Klinikinės patologijos apraiškos ir su žarnyno persodinimu susijusios mikroangiopatijos gydymas | kaulų čiulpų transplantacija

Klinikinės patologijos apraiškos ir su žarnyno persodinimu susijusios mikroangiopatijos gydymas | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Anotacija

Su žarnyno persodinimu susijusi mikroangiopatija (i-TAM) yra svarbi komplikacija po alogeninės hematopoetinės SCT. 1997–2006 m. 87 iš 886 pacientų, kuriems po transplantacijos buvo viduriavimas, buvo atlikta kolonoskopinė biopsija. i-TAM, GVHD ir CMV kolitas buvo diagnozuotas histopatologiškai. Vidutinė trukmė nuo transplantacijos iki viduriavimo pradžios buvo 32 dienos (intervalas: 9–130 dienų), o nuo viduriavimo pradžios iki biopsijos - 12 dienų (diapazonas: 0–74 dienos). Vidutinis didžiausias viduriavimas buvo 2 l per dieną (diapazonas: 130–5600 ml / per dieną). Histopatologinė diagnozė apėmė i-TAM ( n = 80), GVHD ( n = 26), CMV kolitą ( n = 17) ir nespecifinius radinius ( n = 2) su sutapimais. Tarp 80 pacientų, sergančių i-TAM, pilvo skausmas buvo pagrindinis simptomas, ir tik 11 pacientų atitiko siūlomus sisteminio TAM kriterijus. Pacientų, nepasiduodančių viduriavimui, mirštamumas nuo recidyvo (NRM) buvo 72%, o i-TAM sudarė 57% NRM. NRM buvo 25% tarp pacientų, kuriems nebuvo sustiprėjęs imuninės sistemos slopinimas, tačiau atitinkamai 52, 79 ir 100% pacientų, kuriems buvo sustiprėjęs imuninės sistemos slopinimas prieš viduriavimą, po viduriavimo ir prieš bei po viduriavimo. Apibendrinant galima pasakyti, kad „i-TAM“ yra pagrindinė komplikacija, sukelianti didžiulį ugniai atsparų viduriavimą ir pilvo skausmą, sukeliantį NRM. Vengiant intensyvesnio imuninės sistemos slopinimo, kuris pažeidžia kraujagyslių endotelį, kol i-TAM išsiskyrimas gali pagerinti transplantacijos baigtį.

Įvadas

Su transplantacija susijusi mikroangiopatija (TAM) yra atsitiktinė, tačiau pavojinga gyvybei komplikacija po alogeninės hematopoetinės SCT (alo-HSCT). 1, 2, 3 Diagnostikos kriterijus pasiūlė dvi didelės grupės. Vienas iš jų yra kraujo ir čiulpų transplantacijos klinikinių tyrimų tinklo (BMT CTN) toksiškumo komiteto konsensusas 2005 m. 4 Pagal jų kriterijus TAM buvo apibūdinamas kaip sindromas, pasireiškiantis inkstų disfunkcija, neurologine disfunkcija ir hemolize su schistocitais ir padidėjusia laktato dehidrogenaze (LDH). . 2007 m. Europos kraujo ir čiulpų transplantacijos grupės (EBMT) pasiūlytuose kriterijuose 5 TAM buvo apibrėžti kaip sindromas, pasireiškiantis daugiau kaip 4% šistocitų, trombocitopenija, padidėjęs LDH, anemija ir sumažėjęs haptoglobino kiekis. Nors jos etiologija ir patogenezė nėra iki galo išaiškinta, endotelio pažeidimas, kurį sukelia daugybė veiksnių, tokių kaip kondicionuojamasis režimas, GVHD, imunosupresantai ir infekcija, prisideda prie jo vystymosi. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 TAM gydymas yra palaikomasis, o kaip pirmasis gydymo žingsnis siūloma nutraukti kalcineurino inhibitorių dozę arba sumažinti jos dozę. 4, 10

