Klozapinas normalizuoja priešfrontalinės žievės dopamino perdavimą per beždžiones, subchroniškai veikiamas fenciklidino | neuropsichofarmakologija

Klozapinas normalizuoja priešfrontalinės žievės dopamino perdavimą per beždžiones, subchroniškai veikiamas fenciklidino | neuropsichofarmakologija

Anonim

Anotacija

Vis dar nėra žinomas prototipinio netipinio antipsichozinio vaisto - klozapino - terapinis poveikis; Vis dėlto in vivo tyrimų su įprastais graužikais ir primatų tyrimais yra įtikinamų įrodymų, kad gebėjimas pakelti dopamino neurotransmisiją, pirmiausia prefrontalinėje žievėje, yra pagrindinis teigiamo klozapino poveikio šizofrenijoje komponentas. Teoriškai toks klozapino poveikis neutralizuotų prefrontalinės žievės dopaminerginę inervaciją, kuri, atrodo, yra šizofrenijos patofiziologijos dalis. Anksčiau mes parodėme, kad pakartotinai su pertraukomis skiriant fenciklidiną beždžionėms, sumažėja prefrontalinis žievės dopamino perdavimas ir pažinimo funkcijos pablogėjimas, priklausomas nuo priekinės žievės; šie biocheminiai ir elgesio pokyčiai modeliuoja tam tikrus šizofrenijos aspektus. Dabar tiriame klozapino poveikį dopamino projekcijai į priekinės žievės, branduolio akumuliatorių ir striatumą kontroliuojamose beždžionėse ir tose, kurioms buvo nutrauktas pakartotinis gydymas fenciklidinu, naudojant klozapino dozės schemą, palengvinančią primatų fenciklidino (PCP) aprašytą pažinimo deficitą. ) modelis. Normalioms beždžionėms klozapinas padidino dopamino apykaitą visuose analizuojamuose priekinės smegenų žievės, bet ne subkortikiniuose regionuose. Primatų PCP modelyje klozapinas normalizavo dopamino (DA) apykaitą dorsolateraliniame priešfrontaliniame žieve, išankstinėje žievėje ir cinguliarinėje žievėje. Taigi šie duomenys patvirtina hipotezę, kad terapinis klozapino poveikis šiame primatų modelyje ir galbūt šizofrenijoje gali būti bent iš dalies susijęs su DA tono atstatymu prefrontalinėje žievėje.

ĮVADAS

Netipiniai antipsichoziniai vaistai tradiciškai išsiskyrė iš jų tipiškais tuo, kad mažina potraukį sukelti ekstrapiramidinį šalutinį poveikį ir nėra nuolatinio prolaktino padidėjimo. Klozapinas buvo originalus netipinis antipsichozinis vaistas, naudojamas gydant šizofreniją, ir, priešingai nei tipiniai vaistai, jis pagerina teigiamus šizofrenijos simptomus, neigiamus simptomus ir kognityvinę disfunkciją (Kane ir kt., 1988; Lee ir kt., 1994; Meltzer ir McGurk, 1999). Retai buvo pranešta, kad tipiniai antipsichoziniai vaistai reikšmingai pagerina neigiamus simptomus ar pažintinę funkciją šizofrenijos atveju, tačiau šie simptomai laikomi sunkiausia šizofrenijos problema. Pažinimo problemas sudaro silpna atmintis ir dėmesys, sutrikus vykdomosios ir žodinės funkcijos, psichomotoriniai ir jutiminiai gebėjimai, o šios savybės dramatiškai ir stipriai pablogina psichosocialinę funkciją šizofrenijos metu (Elvevag ir Goldberg, 2000). Taigi, kognityviniai šizofrenijos simptomai yra intensyvių tyrimų tikslas, siekiant atskleisti svarbius patofiziologinius veiksnius ir išryškinti galimas farmakoterapines strategijas.

Nepaisant daugybės tyrimų, unikalus (-i) mechanizmas (-ai), atsakingi (-ūs) už didesnį klozapino poveikį, vis dar nėra visiškai suprantami. Tačiau yra rimtų įrodymų, kad klozapinas pirmiausia padidina dopamino (DA) neurotransmisiją prefrontalinėje žievėje ir kad tai gali būti svarbi jo terapinio poveikio sudedamoji dalis (Moghaddam ir Bunney, 1990; Karoum ir Egan, 1992; Youngren ir kt., 1994). ; Broderick ir Piercey, 1998; Kuroki ir kt., 1999; Melis ir kt., 1999; Youngren ir kt., 1999; Westerink ir kt., 2001). Ši hipotezė yra įtikinama, nes esant šizofrenijai įvyksta sumažinta dopaminerginė inervacija į priekinės žievės dalis (Akil ir kt., 1999; Egan ir kt., 2001; Guo ir kt., 2003), ir manoma, kad prefrontalinės DA sistemos disfunkcija gali prisidėti prie kognityvinio deficito. sutrikimas (Davis ir kt., 1991; Knable ir Weinberger, 1997; Goldman-Rakic ​​ir kt., 2004).

