Klinikinio naudingumo genų kortelė, skirta Rotondo – Thomsono sindromui | europos žmogaus genetikos žurnalas

Klinikinio naudingumo genų kortelė, skirta Rotondo – Thomsono sindromui | europos žmogaus genetikos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Diagnozė
  • Ligos
  • Genetiniai tyrimai

1. LIGOS CHARAKTERISTIKA

1.1 Ligos pavadinimas (sinonimai)

Rothmund – Thomson sindromas

Poikiloderma atrofikuoja kataraktą

1.2 ligos OMIM # numeris

# 268400

1.3 Tiriamų genų arba DNR / chromosomos segmentų pavadinimas

RECQL4 (panašus į RECQ, 4 tipas), RECQ4

1.4 geno (-ų) OMIM Nr.

* 603780

1.5 Mutacinis spektras

Biallelinės mutacijos RECQL4 gene yra susijusios su Rothmund – Thomson (RTS) ir dviem papildomais recesyviniais sutrikimais: RAPADILINO (RAdial hipoplazija, PAtellae hipoplazija ir plyšiuotas ar arkinis PAlate, DIarrhea ir DIskaidyti sąnariai, Dilgėlės dydis ir LImb deformacija, lieknas NOse ir NOrmal intelektas. ) ir Ballerio – Geroldo sindromas (BGS). Buvo pranešta apie daugiau kaip 60 ligas sukeliančių mutacijų, iš kurių mažiausiai 40 aptikta RTS pacientams. 1, 2 Stebimų mutacijų tipai yra šie: mažėjančio paplitimo tvarka: nesąmonių ar rėmelio poslinkio mutacijos; sujungimų pakeitimai, įskaitant pakeitimus kanoninėse jungčių sandūrose ar jungties vietos konsensuso sekose ir subtilius vidinius trynimus, kurie sumažina introno dydį žemiau slenksčio (<80 bp), reikalingo teisingam sujungimui; 3, 4 ir missense mutacijos. Yra keletas pasikartojančių mutacijų, tarp kurių labiausiai paplitęs, egzonas 9 c.1573delT (p.Cys525AlafsX33), buvo nustatytas pacientams, sergantiems visomis trimis su RECQL4 susijusiomis ligomis. Ši apipjaustyta mutacija sudaro maždaug trečdalį RTS mutacijų ir buvo nustatyta tik sudėtiniams heterozigotiniams pacientams iš įvairių etninių grupių. Visa geno delecija niekada nebuvo nustatyta.

1.6 Analizės metodai

Dviejų krypčių visų egzencinių ir intrtroninių RECQL4 geno sekų sekos.

Jei sekos nustatymo metu nepavyksta nustatyti abiejų mutantų alelių, turėtų būti taikoma MLPA (nuo multiplekso ligacijos priklausomas zondo identifikavimas).

Įprasta citogenetika gali atskleisti greitą savaiminį ir sukeltą chromosomų lūžimą, taip pat mozaikines trisomijas ir izochromosomas. 5, 6, 7

1.7. Analitinis patvirtinimas

Dviejų krypčių sekos nustatymo rezultatai patvirtinami sekvenavimu naudojant skirtingus pradmenų rinkinius. Naujų missense pokyčių patogeniškumas turi būti patikrintas išbandant ne mažiau kaip 100 tos pačios etninės kilmės kontrolinių chromosomų rinkinį ir numatant in silico prognozavimo metodus. RT-PGR ir cDNR seka atliekama siekiant patvirtinti splaising mutacijas ir atmesti efektą splicing dėl missense mutacijų. Visais atvejais tėvai turėtų būti tikrinami dėl vežėjo statuso.

1.8 Numatomas ligos dažnis (dažnis gimus („gimimo paplitimas“) arba populiacijos paplitimas)

Jei žinoma, kad skirtingos etninės grupės skiriasi, prašau pranešti:

Populiacijos RTS sindromo paplitimas nežinomas. RTS yra labai retas sutrikimas, kurio literatūroje aprašyta mažiau nei 400 atvejų.

Tačiau greičiausiai RTS buvo nepakankamai diagnozuotas dėl to, kad trūksta žinių apie šį sutrikimą ir nėra požymių, būdingų tik sindromui. Be to, dažnis yra tiesiogiai susijęs su gydytojų ir klinikinių genetikų žiniomis apie sindromą.