Sunkus viduriavimas yra rimtas simptomas po alo-HSCT. Ūminė GVHD ir žarnyno infekcija buvo pagrindinės viduriavimo priežastys, pašalinus su režimu susijusį toksiškumą žarnynu. 16 Išskyrus infekciją, sunkus viduriavimas daugeliu atvejų buvo laikomas žarnyno GVHD. Tačiau toks viduriavimas dažnai neatsparus ūminio GVHD gydymui. 17, 18, kaip viena iš priežasčių, kodėl atsparus imunosupresinis gydymas, pirmą kartą pranešėme, kad žarnynas taip pat yra TAM taikinys. Žarnyno TAM (i-TAM) išsivystė kaip išeminis kolitas kai kuriems pacientams, persodinusiems sunkų viduriavimą. Nors klinikiniai simptomai, tokie kaip pilvo skausmas ir stiprus bei kruvinas viduriavimas, primena simptomus, kuriuos sukelia žarnyno GVHD, „i-TAM“ histopatologiškai gali būti diagnozuotas naudojant kolonoskopinę biopsiją net ir tiems pacientams, kurie neatitinka sisteminio TAM klinikinių kriterijų. „I-TAM“ diagnozė yra svarbi, nes susilpnėję imunosupresantai gali padėti pašalinti žarnyno simptomus ir geriau išgyventi. 19

Norėdami išsiaiškinti išsamesnius klinicopatologinius i-TAM pasireiškimus ir jo terapinę strategiją didesniam pacientų skaičiui, Nagojos kraujo ir čiulpų transplantacijos grupėje atlikome retrospektyvų daugiacentrį tyrimą.

Pacientai ir metodai

Pacientų

Nagojos kraujo ir čiulpų transplantacijos grupėje 1997–2006 m. Iš viso 886 pacientai gavo alo-SCT. Iš jų buvo įvertinti 87 pacientai (10%), kuriems atlikta kolonoskopinė biopsija per 5 mėnesius po transplantacijos. Šį retrospektyvųjį tyrimą patvirtino Nagojos universitetinės ligoninės etikos komitetas.

Histopatologinė diagnozė

Visi mėginiai buvo pritvirtinti formalino tirpale ir įterpti į parafiną. Skyriai buvo dažomi hematoksilino-eozinu. CD34 (Novocatra, Niukaslas, JK), CD8 (Novocatra) ir CMV (DAKO, Kopenhaga, Danija) imuninis dažymas buvo atliktas naudojant parafino skyrius Envision metodais (DAKO) pagal gamintojo instrukcijas. Mėginiai buvo retrospektyviai peržiūrėti aklai (MI, MF, RI ir NH) keturių ekspertų patologų ir diagnozė buvo atlikta remiantis šių patologų sutarimu.

Histopatologinė i-TAM diagnozė buvo atlikta dėl mikroangiopatijos su išeminiu (neuždegiminiu) kriptos praradimu (1 pav.). Mikroangiopatiją patvirtino hematoksilino ir eozino dažymas bei CD34 imuninis dažymas. Endotelio sužalojimo įkalčiai yra patinusios endotelio ląstelės ir atskirtos endotelio ląstelės. Išeminiai pokyčiai, po kurių sekė mikroangiopatija, apėmė individualią neuždegiminę kriptos degeneraciją su epitelio ląstelių atsiskyrimu ir apoptoze, pleišto formos segmentinį pažeidimą ir intersticinę edemą su kraujavimu ar suskaidytus RBC. Neišsami regeneracija ir likusios neuroendokrininės ląstelės taip pat buvo išeminio audinio pažeidimo rodikliai. Likusioms neuroendokrininėms ląstelėms identifikuoti buvo naudojamas Chrimelius dažymas arba imuninis dažymas chromograninui A, CD56 arba sinaptofizinui. Plt trombai nebūtinai buvo reikalingi diagnozei nustatyti, nes, skirtingai nei trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP), sisteminis mikrotrombų formavimasis neatliko esminio vaidmens TAM. 5, 7, 20

Image

Kolonoskopiniai histopatologiniai radiniai. Mikroangiopatija su kripto praradimu i-TAM (raudona rodyklė). CD34 imuninis dažymas yra naudingas. Pleišto formos segmentinė trauma (juoda strėlė). i-TAM, su žarnyno persodinimu susijusi mikroangiopatija.

