Klinikinės vėžio formos, susijusios su rinkliavos pavidalo 9 receptorių agonistais, sergant vėžiu | gamtos biotechnologijos

Klinikinės vėžio formos, susijusios su rinkliavos pavidalo 9 receptorių agonistais, sergant vėžiu | gamtos biotechnologijos

Anonim

Vėžio nepakankamumas neatbaido susidomėjimo rinkliavos pavidalo receptorių agonistais dėl kitų aukšto lygio indikacijų.

Birželio mėn. „Pfizer“ nutraukė nesmulkialąstelinio plaučių vėžio klinikinę programą, skirtą PF-3512676 - CpG oligodeoksinukleotido (ODN) vaistui, suaktyvinusiam imuninės sistemos rinkliavą primenantį receptorių 9 (TLR9). Nors tarpinė PF-3512676 3-osios fazės tyrimų analizė buvo atlikta atliekant 2 ir 3 fazių tyrimus kartu su įvairiais chemoterapiniais preparatais, paaiškėjo, kad klinikiniai rezultatai nebuvo geresni už tuos, kurie buvo gauti naudojant tik chemoterapiją, ir paskatino „Pfizer“ sumažinti nuostolius ir paneigti taip pat dvi 2 fazės programas.

Image

Skirtingi TLR signalai vyksta skirtingais tarpląsteliniais keliais. Šaltinis: Imunologijos tendencijos .

Niujorke įsikūrusiam „Pfizer“ partneriui „Coley Pharmaceuticals“ iš Wellesley (Masačusetsas) - pradiniam vaisto kūrėjui - tai buvo bloga žinia, nes akcijos smuko 60%, dar labiau sustiprindamos ankstesnį smūgį įmonei, įvykusį sausio mėnesį, kai „Pfizer“ veikla buvo sustabdyta. kito CpG-ODN TLR9 agonisto Actilon (CPG 10101) tyrimai, nurodant ribotą vaisto veiksmingumą nuo hepatito C.

„Pfizer“ žingsniai sukėlė investuotojų pesimizmo bangą viso TLR narkotikų kūrimo atžvilgiu, sako Brianas McCarthy, biotechnologijų analitikas kartu su Merriman, Curhan, Ford ir Co San Franciske.

TLR9 yra tik vienas iš dešimties identifikuotų TLR, nes šie imuniniai receptoriai buvo rasti 1990-ųjų pabaigoje. Kai TLR suaktyvina pašaliniai baltymai, RNR arba DNR, iš imuninės sistemos pasikartoja antrinė B ir T ląstelių banga; Pavyzdžiui, TLR9 agonistai aktyvina plazcitoidines dendritines ląsteles, kad suaktyvintų tiek įgimtą imuninę apsaugą, tiek antigenui specifiškas T-ląstelių reakcijas. Tikslas yra sukurti junginius, kurie panaudotų šią reakciją ir nukreiptų ją nuo patogenų ir navikų ( Nat. Biotechnol. 24, 230–231, 2006).

„Dabar kyla klausimas: kiek TLR 9 agonistai bus naudingi sergant vėžiu kartu su tiksliniu gydymu, o ne chemoterapija?“

Brianas McCarthy, Merrimanas, Curhanas, „Ford and Company“, San Franciskas

Po Coley teismo nesėkmių TLR9 tapo pagrindiniu investuotojų koncerno taikiniu, sako McCarthy; „Dynavax Technologies“ akcijų Berkelyje (Kalifornija) ir „Idera Pharmaceuticals“ iš Kembridžo, Masačusetso, abiejų su TLR9 narkotikų programomis, sumažėjo maždaug 10% po to, kai buvo nutraukta „Coley / Pfizer“ programa, nors „Dynavax“ ir toliau tiria TLR9 veiksmingumą prieš hepatito B virusą. . McCarthy taip pat siūlo, kad vaistų, nukreiptų į kitus TLR, perspektyva išliktų nepakitusi dėl incidento, ir jis žengė dar vieną žingsnį sakydamas, kad investuotojų skepticizmas, supantis TLR9 agonistus, gali apsiriboti jų panaudojimu onkologinėse indikacijose, naudojant citotoksinę chemoterapiją - dėmesio centre. nesėkmingų teismo procesų, sako jis. Pagrindinis klausimas dabar yra: „Kiek TLR9 agonistai bus naudingi sergant vėžiu kartu su tiksliniu gydymu, o ne chemoterapija?“ - klausia McCarthy.