1.9 Diagnostinis nustatymas

Image

Komentaras: pagrindinis RTS diagnostinis požymis yra poikiloderma (telangiektaziniai pažeidimai, tinklainės depigmentacijos plotai, hiperpigmentacija ir punkcijos atrofija), pasireiškianti per pirmuosius dvejus gyvenimo metus kaip lėtinis pažeidimas, atsirandantis dėl ankstesnio ūmaus eriteminio bėrimo, pirmiausia paveikiančio veidas ir tada tęsiasi iki galūnių. Kitas bruožas yra 2/3 pacientų augimo sulėtėjimas, pastebimas priešgimdyne (ty, gimdos augimo ribojimas) ir po gimimo harmoningai išlieka mažiausiai 2 SD (palyginti su normalia populiacija). Atsižvelgiant į didelį genodermatozių, susijusių su poikiloderma, skaičių, reikėtų atidžiai apsvarstyti pateikimo modelį, taip pat kitų įprastų RTS požymių kartu: radialinio spindulio defektus; augimo vėlavimas; negausūs plaukai. Nors poikiloderma su neutropenijos (PN) sindromu daugeliu ankstesnių atvejų neteisingai diagnozuota kaip RTS, dabar gali būti diagnozuojama atliekant specifinį genetinį testą, kliniškai diagnozuoti RTS pacientai vis dar sudaro nežinomos molekulinės etiologijos pogrupius, įskaitant tuos, kuriems būdinga poikiloderma ir katarakta, dažnai be kaulų. defektai. Neaiškumus, atsirandančius dėl dalinio klinikinio sutapimo su Fanconi anemija (FA), Wernerio sindromu (WS) ir Dyskeratosis Congenita (DC), galima išspręsti atliekant RECQL4 testą; tačiau tai gali palikti diferencinę diagnozę kitoms su RECQL4 susijusioms ligoms, ypač RAPADILINO sindromui. 8, 9 Šis tyrimas turėtų būti atliekamas visais nepilnamečių osteosarkomos atvejais, turintiems poikilodermos tipo pažeidimų.

2. Testo charakteristikos

Image

2.1. Analitinis jautrumas (teigiamų testų dalis, jei yra genotipas)

Priklauso nuo naudojamo metodo (-ų). Analitinis jautrumas gali būti> 95%, bet tik tuo atveju, jei DNR tyrimas neapsiriboja egzono sekos nustatymu. Tai taikoma visoms trims su RECQL4 susijusioms ligoms.

2.2. Analitinis specifiškumas (neigiamų testų dalis, jei nėra genotipo)

> 95 proc.

2.3 Klinikinis jautrumas (teigiamų testų dalis, jei yra liga)

Klinikinis jautrumas gali priklausyti nuo įvairių veiksnių, tokių kaip amžius ar šeimos istorija. Tokiais atvejais reikėtų pateikti bendrą pareiškimą, net jei kiekybiškai įvertinti galima tik kiekvienu atveju atskirai.

Amžius ir klinikinių požymių diapazonas yra įvairus, tačiau pagrindiniai klinikiniai požymiai turėtų pasireikšti sulaukus 2 metų. Atlikus sekos analizę, įskaitant visų egzonų ir intronų visišką seką, liga sukelianti mutacija nustatoma ∼ 66% asmenų, kuriems diagnozuota RTS. 10 Neišsamų klinikinį jautrumą galima paaiškinti: i) lokuso heterogeniškumu; (ii) geno promotoriaus mutacijos; arba (iii) mutacijos, kurių negalima identifikuoti tiesiogiai seka, pavyzdžiui, ištisų egzonų arba viso geno delecija. Iš tiesų, keliems pacientams (5 iš 64, išvardytų Siitonen ir kt., 1 punkte) nustatyta tik viena RECQL4 mutacija.

2.4 Klinikinis specifiškumas (neigiamų tyrimų procentas, jei ligos nėra)

Klinikinis specifiškumas gali priklausyti nuo įvairių veiksnių, tokių kaip amžius ar šeimos istorija. Tokiais atvejais reikėtų pateikti bendrą pareiškimą, net jei kiekybiškai įvertinti galima tik kiekvienu atveju atskirai.

Beveik 100%.

2.5 Teigiama prognozinė klinikinė vertė (rizika gyvybei susirgti liga, jei testas teigiamas)

Šimtas procentų - dėl patogeninių mutacijų. Remiantis literatūra ir kilmėmis, visais atvejais liga pasireiškia ankstyvoje kūdikystėje: skverbtis galima iki 2 metų amžiaus, pasižyminti kintama ekspresyvumu. Pacientams, kurių mutacija yra teigiama, turėtų būti suteiktos genetinės konsultacijos ir stebėjimas, kad būtų padidinta osteosarkomos ankstyvame amžiuje ir odos epitelio karcinomos rizika suaugus. 11, 12 osteosarkomos ir odos vėžio paplitimas RTS yra atitinkamai 30% ir 5%. Vis dėlto reikia manyti, kad RAPADILINO ir BGS turi keletą RTS pacientų aptiktų mutacijų, kurios atspindi alelinius sutrikimus su skirtingomis medicininėmis komplikacijomis ir imlumą vėžiui. 1

2.6 Neigiama klinikinė prognozinė reikšmė (tikimybė neišplėsti ligos, jei testas neigiamas)

Atsižvelgiant į šeimos istoriją, prisiimkite padidintą riziką nepaliestam asmeniui. Gali reikėti atsižvelgti į alelinį ir lokusų heterogeniškumą.

Buvo išbandytas tos šeimos indekso atvejis:

Jei indeksas toje šeimoje buvo patikrintas ir gautas teigiamas, neigiamas šeimoje nepaliesto asmens testas pašalins padidėjusią ligos riziką (neigiama klinikinė prognozinė vertė artima 100%).