Visas dydis

Histopatologinė GVHD diagnozė buvo pagrįsta apoptoze, susijusia su citotoksinių T ląstelių intraepiteliniu limfocitoziu, patvirtinta imuniniu CD8. CMV kolito diagnozė buvo pagrįsta intranukleariniu ir intracitoplazminiu amfofilinių virusų įtraukimo kūnu ir patvirtinta teigiamu CMV imuniniu dažymu.

Klinikinių duomenų įvertinimas

Retrospektyvinės diagramų apžvalgos buvo atliekamos siekiant surinkti klinikinius duomenis, apimančius (1) paciento duomenis (amžių, lytį, ligą, riziką, donoro tipą, transplantato šaltinį, HLA ir ABO suderinamumą, kondicionavimo režimą, GVHD profilaktiką, trukmę nuo transplantacijos iki viduriavimo pradžios ir). trukmė nuo viduriavimo pradžios iki biopsijos); (2) imunosupresantų dozės prieš viduriavimą ir po jo; (3) laboratoriniai radiniai (LDH, šistocitai, haptoglobinas, tiesioginiai ir netiesioginiai Kombso tyrimai, kraujo karbamido azotas ir kreatinino kiekis serume); 4) kartu būdingi simptomai (pilvo skausmas, kruvinas viduriavimas ir neurologinė disfunkcija); (5) odos ar kepenų GVHD biopsijos metu; ir (6) kolonoskopinės biopsijos saugumas (pps biopsijos metu ir su procedūra susijusios komplikacijos). Lėtinis GVHD buvo vertinamas pacientams, išgyvenusiems po 100 dienos, ir buvo klasifikuojamas kaip ribotas arba išplitęs pagal Sietlo kriterijus. 21 Sisteminės TAM diagnozė buvo atlikta pagal BMT KTN kriterijus ir modifikuotus EBMT kriterijus (daugiau nei du šistocitus viename didelės galios lauke periferiniame tepinėlyje, trombocitopenija, padidėjęs LDH ir sumažėjęs haptoglobinas).

Viduriuko gydymą tuo metu nustatė atsakingas gydytojas. Atitinkamai pacientai gali būti suskirstyti į keturias grupes pagal imunosupresantų (steroidų, CYA ir takrolimuzo) vartojimą 1 savaitę prieš ir po viduriavimo pradžios: suintensyvėjo - suintensyvėjo (I – I) grupė, sustiprėjo – ne suintensyvėjo (I – N) ) grupė, neintensyvinta - suintensyvėjo (N – I) grupė ir neintensyvėjo - neintensyvėjo (N – N) grupė. „Intensyviau“ buvo apibūdinamas bet kokio imunosupresanto laipsnis, o „neintensyvėjo“ - tai visų imunosupresantų palaikymas ar mažinimas.

Statistinė analizė

Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti išsamesnius klinikinius patologinius i-TAM pasireiškimus ir „neintensyvintos“ i-TAM strategijos saugumą bei efektyvumą. OS buvo apskaičiuota naudojant Kaplan – Meier metodą. Kumuliacinis mirštamumo nuo recidyvo (NRM) ir lėtinio GVHD dažnis buvo įvertintas Gray metodu. Atgimimas ir mirtys, nesusiję su GVHD, buvo atitinkamai konkuruojančios rizikos. Vieno ir daugelio kintamųjų analizė buvo atlikta naudojant Cox proporcingo pavojaus regresijos modelį. Analizė atlikta naudojant STATA (StataCorp. 2007; Stata Statistics Software: 10.0 leidimas. Specialusis leidimas; Stata Corporation, TX, JAV). Duomenų analizė buvo baigta 2007 m. Kovo mėn.