Pastangų pagerinti šizofrenijos pažinimą sėkmė tam tikru mastu priklauso nuo to, ar yra ikiklinikinių modelių, kurie pakankamai atspindėtų simptomus, kad būtų galima atlikti invazinius ir (arba) tiriamuosius tyrimus, kurių neįmanoma atlikti žmonėms (Green and Braff, 2001; Jentsch)., 2003; Castner ir kt., 2004; Floresco ir kt., 2005; Hagan ir Jones, 2005; Robbins, 2005). Žmogiškųjų primatų modeliai turi ypatingą poveikį, nes jų kognityvinį funkcionavimą galima įvertinti atliekant užduotis, turinčias tiek veido, tiek konstrukto pagrįstumą.

Ankstesnis mūsų darbas parodė, kad pakartotinis beždžionių gydymas fenciklidinu (PCP) lemia pastebimą ir nuolatinį DA sumažėjimą, bet ne serotonino ar norepinefrino apykaitą prefrontalinėje žievėje (Jentsch ir kt., 1997b, 1999a). Kadangi pakartotinis PCP skyrimas DA apykaitos pokyčių neįvyksta striatinėse srityse, primatų PCP modelyje sukeliamas poveikis prefrontalinei DA sistemai yra anatomiškai ir neurochemiškai specifinis. Be to, vaisto poveikio DA inervacijai apimties priekinės priekinės žandikaulio žievės srityje reikšmingai koreliuoja su pažinimo sutrikimo laipsniu, kai atliekama objekto atranka su apvažiavimo (ORD) užduotimi, kuri priklauso nuo priekinės priekinės žievės funkcijos (Jentsch ir kt., 1999a). ). Taigi, primatų PCP modelis ir su juo susijęs PFC DA deficitas bei kognityvinė disfunkcija yra gerai tinkami biocheminiam klozapino veikimo tyrimui, turinčiam įtakos terapiniam jo sugebėjimui panaikinti šio modelio ir šizofrenijos metu pastebėtas pažinimo disfunkcijas.

Anksčiau mes parodėme, kad klozapinas (1 mg / kg per parą 3 dienas) pagerina ORD užduoties vykdymą primatų PCP modelyje (Jentsch ir kt., 1997c). Taigi, mes nusprendėme patikrinti hipotezes, kad šis klozapino dozavimo režimas padidina DA apykaitą kontrolinių beždžionių ir tų, kurios anksčiau buvo paveiktos PCP, dorsolateraliniame prefrontaliniame žieve ir kad PCP gydytų beždžionių šis padidėjimas yra pakankamas, kad normalizuotų DA apykaitą. Dar visai neseniai buvo plačiai tikima, kad antipsichoziniai vaistai pradeda veikti atidėtai. Remiantis naujausiais specialiais naujais tyrimais ir ankstesnių tyrimų metaanalizėmis, dabar suprantama, kad terapinis poveikis pasireiškia anksti, net per pirmąsias 24 gydymo valandas (Agid ir kt., 2003, 2006; Kapur ir kt., 2005; Leucht ir kt.) al., 2005). Šie duomenys patvirtina dabartiniame tyrime naudojamos klozapino gydymo paradigmos svarbą.

