 poveikis skatina trombocitų aktyvaciją. Schäfer ir kt. Parodė, kad žiurkių trombocitai, inkubuoti su CX3CL1, padidino P-selektoino ekspresiją paviršiuje. Taip pat išankstinis inkubavimas su CX3CL1 padidino trombocitų adheziją prie kolageno ir fibrinogeno 30 . Trombocitų endotelio sąveikos srityje Schulz ir kt. Įrodė, kad uždegiminėse endotelio ląstelėse ekspresuojamas CX3CL1 sukelia P-selektino ekspoziciją ant prigludusių trombocitų, o tai inicijuoja lokalų leukocitų kaupimąsi po arterijų šlyties - esminio aterosklerozinių pažeidimų vystymosi žingsnio 31. .

Taip pat įrodyta, kad CX3CL1 daro citotoksinį poveikį kraujagyslių endoteliui, taip pat antiapoptozinį ir proliferacinį poveikį kraujagyslių ląstelėms, darydamas įtaką aterosklerozinių plokštelių sintezei ir stabilumui 32 .

CX3CL1 / CX3CR1 vaidmuo sergant ateroskleroze apibendrintas 2 paveiksle.

Image

Dvigubas CX3CL1 vaidmuo aterosklerozėje: Savo membranos pavidalo pavidalu jis skatina tvirtą valcavimo leukocitų sukibimą su kraujagyslės sienele (B), skatindamas subotendotelinę migraciją (C). Tirpioje formoje, suskaidytas TNF-alfa konvertuojančio fermento, jis veikia kaip stiprus chemoatraktantas CX3CR1 ekspresuojančioms ląstelėms (A).

Visas dydis

CX3CL1 ir aterosklerozė: klinikiniai tyrimai

Paprastai naudojami klinikiniai rizikos veiksniai, atskirai arba įtraukti į rizikos algoritmus, nesugeba nustatyti visų asmenų, kuriems gresia širdies ir kraujagyslių ligos. Ši mintis įkvėpė biomarkerių tyrimus širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos srityje daugiau nei 3 dešimtmečius. Idealus biomarkeris turėtų suteikti diagnostinę informaciją pacientams, kuriems yra širdies ir kraujagyslių ligų rizika, ir (arba) prognozinę informaciją apie pacientus, sergančius nustatyta širdies ir kraujagyslių liga, ir (arba) naudoti kaip terapinių intervencijų veiksmingumo prognozuotojai.