Charlesas Baumas, „Pfizer“ onkologijos plėtros viceprezidentas, sako, kad šis klausimas yra teisingas. Anot jo, klinikinė „Pfizer“ plėtra, naudojant PF-3512676 kartu su tiksliniu vėžio gydymu, tęsis, o „Pfizer“ neketina nutraukti vykstančių II fazės PF-3512676 tyrimų su tiksliniu vaistu Tarceva (erlotinibu), epidermio augimo faktoriu. receptorių (EGFR) inhibitorius nesmulkialąsteliniame plaučių vėžyje. Nors Baumas kol kas nekomentuos šio vaisto efektyvumo, jis sako, kad artėjančiuose tyrimuose bus išbandytas PF-3512676 kartu su naujais tiksliniais gydymo būdais nuo krūties vėžio ir melanomos. „Mes žinome, kad indikacija su mažų ląstelių plaučių vėžiu nebuvo veiksminga“, - sako Baum. „Apskritai tai sudėtinga liga ir pacientai linkę greitai atsinaujinti. Tai nereiškia, kad to nebus kitomis onkologinėmis indikacijomis; mes to dar nežinome “.

Tuo tarpu pagrindinis Coley konkurentas onkologinėje erdvėje TLR9 - Kembridže, Masačusetso „Idera Pharmaceuticals“ - tęsia ir planuoja klinikinius vėžio tyrimus naudodamas vaistą CpG-ODN IMO-2055. Kompanijos generalinis direktorius Sudhir Agrawal sako, kad „Idera“ artėja prie TJO-2055 antrojo etapo tyrimų, susijusių su inkstų ląstelių karcinoma. Trečiojo ir ketvirtojo šių metų ketvirčio planuojami 1b fazės tyrimai naudojant IMO-2055 kartu su tiksliniais EGFR inhibitoriais nuo nesmulkialąstelinio plaučių vėžio ir storosios žarnos vėžio. Bendrovė neketina išbandyti šio vaisto kartu su citotoksiniais vaistais.

Yra duomenų, kad taikymas kitam TLR, TLR7, gali būti terapiškai naudingas sergant vėžiu. „3M“ mažos molekulės „Aldara“ (imikvimodo) kremas, gydantis suragėjusias plazminių ląstelių karcinomas, iš pradžių buvo patvirtintas rinkoje 1997 m. Esant įvairioms vėžinėms odos ligoms. Nuo to laiko buvo įrodyta, kad Aldara yra veiksminga kovojant su plokščiųjų ląstelių karcinoma, suaktyvinant TLR7.

Be vėžio, į TLR nukreipti junginiai taip pat yra ikiklinikinių ir klinikinių hepatito, sepsio, alergijų ir gripo vystymosi stadijoje. McCarthy sako, kad „Dynavax“ 3 etapo tyrimuose pasiekė daug žadančių rezultatų naudojant Heplisav (CpG ODN derinį, stimuliuojantį TLR9 ir hepatito B paviršiaus antigeną). Dino Dana, „Dynavax“ generalinis direktorius, teigia, kad vaistas užtikrino 100% apsaugą tarp visų asmenų, kurie vartojo visą režimą. Jis siūlo, kad imunizavimas nuo virusinių ligų TLR9 galėtų būti labiau pasiekiamas tikslas nei gydymas vėžiu. „TLR9 vystėsi natūraliai, reaguodamas į virusinius antigenus“, - sako jis. Taigi mes naudojame jį kaip įprastą fiziologinį vaidmenį. Su vėžiu bandote naudoti ne tokį aiškų kelią, kurį suprastumėte mažiau. Taigi sunkiau planuoti klinikinius tyrimus. “

Vis dėlto TLR9 agonistai nėra vienintelė priemonė nukreipti į TLR tarpininkų kelius, kad būtų pasiektas imunitetas prieš virusus. „VaxInnate“ Kranberyje, Naujajame Džersyje, ketina pradėti klinikinę gripo viruso programą, kurioje dislokuotas dar nepavadintas TLR5 agonistas. „VaxInnate“ yra vienintelė įmonė, šiuo metu vykdanti terapiją su TLR5. Skirtingai nuo kitų TLR, kurie paprastai jungiasi su RNR ar DNR, TLR5 jungiasi su baltymais.

„VaxInnate“ vakcina (STF2.4xM2e) sulieja bakterinį baltymą, vadinamą flagellinu (STF2; galingą TLR5 ligandą), keturiais tandemais pakartodama išorinį transmembraninio gripo viruso M2 baltymo (M2e) domeną. TLR5 įjungimas naudojant šį sulietą baltymą, sako „VaxInnate“ viceprezidentas tyrimams Jeffas Powelis, kuris sukuria galingą imunogeninį atsaką. Be to, skirtingai nuo tradicinių gripo vakcinų, kurių gamybai reikalingi kiaušiniai, „VaxInnate“ vakcina yra ekspresuojama Escherichia coli , leidžianti gaminti pramoniniu mastu, sako jis.