MEDŽIAGOS IR METODAI

St Kitts biomedicininių tyrimų fonde (St Kitts, West Indies) buvo naudojami jauni suaugę patinai ar moterys St Kitts žaliosios (vervet) beždžionės (Chlorocebus aethiops sabaeus). Kadangi tiriamieji buvo laukinės beždžionės, tikslus jų amžius nebuvo žinomas. Šiuos tyrimus patvirtino atitinkamas institucinis gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas. Beždžionėms, laikomoms atskirai išspaudžiamuose narvuose, buvo švirkščiama 0, 3 mg / kg PCP hidrochlorido (Sigma-Aldrich, Sent Luisas, MO) arba fiziologinio tirpalo du kartus per dieną 14 dienų, kaip aprašyta anksčiau (Jentsch ir kt., 1997c). Laikantis mūsų ankstesnio režimo (Jentsch ir kt., 1997b), 3-ioms dienoms klozapinas (1 mg / kg per parą 3 dienas) arba nešiklis buvo įšvirkščiamas 3 dienas, pradedant 7 ar 8 dienas po gydymo PCP arba fiziologiniu tirpalu. Kai kurioms beždžionėms, kurios negavo klozapino, nebuvo sušvirkšta klozapino nešiklio ir jos nebuvo švirkščiamos po 14 dienų PCP gydymo ar fiziologinio tirpalo vartojimo ir nebuvo aukojamos. biocheminės šių beždžionių vertės buvo sujungtos su tomis, kurios gavo klozapino nešiklį, nes reikšmingo skirtumo tarp jų nebuvo. Gyvūnai, kaip ir anksčiau, buvo greitai sunaikinti 90 minučių po galutinės klozapino dozės, įpurškiant natrio pentobarbitalį (Jentsch ir kt., 1997b, 1999a). Smegenys buvo perfuzuojamos šaltu druskos tirpalu širdies perfuzijos būdu, kol išeinantis skystis nukrito žemiau 10 ° C. Perpylę smegenis lediniame druskos tirpale į išpjaustymo sritį, jos buvo supjaustytos į 4 mm vainikinės pjūvio plokšteles, naudojant pasirinktinį smegenų formą. Termostatiniu šaldytuvu, palaikomu 1–2 ° C temperatūroje, skiltelėmis buvo greitai išpjaustytos šios smegenų sritys (Jentsch ir kt., 1997a, 1997b; Elsworth ir kt., 2000): dorsolateralinė priekinė priekinė žievė (Walkerio sritis 46), prebbicinė žievė ( 32 zona), cinguliuota žievė (24 sritis), papildoma motorinė sritis (6M sritis), dorsolateralinis kaudato branduolys ir branduolio akumuliatoriai (praturtinti pagrindiniame subregione). Kaudato branduolio mėginys buvo paimtas iš vainikinės pjūvio per regiono „galvą“. Audinių mėginiuose buvo tiriamos DA ir jo pagrindinio metabolito, esančio primatų smegenyse, homovanilinės rūgšties (HVA), koncentracijos HPLC metodu, kaip aprašyta kitur (Elsworth ir kt., 1996, 2000). Kiekvieno audinio HVA / DA santykis buvo naudojamas kaip DA apykaitos indeksas. Vidutinės priklausomo kintamojo vertės buvo palygintos tarp grupių, naudojant dviejų faktorių ANOVA (PCP / fiziologinis tirpalas prieš gydymą ir klozapino / tirpiklio gydymas), paskui atlikta kontrastų analizė (SuperANOVA, Abacus Concepts, Berkeley, CA), deklaruojanti reikšmingumą 0, 05 lygyje.

REZULTATAI

Kaip parodyta 1 paveiksle, nutraukus pakartotinį gydymą PCP, smarkiai sumažėjo DA apykaita, matuojant HVA / DA santykiu, dorsolateraliniame priešfrontaliniame žieve, išankstinėje žievėje ir cinguliarinėje žievėje. Reikšmingų šio santykio pokyčių papildomame motoriniame plote, branduolio akumuliatoriuose ar kaudato branduolyje nepastebėta.

Image

Klozapinas padidina dopamino apykaitą žievės regionuose, palyginti su subkortikinėmis smegenų sritimis normaliose ir PCP iš anksto apdorotose beždžionėse. Klozapinas žymiai skiriasi nuo nešiklio poveikio (pagrindinis poveikis keturiems žievės regionams, F = 13, 1–4, 8, P <0, 001–0, 05). * PCP išankstinis gydymas nešikliu žymiai skiriasi nuo fiziologinio tirpalo prieš gydymą nešikliu (kontrasto analizė trims reikšmingiems žievės regionams, F = 6, 3–4, 9, P <0, 02–0, 05). Klozapinu gydytų gyvūnų HVA ir DA vertės (vidutinė kontrolinė% ± SEM%) buvo šios: dorsolateralinė priešfrontalinė žievė; fiziologinis tirpalas-klozapinas 93 ± 9 [HVA] / 78 ± 12 [DA], PCP-klozapinas 99 ± 19/90 ± 9: išankstinė žievė; fiziologinis tirpalas-klozapinas 135 ± 10/109 ± 15, PCP-klozapinas 135 ± 35/103 ± 13; žievės žievė; fiziologinis tirpalas-klozapinas 150 ± 8/121 ± 10, PCP-klozapinas 127 ± 15/112 ± 9; papildomas variklio plotas; fiziologinis tirpalas-klozapinas 133 ± 6/89 ± 9, PCP-klozapinas 128 ± 28/80 ± 3; branduolių kaupikliai; fiziologinis tirpalas-klozapinas 126 ± 4/116 ± 8, PCP-klozapinas 89 ± 2/91 ± 5; kaudato branduolys; fiziologinis tirpalas-klozapinas 99 ± 5/107 ± 6, PCP-klozapinas 90 ± 9/93 ± 3. Beždžionių skaičius kiekvienoje grupėje: druskos tirpalas, 10–14; PCP transporto priemonė, 7–13; fiziologinis tirpalas-klozapinas, 3–6; PCP-klozapinas, 3–4.