CX3CL1 koncentracija serume buvo įvertinta kaip galimas diagnostinis ir prognostinis biologinis žymeklis. Stolla ir kt. Įvertino tirpaus CX3CL1 koncentraciją serume 137 pacientams, sergantiems aterosklerozine miego arterija. Autoriai pastebimai padidino tirpaus CX3CL1 lygį pacientams, sergantiems miego arterijos stenoze, arti okliuzijos (90% –99% stenozės), tačiau panašus lygis pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (50–70% stenozė) ir pažengusi (70–90% stenozė). miego arterijos liga 23 . Yadavas ir kt. Įvertino 62 sveikus kontrolinius testus ir 128 pacientus, sergančius III – V stadijos lėtinėmis inkstų ligomis (KŠL) 33, 34 . Autoriai pastebėjo padidėjusį tirpaus CX3CL1 lygį LŠD tiriamiesiems ir reikšmingą koreliaciją tarp bendro miego arterijos intima-terpės storio ir tirpaus CX3CL1 lygio. Atvejo ir kontrolės tyrime, kuriame dalyvavo 281 2 tipo diabetu sergantys pacientai ir 274 amžiaus ir lyties grupių pacientai, Shah ir kt. Pastebėjo padidėjusį CX3CL1 kiekį pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, palyginti su ne diabetu 24 . Nepaisant to, didelėje angiografiškai patikrintų vainikinių arterijų liga (CAD) sergančių pacientų grupėje Njerve ir kt . Nenustatė CX3CL1 koncentracijos kraujyje skirtumų tarp pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu ar be jo, taip pat tarp pacientų, sergančių metaboliniu sindromu ar be jo 35 . Maegdefessel ir kt. Palygino CX3CL1 koncentraciją serume 46 pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, 47 pacientams, priklausomiems nuo insulino, priklausomiems nuo reabilitacijos, ir 50 kontrolinių asmenų. Autoriai parodė, kad atlikus reabilitacijos serumą, koronarine širdies liga sergančių pacientų CX3CL1 lygis buvo panašus į kontrolinių asmenų, tuo tarpu CX3CL1 lygis buvo mažesnis nuo insulino priklausomų diabetu sergančių pacientų 36 . Li ir kt. Įvertino CCL2, CCL5 ir CX3CL1 koncentracijas ir mRNR ekspresijos lygius 60 pacientų, sergančių ūminiu miokardo infarktu, 60 pacientų, kuriems buvo nestabili krūtinės angina, 60 pacientų, sergančių stabilia krūtinės angina, ir 40 pacientų, neturinčių koronarinės širdies ligos. Autoriai pastebėjo žymiai aukštesnį chemokino lygį nestabiliomis koronarinių arterijų ligomis, palyginti su stabiliais koronarinių arterijų ligomis 37 . Panašiai Damås ir kt. Įvertino CX3CL1 ir CX3CR1 ekspresijos lygį plazmoje įvairių koronarinių arterijų ligų periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse ir padarė išvadą, kad sergant vainikinių arterijų liga CX3CL1 kiekis plazmoje labai padidėja, ypač esant nestabiliai krūtinės anginai, kartu didinant CX3CR1 ekspresiją. periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse. Autoriai taip pat parodė, kad gydymas statinais 6 mėnesius sumažino CX3CL1 ir CX3CR1 38 ekspresiją. Mūsų grupė, naudodama srauto citometriją, panašiai stebėjo didesnį CX3CR1 teigiamų periferinio kraujo mononuklearinių ląstelių dažnį pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, palyginti su kontroliniais pacientais, kurių skirtumas buvo didesnis už statistinio reikšmingumo ribą, kai CX3CR1 ekspresija buvo įvertinta monocitų vartai 39 .

Skirtingomis širdies ir kraujagyslių ligų sąlygomis Richteris ir kt. Įvertino CX3CL1 koncentraciją plazmoje 349 pacientams, sergantiems išplitusiu sistoliniu širdies nepakankamumu. Autoriai stebėjo, kad vidutinis 4, 9 metų stebėjimo periodas rodo, kad CX3CL1 buvo reikšmingas visų priežasčių mirštamumo prognozė, kai pavojaus santykis trečiąjį trečdalį buvo 2, 78, palyginti su pirmuoju 40 proc. Vėliau ta pati grupė įrodė, kad daugiabiomarkeris balas, apimantis CX3CL1 koncentraciją plazmoje, turėjo stiprią diskriminacinę galią 5 metų mirštamumui (plotas po imtuvo operacinės charakteristikos kreive 0, 81) pacientams, sergantiems sistoliniu širdies nepakankamumu 41 .

Šiems įrodymams pagrįsti keli populiacijos genetiniai tyrimai, atlikti su skirtingais populiacijos mėginiais, įvertino CX3CL1 receptorių genetinių variacijų įtaką koronarinių arterijų ligai. CX3CR1 gene 42, 43, 44 nustatyti du nesinoniminiai polimorfizmai . Jie sąlygoja valino ir izoleucino pakeitimą 249 padėtyje (CX3CR1-V249I) ir treonino pakeitimą metioninu 280 padėtyje (CX3CR1-T280M) galutinio CX3CR1 baltymo 41 polipeptido seka. Šie pokyčiai yra šeštajame ir septintajame transmembraniniuose domenuose, atitinkamai 42 . Keletas nepriklausomų tyrimų, atliktų esant skirtingoms aterosklerozinės širdies ir kraujagyslių ligos sąlygoms, atskleidė šių CX3C receptoriaus geno bendrų vieno nukleotido polimorfizmų ateroprotekcinį poveikį, priskirtą dėl sumažėjusio CX3CL1 / CX3CR1 kelio aktyvumo 42, 43, 44 . Atitinkamai, metaanalizė, kurioje dalyvavo 2000 koronarinių arterijų liga sergančių pacientų ir 2841 tiriamasis, neturintis širdies ir kraujagyslių ligos požymių, patvirtino tvirtą ryšį tarp 280M alelio ir sumažėjusios vainikinių arterijų ligos rizikos heterozigotinėje būsenoje45.