Indeksas toje šeimoje nebuvo išbandytas:

Esant tokiai sąlygai, būtų netikslinga ištirti potencialiai rizikos grupės narius iki 2 metų amžiaus, iki to laiko 90% atvejų pasireiškia liga. Pirmasis žingsnis būtų patikrinti abu indekso tėvus ir įvertinti jų vežėjo statusą.

3. Klinikinis naudingumas

3.1 (Diferencinė) diagnostika: Tikrintas asmuo yra paveiktas kliniškai

(Bus atsakyta, jei „A“ buvo pažymėta 1.10 punkte)

Klasikiniais atvejais teisinga diagnozė pagrįsta klinikiniu pristatymu su ankstyva veido poikiloderma ir radialinių spindulių defektais. Pasieniniais ar netipiniais atvejais genetinio tyrimo tikslams turėtų būti skiriama diferencinė diagnozė su sindromais, kurių požymiai sutampa, pavyzdžiui, PN, DC ir WS. Ši problema nepastebima tais atvejais, kai klinikinis įvertinimas rodo alelinius RAPADILINO ar BG sutrikimus. Molekuliniai tyrimai leidžia teisingai diagnozuoti, o tai būtina norint tiksliai nustatyti sindromui būdingą onkologinę stebėjimą.

3.1.1 Ar diagnozė gali būti nustatyta kitaip nei atliekant genetinį tyrimą?

Image

3.1.2 Apibūdinkite alternatyvių diagnostikos metodų naštą pacientui

Negalima numatyti jokio alternatyvaus diagnozavimo metodo: veikiau klinikinių-instrumentinių egzaminų grupė, įskaitant odos patikrinimą, kurį atliks dermatologas, turintis patirties genodermatozėse, pradinį skeleto rentgenografiją ir akių tyrimą, leistų suformuluoti teisingą diagnozę.

3.1.3 Kaip vertinamas alternatyvių diagnostikos metodų ekonomiškumas?

Genetinė diagnozė leidžia pacientui išvengti nuolatinių ir neabejotinų klinikinių įvertinimų, lydimų daugybinių instrumentinių tyrimų. Alternatyvių diagnostikos metodų rentabilumas yra mažesnis nei genetinio tyrimo.

3.1.4 Ar genetiniam tyrimui turi įtakos ligos valdymas?

Image

3.2 Nuspėjamasis nustatymas: Tikrintas asmuo kliniškai nepaveiktas, tačiau, atsižvelgiant į šeimos istoriją, kelia padidintą riziką

(Bus atsakyta, jei „B“ pažymėta 1.10 punkte)

3.2.1 Ar genetinio tyrimo rezultatas paveiks gyvenimo būdą ir prevenciją?

Jei bandymo rezultatas teigiamas (aprašykite).

Jei bandymo rezultatas neigiamas (aprašykite).

3.2.2 Kokias galimybes, atsižvelgiant į gyvenimo būdą ir prevenciją, turi rizikos grupės asmuo, jei nebuvo atliktas genetinis tyrimas (aprašykite)?

3.3 Genetinės rizikos įvertinimas sergančio asmens šeimos nariams

(Bus atsakyta, jei „C“ buvo pažymėtas 1.10 punkte)

3.3.1 Ar genetinio tyrimo rezultatas išsprendžia genetinę situaciją toje šeimoje?

Taip, jei RECQL4 buvo nustatytos priežastinės mutacijos , galima įvertinti visų nepaveiktų šeimos narių nešiotojo statusą ir pasiūlyti šeimai genetines konsultacijas.

3.3.2 Ar genetinis tyrimas pacientui, kuriam suteiktas indeksas, gali išsaugoti genetinius ar kitus šeimos narių tyrimus?

Taip. Tačiau jei rezultatas yra neigiamas ar neaiškus, šeimos narių išbandyti nerekomenduojama.

3.3.3 Ar teigiamas genetinio tyrimo rezultatas pacientui, kuriam nustatytas indeksas, leidžia numatyti testą šeimos nariui?

Retai, atsižvelgiant į ankstyvą ligos pradžią (iki 2 metų).

3.4 Prenatalinė diagnozė

(Bus atsakyta, jei „D“ buvo pažymėtas 1.10 punkte)

3.4.1 Ar teigiamas genetinio tyrimo rezultatas pacientui, kuriam nustatytas indeksas, leidžia nustatyti prenatalinę diagnozę?

Taip, su sąlyga, kad nukentėjusiame šeimos naryje bus nustatyti abu ligą sukeliantys aleliai ir atsekta jų atskyrimas nuo įpareigojančių tėvų.

4. Jei taikoma, kitos bandymo pasekmės

Tarkime, kad genetinio tyrimo rezultatas neturi tiesioginių medicininių padarinių. Ar yra įrodymų, kad genetinis tyrimas vis dėlto yra naudingas pacientui ar jo artimiesiems? (Aprašykite)

Sveikiems nešiotojams genetinis tyrimas neturi tiesioginių medicininių padarinių. Tačiau planuojant šeimą, vežėjų informuotumas apie jų genetinę būklę yra svarbus.