Rezultatai

Paciento savybės

Pacientų charakteristikos apibendrintos 1 lentelėje. Vidutinis amžius buvo 41 metai. Buvo įtraukta daugiau vyrų pacientų. Ligos buvo nevienalyčiai hematologiniai piktybiniai navikai. Ligos rizika buvo standartinė 33 ir 54 pacientams; Į standartinę riziką įeina ūmi leukemija ir limfoma pirmosios ir antrosios remisijos metu, LML lėtinėje fazėje ir mielodisplastinis sindromas, atsirandantis dėl refrakterinės anemijos, su žiedinių sideroblastų arba be jų, tuo tarpu didelė rizika apėmė kitus. Doneris buvo susijęs su 32 pacientais, o su 55 pacientais - nesusijęs. Transplantato šaltinis buvo BM 69 pacientams, PBSC 13 pacientų ir virkštelės kraujas 5 pacientams. HLA genotipiškai atitiko A, B ir DRB1 lokusus 45 pacientams ir neatitiko 42 pacientų (1 Ag neatitikimas I klasės lokuse ( n = 13), 1 serologinis Ag nesutapimas DRB1 lokuse ( n = 12), 1 genotipinis Ag nesutapimas. esant DRB1 lokusui ( n = 9) ir 2 Ag neatitikimams ( n = 8)). ABO buvo lyginamas 41 pacientui ir nesutampa 46 pacientams. Kondicionavimo režimas buvo mieloabliatyvus 79 pacientams, o ne mieloabliatyvus 8 pacientams. Takrolimuzas buvo naudojamas kaip GVHD profilaktika 59 pacientams, o CYA - 28 pacientams. Vidutinė trukmė nuo transplantacijos iki viduriavimo pradžios buvo 32 dienos (intervalas: 9–130 dienų), o nuo viduriavimo pradžios iki biopsijos - 12 dienų (diapazonas: 0–74 dienos).

Pilno dydžio lentelė

Kolonoskopinės biopsijos saugumas

Visiems pacientams buvo atliktas bendras kolonoskopinis tyrimas. 30 pacientų, atlikus plt transfuziją, neišsiskyrė su procedūra susijusios komplikacijos, nors 12 pacientų biopsijos metu plt buvo mažesnis nei 2 × 10 10 / l.

Histopatologinė diagnozė ir radiniai

Kiekvieno paciento histopatologinė diagnozė apibendrinta 2 paveiksle. I-TAM patvirtinta 80 pacientų (92%). GVHD buvo patvirtintas 26 pacientams (30%) ir 23 pacientams buvo kartu su i-TAM. Pacientų, kuriems nebuvo atlikta steroidų biopsijos metu, histopatologinio GVHD dažnis buvo mažesnis nei pacientų, kuriems biopsijos metu buvo skiriama steroidų, nors skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (24 vs 38%; P = 0, 24). CMV patvirtinta 17 pacientų (20%). Dviejų pacientų atradimai nebuvo specifiniai.

Image

Pacientų skaičius su kiekviena histopatologine diagnoze. i-TAM, su žarnyno persodinimu susijusi mikroangiopatija.

Visas dydis

Histopatologiniai i-TAM radiniai apėmė mikroangiopatiją su kripto netekimu (100%), intersticinę edemą su kraujavimu su fragmentuotais RBC arba be jų (39%), kriptų degeneraciją su atsiskyrimu ir (arba) apoptozines epitelio ląsteles (93%), likusias neuroendokrinines ląsteles (43). %) ir plt trombų (30%) (2 lentelė). Pažeistos žarnyno vietos buvo galinis ileum (90%), kylančioji gaubtinė žarna (79%), skersinė dvitaškis (83%), mažėjanti dvitaškis (77%), sigmoidinė dvitaškis (73%) ir tiesioji žarna (73%). Padarinys buvo regioninis 33% pacientų, o difuzinis - 67% pacientų (3 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Klinikinės apraiškos