Nuo suoliuko iki lovos: „CX3CL1“ ateitis

Nuo pat aterosklerozės uždegiminio pagrindo nustatymo buvo ištirta keletas priešuždegiminių ar priešuždegiminių agentų, kurie yra potencialūs biocheminių aterogenezės kelių tarpininkai. 1987 m. Atradus pirmąjį chemokiną, beveik kiekvienas iš šiuo metu žinomų 46 šeimos narių yra susijęs su širdies ir kraujagyslių ligomis apskritai ir ypač su aterosklerozinėmis kraujagyslių ligomis 46 .

CX3CL1 struktūrinis ir funkcinis unikalumas, parodytas keliais tyrimais skirtingomis sąlygomis, aiškiai nustatė pagrindinį CX3CL1 / CX3CR1 kelio vaidmenį aterogenezėje. Nepaisant to, kaip in vitro tyrimais ir gyvūnų modeliais gauta informacija gali būti naudojama klinikinėje aplinkoje, dar reikia nustatyti.

Aterosklerozinių širdies ir kraujagyslių ligų gydymas susideda iš pirminės prevencijos, antrinės prevencijos ir ūminių aterosklerozės komplikacijų gydymo. Pirminei prevencijai reikalingas bendras širdies ir kraujagyslių ligų rizikos įvertinimas ir rizikos veiksnių modifikavimas. Dažniausiai naudojami rizikos algoritmai yra gana veiksmingi, tačiau nesugeba nustatyti visų asmenų, kuriuos gali paveikti širdies ir kraujagyslių ligos. Nauji širdies ir kraujagyslių sistemos biologiniai žymekliai, identifikuojantys šiuos praleistus asmenis, labai pagerintų dabartinę pirminės prevencijos praktiką. Įvertinant širdies ir kraujagyslių ligų riziką, keliose ataskaitose nurodoma, kad padidėjęs CX3CL1 lygis serume yra susijęs su padidėjusia širdies ir kraujagyslių ligų rizika per se , neigiamu širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos profiliu ar ūminiais širdies ir kraujagyslių reiškiniais. Tačiau šie duomenys visų pirma yra vieno centro nedidelio masto stebėjimo tyrimų rezultatai. Nėra duomenų, gautų iš plataus masto perspektyvių klinikinių tyrimų, kurie parodytų CX3CL1 adityviąją vertę tradiciniams rizikos veiksniams, kaip trumpalaikių ar ilgalaikių prognostinių žymenų po ūminių kardiovaskulinių įvykių ar pirminės prevencijos, žymenims. Chemokinų, kaip biomarkerių, vertinimas taip pat kelia metodinių problemų. Ar chemokinų koncentracija plazmoje ar serume geriausiai atspindi pagrindinį uždegiminį procesą? Neseniai Schnabel ir kt. Pastebėjo, kad CCL2 koncentracija kraujo serume yra beveik dvigubai didesnė nei kraujo plazmoje. Autoriai pademonstravo, kad šį reiškinį greičiausiai lemia tvirtas CCL2 surišimas eritrocitų DARC receptoriuose ir CCL2 išsiskyrimas suaktyvinus antikoaguliacą 47 . Eritrocitų DARC yra didelis chemokinų rezervuaras, ir galbūt DARC surišti chemokinai būtų geresni aterosklerozinių širdies ir kraujagyslių ligų biomarkeriai. Remdami pastarąją teoriją, Tziakas ir kt. Pademonstravo ryšį tarp CYCL8, prisijungusių prie eritrocitų, ir klinikinės vainikinių arterijų ligos pateikimo, ir tai rodo, kad CYCL8, susijęs su eritrocitais, gali būti geresnis nestabilios vainikinių arterijų ligos žymeklis 48 . Taigi plazmos chemokinų reguliavime yra daug neaiškių aspektų ir tikėtina, kad CX3CL1 koncentraciją plazmoje taip pat gali reguliuoti dar nežinoma gaudymo sistema.