Vienintelis kitas TLR, šiuo metu naudojamas klinikinei plėtrai, yra TLR4, kurį taiko „Eisai Pharmaceuticals“ Woodcliff Lake mieste, Naujajame Džersyje (žr. 1 lentelę). 3 fazės tyrimų metu Eisai turi TLR4 antagonistą sunkiam sepsiui. Melvinas Lynas, pasaulinis sepsio ir antiinfekcinių terapinių tyrimų vadovas, sako, kad TLR4 yra imuninis bakterinių lipopolisaharidų endotoksino receptorius - gramneigiamų bakterijų produktas, kuris skatina sunkaus sepsio pradžią. Žinomas kaip Eritoranas (sintetinis netoksiško lipido A, gaunamo iš Rhodobacter sphaeroides, analogas ), Eisai vaistas suriša TLR4 ir tokiu būdu išstumia endotoksiną, sukeldamas klinikinę naudą.

Pilno dydžio lentelė

Pagaliau atlikus TLR7 ir TLR8 tyrimus, gauta junginių ikiklinikiniam vystymuisi, nors ir ne tik „Aldara“, kuris jau yra rinkoje, klinikinių tyrimų metu nėra jokių TLR7 ar TLR8 vaistų. Du receptoriai sudaro „evoliucijos klasterį“, kuris dažnai suaktyvėja vienu metu, reaguodamas į vienos grandinės virusinę RNR. Iki praėjusių metų „Anadys Pharmaceuticals“ San Diege 1b fazės tyrimuose turėjo TLR7 agonistą - geriamąjį izatoribino (ANA975) priešuždegiminį vaistą nuo hepatito C viruso. Tačiau maža molekulė sukėlė gyvūnams toksines imunines reakcijas, dėl kurių JAV maisto ir vaistų administracija visiškai sustabdė ANA975. Dana perspėja, kad kadangi TLR7 randamas beveik visose imuninėse ląstelėse, jis sukuria daug didesnį aktyvavimo „pėdsaką“ nei TLR9, kuris randamas tik plazmocituose ir dendritinėse ląstelėse, kurios kartu sudaro tik 1% visos imuninių ląstelių populiacijos. Taigi jis teigia, kad šalutinis TLR7 aktyvavimo poveikis gali būti ypač sunkus.

Nepaisant to, McCarthy įsitikinęs, kad TLR7 gali pateikti komercinių galimybių. „„ Aldara “rodo, kad TLR7 įjungimas gali veikti“, - sako jis. Be to, priduria, Coley ką tik išdavė licenciją Sent Paulu, Minesotos valstijoje esančiam 3M visam TLR7 / 8 portfeliui; apytiksliai 15 000 mažų molekulių junginių kolekcija. Du iš šių junginių yra „klinikinės stadijos“ kandidatai naudoti onkologijoje, sako Coley generalinis direktorius Art Krieg. „Coley“ turi apie 90 milijonų dolerių grynųjų pinigų atsargų, ir, kalbėdamas apie staigų Pfizerio nutrauktą Coley plaučių vėžio programą, Krieg sako: „Mes stumėme voką, bet manėme, kad sėkmės tikimybė yra verta nesėkmės rizikos. Pacientai sirgo pažengusia liga, o imuninis gydymas yra mažesnė tikimybė, kad bus naudojami dideli navikai. “

Žvelgiant į ateitį, McCarthy tebėra nusiteikęs dėl vaistų ir vakcinų, skirtų TLR sistemai. „Mes matėme gerą vakcinų efektyvumą, ką rodo„ Dynavax “sėkmė naudojant„ Heplisav “, - sako jis. „Aldara“ įrodė, kad TLR yra veiksmingas vietiškai onkologijoje; pramonė tiesiog turi išsiaiškinti sisteminio dozavimo detales. Taip pat matome pažadą dėl uždegiminių procesų ir autoimuninių ligų. Tačiau atminkite: yra dešimt TLR, ir, jei teisinga, signalizacijos keliai vis dar atrandami. Tai užtruks šiek tiek laiko. “

Susijusios nuorodos

Susijusios gamtos tyrimų nuorodos

  • Panašūs receptorių terapijos metodai konkuruoja siekdami sumažinti šalutinį poveikį

Internetinės nuorodos

  • Coley farmacija
  • „Idera Pharmaceuticals“
  • „Dynavax“
  • „VaxInnate“
  • Eisai