Vidutinis didžiausias viduriavimas buvo 2 l per dieną (diapazonas: 130–5600 ml / per dieną). Odos ir (arba) kepenų GVHD prieš viduriavimą buvo stebima 50 pacientų. Pilvo skausmas ir kruvinas viduriavimas biopsijos metu buvo stebimi atitinkamai 70 ir 26 pacientams. Venų okliuzinė liga (VOD) buvo stebėta šešiems pacientams. Inkstų ar neurologinė disfunkcija buvo stebėta 13 pacientų. Pailgėjusi ar progresuojanti trombocitopenija (plt skaičius mažesnis kaip 5 × 10 10 / l) ir periferinio tepinėlio šistocitai buvo nustatyti atitinkamai 51 ir 40 pacientų. 57 pacientams MTL nuolat padidėjo virš pradinės vertės. Haptoglobino koncentracija sumažėjo 33 iš 64 pacientų (duomenų apie 23 pacientus nėra). Nebuvo pacientų, kuriems buvo teigiami tiesioginiai ar netiesioginiai Coombso testai. Šiame tyrime pacientų, kurie atitiko sisteminio TAM diagnostinius kriterijus, apibrėžtus BMT CTN ir modifikuotu EBMT, buvo atitinkamai 10 ir 12. Palyginus pacientų, sergančių i-TAM, ir pacientų, neturinčių i-TAM, klinikinių apraiškų palyginimas parodė, kad pacientams, sergantiems i-TAM, masinis viduriavimas, pilvo skausmas, VOD ir neurologinė disfunkcija buvo stebimi dažniau (4 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Klinikinė baigtis

80 pacientų, sergančių i-TAM, biopsija po 30 metų buvo 30%. Viduriavimas išnyko 51 pacientui, tačiau NRM tarp jų buvo net 33%, o pagrindinės ligos recidyvas - 27%. Šių pacientų NRM priežastys buvo infekcija ( n = 8), sisteminė TAM ( n = 3), lėtinė GVHD ( n = 3), bronchiolitą sukelianti obliteranų organizmą sukelianti pneumonija ( n = 1), VOD ( n = 1) ir vėlyva. transplantato gedimas ( n = 1). NRM reikšmingai padidėjo iki 72% pacientams, kuriems viduriavimas neišnyko ( P = 0, 001). Jų pagrindinės ligos atkryčio procentas buvo 21%. Vienas pacientas gyvas, turintis nuolatinį viduriavimą praėjus 2 metams ir 5 mėnesiams po transplantacijos. Šių pacientų NRM priežastys buvo i-TAM ( n = 12), infekcija ( n = 4), intersticinė pneumonija ( n = 3), VOD ( n = 1) ir lėtinė GVHD ( n = 1). Bendras lėtinio GVHD dažnis buvo 58% 71 vertinamame paciente. Iš 36 pacientų, sergančių lėtiniu GVHD, 4 buvo riboto ir 32 išplėstinio tipo.

Gydymo įtaka klinikinei baigčiai

Iš 80 pacientų, sergančių i-TAM, 33 biopsijos metu buvo gydyti steroidais. Prieš viduriavimą 30 pacientų buvo sustiprinta imunosupresantų koncentracija, o 50 - palaikoma. Prasidėjus viduriavimui, imunosupresantai sustiprėjo 23 pacientams, o 57 pacientams buvo palaikomi arba sumažėjo. Atitinkamai, I – I grupę sudarė 6 pacientai, I – N grupės 24 pacientai, N – I grupės 17 pacientų ir N – N grupės 33 pacientai. Viduriavimo skirtumai kiekvienoje grupėje buvo atitinkamai 50, 67, 65 ir 64% ( P = 0, 91). NRM rodikliai per 4 metus kiekvienoje grupėje buvo atitinkamai 100, 79, 52 ir 25% ( P = 0, 0001; 3 paveikslas). Pogrupių pacientų, turinčių vien i-TAM ( n = 44), ir pacientų, sergančių i-TAM bei histopatologiniu GVHD ( n = 21), analizė taip pat parodė panašius rezultatus tarp keturių grupių (atitinkamai P = 0, 0019 ir P = 0, 0005). Pradėjus viduriavimą, odos ar kepenų GVHD pablogėjimas buvo stebimas tik 2 iš 57 pacientų (3, 5%) „neintensyvėjusių“ grupėje. Prasidėjus viduriavimui, lėtinio GVHD dažnis buvo didesnis „suintensyvėjusios“ grupės pacientams nei „neintensyvintos“ grupės pacientams, nors skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (83 vs 49%; P = 0, 14).