Visas dydis

Gydymas klozapinu padidino DA apykaitos indeksą visose analizuotose prefrontalinėse žievės vietose normaliose ir PCP paveiktose beždžionėse. Tačiau nei viename tirtame subkortikiniame regione klozapinas nepadidino DA apyvartos. Neapdorotų duomenų patikrinimas parodė, kad preliminaraus, cinguliuoto ir papildomo variklio srityje padidėjęs santykis daugiausia buvo susijęs su HVA lygio pokyčiais. Dorsolateralinėje priešfrontalinėje žievėje DA lygio sumažėjimas smarkiai prisidėjo prie HVA / DA santykio padidėjimo.

1 lentelėje pateikiami kontrolinių DA lygiai skirtinguose analizuotuose regionuose, gauti iš beždžionių, kurioms buvo įšvirkšta tik druskos ir (arba) nešiklio injekcijos. Pagrindinio DA koncentracijos reikšmingo skirtumo tarp nė vienos žievės srities nebuvo. Kaip ir buvo tikėtasi, kontrolinis lygis kaudato branduolyje buvo didesnis nei branduolio akumuliatoriuose, ir abiejuose šiuose subkortikiniuose regionuose buvo žymiai didesnis DA lygis nei žievės regionuose. Tačiau HVA / DA santykis kontroliniuose gyvūnuose nekoreliavo su DA koncentracija kiekviename regione, atspindėdamas vidinio ir išorinio reguliavimo skirtumus tarp DA projekcijų (Elsworth ir Roth, 2004) ir galbūt santykinį norepinefrino inervacijos tankį (Carboni). ir Silvagni, 2004). Pažymėtina, kad HVA / DA santykis buvo didesnis cingulinės žievės srityje nei bet kuriuose kituose išmatuotuose regionuose, o branduolio akumuliatoriuose santykis reikšmingai nesiskyrė nuo daugumos žievės sričių, nepaisant žymiai didesnio DA kiekio.

Pilno dydžio lentelė

DISKUSIJA

Ankstesniuose tyrimuose buvo ištirti biocheminiai klozapino poveikio DA neuronams normalių ir PCP gydytų graužikų rodikliai (Jentsch ir Roth, 2000), o dabartiniai duomenys apima šiuos tyrimus primatų smegenyse. Klozapino centrinio veikimo aukštesnėms rūšims tyrimai yra svarbūs dėl primatų ir graužikų skirtumų smegenų DA sistemų anatomijoje ir biochemijoje (Elsworth ir Roth, 2004). Šio tyrimo rezultatai parodė, kad klozapinas padidino DA apykaitą beždžionių žievės, bet ne striatiniuose regionuose. Be to, skiriant dozę, kuri yra veiksminga siekiant panaikinti pažintinius trūkumus, susijusius su pakartotiniu gydymu beždžionėmis su PCP, klozapinas normalizavo PCP sukeltą DA apykaitos sumažėjimą dorsolateraliniame priešfrontaliniame žieve, preliminarinėje žievėje ir cinguliuotoje žievėje.