Kitas klausimas yra tas, ar reikia papildomų žymenų nuo aterosklerozės pirminėje ar antrinėje aplinkoje. Uždegiminiai žymekliai turi parodyti didelį specifiškumą ir jautrumą bei padidinti prognozuojamą vertę teigiamai arba neigiamai, ypač jei atsižvelgiame į ekonominio efektyvumo parametrus ir į tai, kad dauguma tradicinių rizikos veiksnių yra labai modifikuojami.

Apie terapinį CX3CL1 / CX3CR1 kelio potencialą duomenų yra tik nedaug. Gyvūnų modelių duomenys teikia vilčių, rodo aterosklerozės slopinimą, kai CX3CR1 / CX3CL1 kelias yra užblokuotas. Veiksmingumo požiūriu vienas pagrindinių klausimų yra tas, ar ilgalaikis vieno chemokino / receptoriaus slopinimas būtų veiksminga terapinė strategija. Gali prireikti kombinuoto CCL2 ir CX3CL1 slopinimo, kad būtų išvengta chemokinų tinklo pertekliaus. Iš tiesų, įrodyta, kad daugelio chemokinų sukeltų kelių blokavimas receptoriaus lygmenyje yra daug efektyvesnis nei atskirų kelių blokavimas 27, 28 . Saugumo požiūriu chemokino slopinimas, kaip bet koks imunitetą moduliuojantis terapinis metodas, turi keletą trūkumų, į kuriuos reikia atsižvelgti. Dėl lėtinio monocitų slopinimo gali atsirasti reikšmingas nepageidaujamas poveikis. Nors nukreipimas į CX3CL1 ankstyvoje aterosklerozėje gali sumažinti monocitų kaupimąsi ir išgyvenimą riebalinių ruožų pakitimų metu, makrofagų išgyvenimas gali būti lemiamas vėlyvosiose ligos stadijose, siekiant užtikrinti nekrozinės ir potencialiai trombogeninės medžiagos pašalinimą. Be to, aterosklerozė yra lėtinė liga; taigi, turi būti taikoma ilgalaikė terapija. Tai kelia potencialaus terapinio agento, kuris blokuoja nespecifinį chemotaktinį kelią, toleravimo ir saugumo problemas. Be to, CX3CL1 yra svarbus kelių imuninio atsako aspektų tarpininkas. Todėl visiška CX3CL1 signalizacijos kelių blokada gali būti nepageidautina. Taigi, norint užtikrinti, kad CX3CL1 signalo blokavimas vyktų tam tikrose vietose ir audiniuose, reikia taikyti metodus. Patraukli imuninę sistemą slopinančių terapijų tyrimų sritis yra restenozė po perkutaninės koronarinės intervencijos (PCI), kurioje CX3CL1 signalus blokuojantys vaistai gali būti išbandyti kaip potencialūs stento eliuvimo agentai. Pastarasis požiūris užtikrina tikslingesnį taikymą ir tikriausiai mažiau šalutinių poveikių nei sisteminis gydymas.

Nepaisant to, būtina atsižvelgti į tai, kad visos širdies ir kraujagyslių ligų terapinės metodikos buvo įvertintos atliekant didelio masto klinikinius tyrimus su konkrečiais „sunkiais“ požymiais. Todėl, nepaisant daug žadančių in vivo ir in vitro duomenų, bet koks CX3CL1 moduliuojantis gydymas turi būti įrodytas, kad jis gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų sergamumą ir mirtingumą. Kiek mums yra žinoma, šiuo metu jokie didelio masto klinikiniai tyrimai neįvertina CX3CL1, kaip prognostinio žymens ar terapinio taikinio, veiksmingumo. Todėl ilgai laukiama, kol CX3CL1 pagrįsti terapiniai metodai atsidurs klinikinėje praktikoje.

Taigi mokslinėje literatūroje yra pakankamai įrodymų, patvirtinančių svarbų CX3CL1 / CX3CR1 vaidmenį aterosklerozėje. Kol kas nėra įtikinamų įrodymų, patvirtinančių galimą klinikinį CX3CL1 naudojimą kaip prognostinį žymeklį, diagnostinį žymeklį ar terapinį taikinį sergant aterosklerozinėmis kraujagyslių ligomis.