Image

Kumuliacinis mirštamumo nuo recidyvo dažnis pagal imunosupresantų vartojimo būdą. NRM, neatsinaujinantis mirtingumas; Aš – aš, sustiprėjau – sustiprinau; I – N, sustiprinta –neintensyvinta; N – I, neintensyvuota – sustiprinta; N – N, neintensyvinama –neintensyvinama.

Visas dydis

Prognostiniai veiksniai, turintys įtakos NRM

Vienatūrių analizių metu reikšmingi veiksniai, darantys įtaką NRM, buvo kruvinas viduriavimas biopsijos metu (pavojaus santykis (HR) = 2, 3; pasikliautinasis intervalas (PI), 1, 2–4, 4; P = 0, 011) ir sustiprėjęs imunosupresija prieš viduriavimą (HR = 2, 6; PI, 1, 3–1). 4, 9; P = 0, 004) (5 lentelė). GVHD profilaktika vartojant takrolimuzą (HR = 2, 0; PI, 0, 95–4, 3; P = 0, 067), histopatologinio GVHD nebuvimas (HR = 2, 1; PI, 0, 94–4, 5; P = 0, 071) ir sustiprėjusi imunosupresija po viduriavimo (HR = 1, 8; PI)., 0, 90–3, 5; P = 0, 093) buvo veiksniai, turintys nedidelę reikšmę. Kiti 5 lentelėje išvardyti veiksniai nebuvo prognozuojami. Atliekant daugiamatę analizę, GVHD profilaktika su takrolimuzu (HR = 2, 3; PI, 1, 0–5, 3; P = 0, 041), histopatologinio GVHD nebuvimas (HR = 2, 8; PI, 1, 2–6, 2; P = 0, 014), sustiprino imunosupresiją prieš viduriavimą (HR). = 3, 1; PI, 1, 6–6, 3; P = 0, 001) ir sustiprėjęs imuninės sistemos slopinimas po viduriavimo (HR = 2, 9; PI, 1, 4–6, 1; P = 0, 004) buvo reikšmingi NRM prognostiniai veiksniai. Pritaikyta pagal donoro tipą, GVHD profilaktika vartojant takrolimuzą nebuvo reikšmingas faktorius (HR = 2, 3; PI, 0, 97–5, 5; P = 0, 060). Net pakoregavus steroidų naudojimą biopsijoje, histopatologinio GVHD nebuvimas išliko reikšmingas faktorius (HR 2, 9; PI 1, 3–6, 4; P = 0, 011) (5 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Diskusija

Šis tyrimas parodė, kad i-TAM buvo pagrindinė histopatologinė diagnozė pacientams, sergantiems sunkiu viduriavimu po alo-HSCT, ir tai sudarė 92% pacientų. „i-TAM“ buvo pagrindinė NRM priežastis (57%) pacientams, kuriems viduriavimas neišnyko. Masinis ugniai atsparus viduriavimas (ypač daugiau nei 2 l per dieną) buvo i-TAM pasireiškimas. Kaip jau pranešėme anksčiau, pilvo skausmas, panašus į išeminį kolitą, buvo dažnas i-TAM simptomas. 19 VOD ir neurologinė disfunkcija buvo stebima tik pacientams, sergantiems i-TAM, ir tai rodo jų ryšį su šia komplikacija.