Anksčiau, naudojant mikrodializės metodą, mes parodėme, kad skiriant klozapiną, pirmiausia padidėja tarpląstelinio DA lygis dorsolateraliniame priešfrontaliniame žieve, palyginti su normalių beždžionių kaudato branduoliu (Youngren ir kt., 1999). Remdamiesi šiais duomenimis, šiame tyrime mes įrodėme, kad klozapinas padidino HVA / DA santykį, kuris yra DA apykaitos indeksas, tiriamų prefrontalinių žievės regionų audiniuose, kuriuose yra skerdimas, bet ne audiniuose, susidarančiuose iš akumuliacinių branduolių ar caudate branduolio. Dorsolateraliniame priešfrontaliniame žievėje DA lygio sumažėjimas reikšmingai padidino klozapino sukeltą HVA / DA santykį. Mezoprefrontalinėje DA sistemoje, kur atgavimo mechanizmas yra neveiksmingas (Ciliax et al, 1995; Sesack et al, 1998; Lewis et al, 2001), o siųstuvo homeostazė labiau priklauso nuo sintezės (Galloway et al, 1986), padidėja funkcinis aktyvumą gali atspindėti siųstuvo sumažėjimas ir metabolitų lygio padidėjimas (Bean and Roth, 1991). Ne visiškai aišku, kodėl klozapinas, bet ne tipiniai antipsichoziniai vaistai, tokie kaip haloperidolis, turi didesnį poveikį žievės DA sistemoms, palyginti su striatinėmis DA sistemomis. Nors vienas požymis, kuris akivaizdžiai išskiria šias sritis, yra DA inervacijos tankis (1 lentelė), tai savaime nepateikia paaiškinimo, kodėl klozapinas daro įtaką žievės link išsikišusiems DA neuronams. Tačiau vienas iš ankstyvųjų pasiūlymų buvo, kad selektyvus klozapino poveikis A10 DA neuronams, inervuojantiems žievę, palyginti su A9 DA neuronais, išsikišančiais į striatum, gali turėti įtakos stebėtam preferenciniam poveikiui (pvz., Hand et al., 1987). Nors bėgant metams buvo keletas kitų teorijų, aiškinančių santykinį klozapino poveikį skirtingoms DA sistemoms, naujausi graužikų duomenys teikia pirmenybę paaiškinimui, pagrįstam klozapino vietinės sąveikos su receptoriais ar absorbcijos vietomis galiniuose regionuose skirtumu (Gessa ir kt.). al., 2000). Šio tyrimo metu tipinio antipsichozinio vaisto, pvz., Haloperidolio, poveikio negalima tiesiogiai palyginti su atsaku į klozapiną. Beždžionių PCP modelyje net maža haloperidolio dozė (0, 025 mg / kg im.) Pablogina kognityvinį veiksmingumą (Jentsch ir kt., 1999b), tuo tarpu 20–50 kartų reikia šios dozės, kad padidėtų DA išsiskyrimas dorsolateraliniame priešfrontaliniame žieve. (Youngren ir kt., 1999).

Kartotinis beždžionių PCP poveikis sukelia elgesio sindromą ir neurocheminius pokyčius, kurie gali būti susiję su šizofrenijai būdingomis priekinės žievės disfunkcijomis. Tvirta homologija tarp PCP sukelto pažintinio poveikio ir šizofrenijos priekinės skilties pažeidimo patvirtina nuostatą, kad šis modelis yra tinkamas idiopatinio sutrikimo kognityviniam sub-sindromui (Jentsch ir kt., 2000). Be to, ryškios priekinės žievės neurocheminių pokyčių, atsirandančių dėl ilgalaikio PCP vartojimo, ir tų, kurios akivaizdžios šizofrenijoje, panašumai rodo, kad šis modelis gali būti pagrįstas. Galiausiai, mūsų nauji neurocheminiai įrodymai kartu su elgesio duomenimis (Jentsch ir kt., 1999a) rodo, kad šis modelis gali turėti tam tikrą prognozuojamą pagrindą šizofrenijos priekinės žievės disfunkcijai.

Kaip mes parodėme anksčiau, DA apykaita sumažėja kai kuriuose, bet ne visuose, priekinės priekinės žievės regionuose po pakartotinio gydymo beždžionėmis PCP. Šis modelis lemia kognityvinį nepakankamumą uždavinyje, priklausančiame nuo priekinės žievės žievės DA funkcijos (Jentsch ir kt., 1997b)., 1997c, 1998). Šiame tyrime DA apykaita buvo sumažinta PCP dorsolateraliniame priešfrontaliniame žieve, preliminarinėje žievėje ir cinguliarinėje žievėje, bet ne papildomoje motorinėje srityje (1 pav.). Be to, nepastebėta jokio pakartotinio PCP poveikio DA apykaitai kaukolės branduolyje ar branduolio akumuliatoriuose (1 pav.), Kaip mes anksčiau nustatėme beždžionėms ir žiurkėms (Jentsch ir kt., 1997b, 1997c). Šie pokyčiai selektyviai sumažina dopaminerginį perdavimą per beždžionės priekinės priekinės žievės subregionus, pakartotinai veikiant PCP.