Sternberg ir kt. 20 patologijos vadovėlyje aprašyta, kad trombozės metu gali būti arba nematoma tromboze esančių mikroangiopatijų, ir ten buvo arteriolių sustorėjimas ir (arba) trombozė. Neseniai „Ruutu“ ir kt. 5 aprašė, kad darbo grupė nori išvengti žodžio trombozė, nes nebuvo įrodyta, kad sisteminis mikrotrombų formavimas vaidina svarbų vaidmenį TAM, priešingai nei de novo TTP. Nors kai kurie tyrėjai mano, kad plt trombai yra pagrindiniai TAM požymiai, pagrindinis TAM bruožas yra mikroangiopatija. Be to, nustatant plt trombus, galimos atrankos klaidos. Todėl trombai nėra būtini diagnozuojant i-TAM, o vietoj TMA (trombozinė mikroangiopatija) vartojame terminą TAM. Įdomu pastebėti, kad žarnynas buvo paveiktas dažniausiai. Buvo pranešta, kad žarnyno išemija yra reikšminga ankstyva pooperacinė komplikacija po inksto transplantacijos. Dažniausiai jos pasireiškė galine žarnos žarna ir kylančia dvitaškiu. Jo mechanizmas yra daugiafaktorinis, tačiau viena iš priežasčių yra kombinuotų imunosupresinių vaistų vartojimas ankstyvuoju laikotarpiu. Išeminis kolitas, kuriame pirmenybė teikiama galiniam žarnyno žarnui, gali būti reikšminga komplikacija, susijusi su transplantacija.

Daugumai pacientų buvo kliniškai diagnozuota žarnyno GVHD, tačiau tik 30% pacientų patvirtinta apoptozė su intraepiteliniu limfocitoze, kuri yra histopatologinis GVHD įrodymas. Nors steroidų vartojimas biopsijos metu gali padėti nuvertinti histopatologinį GVHD, toks įvertinimas yra mažai tikėtinas, nes histopatologinis GVHD buvo patvirtintas rečiau pacientams, neturintiems steroidų biopsijos metu, nei pacientams, kuriems biopsijos metu buvo skiriama steroidų. Įdomu tai, kad histopatologinio GVHD nebuvimas lėmė didesnį NRM. Net pakoregavus biopsiją naudojant steroidą, histopatologinio GVHD nebuvimas vis tiek išliko reikšmingas veiksnys. Tai rodo, kad histopatologinį GVHD galima pagerinti gydant imunitetą slopinančiais vaistais, tuo tarpu i-TAM atsparus gydymui, nes mažai tikėtina, kad mikroangiopatija pagerėtų vartojant imunosupresantus.

Centrinė nervų sistema ir inkstai nepriklausomai dalyvauja TAM, kuris yra žinomas kaip nefrotoksiškumas arba neurotoksiškumas su mikroangiopatine hemolizine anemija. 2 Taip pat žarnynas dalyvavo savarankiškai, nepaisant sisteminio TAM nebuvimo. Tačiau dviejų 4, 5 grupių pasiūlyti sisteminio TAM kriterijai nebuvo pakankami i-TAM diagnozei nustatyti, nes mažiau nei 15% pacientų atitiko šiuos kriterijus. Maži i-TAM ir sisteminio TAM atitikimo rodikliai, apibrėžti tarptautinių grupių kriterijais, rodo, kad sisteminiai simptomai, tokie kaip inkstų ar neurologinė disfunkcija, trombocitopenija, schistocitai, padidėjęs LDH ir sumažėjęs haptoglobinas, turi apribojimų i-TAM diagnozei ir kolonoskopinei. biopsija yra patikimiausias diagnostikos metodas. „i-TAM“ yra nauja sąvoka, kurios negalima diagnozuoti pagal dabartinę transplantacijos medicinos schemą. Ateityje reikia ieškoti kitų „i-TAM“ biologinių žymenų.