Šiame tyrime ypač domėjomės, ar klozapinas, vartodamas tokias dozes, kurios panaikina pakartotinio beždžionių PCP sukeltą pažinimo deficitą, taip pat normalizuotų sumažėjusią DA apykaitą, gaunamą primatų PCP modelyje. Dabartiniai duomenys rodo, kad gydymas dorsolateraline prefrontaline žieve, preliminarine žieve ir cinguliarine žieve gydymas klozapinu grąžino sumažintą PCP sukeltą DA apykaitą į kontrolinį lygį (1 pav.). Anksčiau mes parodėme, kad gydymas klozapinu žiurkėms, kurios buvo gydomos PCP, padidino tarpląstelinio DA lygį žymiai daugiau nei normalių žiurkių (Jentsch ir Roth, 2000). Kitame siūlomame šizofrenijos aspektų gyvūnų modelyje nustatyta, kad socialinėje izoliacijoje užaugintos žiurkės turi perdėtą dopaminerginį atsaką į ūminį klozapiną prefrontalinėje žievėje (Heidbreder ir kt., 2001). Šis potencialas šiame primatų tyrime nebuvo aptiktas, ir tai gali būti svarbu, nes dėl nepakankamo ir per didelio prefrontalinės žievės DA aktyvacijos primatuose atsiranda darbinės atminties deficitas (Arnsten ir kt., 1994; Murphy ir kt., 1996).

1 paveiksle pateikti duomenys atitinka išvadą, kad klozapino gebėjimas palengvinti PCP sukeltą dopaminerginę hipofunkciją dorsolateralinėje priekinėje priekinėje žievėje, preliminarioje žievėje ir cinguliarinėje žievėje yra susijęs su jo gebėjimu sumažinti kognityvinį sutrikimą PCP gydomoms beždžionėms. . Kritinis šios hipotezės testas bus ištirti lyginamuosius primatų PCP modelio DA sistemos ir pažinimo pokyčius, gautus gydant kitais netipiniais antipsichoziniais vaistais. Šie duomenys taip pat suteikia galimybę ištirti klozapino receptorių profilį, kuris lemia jo poveikį primatų DA sistemai ir pažinimui. Dopamino D4 receptoriai yra labai praturtinti primato priekinėje priekinėje žievėje (Mrzljak ir kt., 1996), o kadangi klozapinas yra stiprus D4 antagonistas, buvo manoma, kad ši savybė gali šiek tiek pakenkti gydant šizofreniją. Pažymėtina, kad ankstesni mūsų tyrimai parodė, kad D4 selektyvusis antagonistas NGD-94-1 gali panaikinti primatų PCP modelio pažintinius trūkumus tokiu būdu, kuris neturi reikšmingos įtakos kognityviniam elgesiui su kontroliuojamomis beždžionėmis (Jentsch et al., 1999b). Šiame tyrime pastebėtas CSF HVA padidėjimas PCP beždžionėms, bet ne kontrolinėms beždžionėms, gydomoms NGD-94-1. Smegenų sritys, atsakingos už šį pokytį, nežinomos, nors ankstesni tyrimai parodė ryšį tarp CSF ir žievės HVA lygio beždžionėse (Elsworth ir kt., 1987). Reikės papildomų tyrimų, siekiant nustatyti, ar NGD-94-1 ar kitų selektyvių D4 antagonistų PCP gydomų beždžionių pažintinio nepakankamumo elgesio pokyčiai yra susiję su DA tonų atstatymu PFC, prieš pradedant daryti įtaką D4 receptoriams klozapino sukeltus pokyčius, pastebėtus dabartiniame tyrime.

Dabartiniai duomenys, rodantys PCA primatų modelio prezervatyvinėje priekinės žievės ir prebralinės žievės dalyje esančio DA neurotransmisijos padidėjimą klozapinu, patvirtina mintį, kad jo terapinis antipsichozinis poveikis šizofrenijoje gali būti bent iš dalies susijęs su sumažėjusio DA inervacijos normalizavimu. prefrontalinė žievė ir striatos DA sistemų taupymas.

Atskleidimas / interesų konfliktas

Nė vienas iš autorių neturi interesų konflikto.