Kalcineurino inhibitorių ir steroidų kraujagyslių endotelio pažeidimas yra vienas iš svarbiausių veiksnių sisteminiam TAM atsirasti ir pablogėti. Keliose ataskaitose buvo užfiksuotas padidėjęs sisteminio TAM dažnis vartojant sirolimuzą kartu su kitais kalcineurino inhibitoriais. 23, 24 sisteminis TAM daugeliu atvejų išnyko nutraukus kalcineurino inhibitorių vartojimą. Be to, mes neseniai sukūrėme žiurkių žarnyno mikroangiopatijos, sukeltos vien takrolimuzo, modelį. Patologija atitiko žmogaus i-TAM po alo-HSCT, o žiurkėms atsigavo mikroangiopatija, nutraukus takrolimuzo vartojimą. Todėl mes iškėlėme hipotezę, kad „ne suaktyvinta“ i-TAM strategija sumažins vaisto sukeltą endotelio žalą ir pagerins rezultatus, ir suskirstėme pacientus į keturias grupes pagal imunosupresantų vartojimo būdą. Tai, kad viduriavimas buvo išspręstas neintensyvinant imunosupresantų, kelia didelį susidomėjimą ir leidžia manyti, kad daugelį ugniai atsparaus kolito atvejų po alo-HSCT lemia i-TAM, o ne GVHD. 2 paveikslas nereiškia subjektų sutapimo, o vietoj histopatologinės diagnozės sutapimo. Mes tikime, kad „i-TAM“ turi platų spektrą nuo tik „i-TAM“ iki „i-TAM“ ir „GVHD / CMV“. Net neapsiribojant 21 pacientu, turinčiu histopatologinį GVHD, „ne suaktyvintos“ strategija pagerino rezultatus. Jei šie pacientai turėjo tik GVHD, rezultatai buvo gana paradoksalūs. Jų terapinis atsakas parodė, kad reikia vienodos gydymo strategijos.

Kraujagyslių endotelio ląstelės gali būti taikiniai ūminiam GVHD, tačiau buvo pranešta, kad jos išvengia citotoksinių T ląstelių priepuolio dėl sutrikusios jų galimybės pateikti antigeninius peptidus. 26 Prancūzų grupė pranešė, kad kraujagyslių endotelio ląstelės žarnyne gali būti alloimuninių reakcijų taikiniai 27, tačiau jie nepripažino, kad T ląstelių histopatologiškai beveik nebuvo, kai viduriavimas tapo neatsparus. Jų histopatologiniai požymiai atitiko „i-TAM“. Net jei jų atvejais būtų sustiprinta ūminio GVHD terapija, rezultatas nepagerėtų. Kai diagnozuojama i-TAM, venkite stiprinti imunosupresantus, kol i-TAM atsistatys, pagerės viduriavimas ir transplantacijos rezultatas. Vengiant intensyvinimo, GVHD gali pablogėti, tačiau šiame tyrime GVHD pablogėjo tik 3, 5% pacientų. Todėl „nesuaktyvinta“ strategija buvo įmanoma.

Kita vertus, yra terapinė dilema, nes 30% pacientų „i-TAM“ egzistuoja kartu su GVHD. Šiems pacientams GVHD reikia nedelsiant gydyti, tačiau reikia atkreipti didelį dėmesį į i-TAM pablogėjimą. Ateityje šiems pacientams reikia ieškoti naujų imuninės sistemos slopinimo būdų, kurie nesukelia kraujagyslių endotelio pažeidimų.

Pranešama, kad komplikacijų po diagnostinės kolonoskopijos buvo tik 0, 02%. 28 Šis tyrimas parodė, kad kolonoskopinė biopsija po alo-HSCT taip pat buvo saugi, jei procedūrą atliko ekspertai gastroenterologai, daug dėmesio skirdami ir atlikdami plt transfuziją pacientams, sergantiems sunkia trombocitopenija.

Apibendrinant galima pasakyti, kad i-TAM buvo pagrindinis histopatologinis atradimas pacientams, sergantiems sunkiu viduriavimu. Šios komplikacijos apraiškos buvo didelis ugniai atsparus viduriavimas ir pilvo skausmas. Pacientams, sergantiems i-TAM, išvengiant imuninės sistemos slopinimo, kuris kenkia kraujagyslių endoteliui iki i-TAM atsistatymo, gali padidėti transplantacijos baigtis. Būsimi tyrimai yra pagrįsti rezultatais, kad būtų patvirtinti rezultatai, atsižvelgiant į mūsų analizės apribojimus, į kuriuos įeina įvairus biopsijos laikas ir galimas atrankos šališkumas gydymui. Rezultatai pateiks ugniai atsparaus viduriavimo etiologiją ir gydymą po alo-HSCT.