Kartu skiriant pozakonazolą ir sirolimuzą alogeninių kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos recipientams | kaulų čiulpų transplantacija

Kartu skiriant pozakonazolą ir sirolimuzą alogeninių kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos recipientams | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Grybelinė infekcija
  • Hematologinės ligos

Invazinės grybelinės infekcijos (TFI) per pastaruosius du dešimtmečius buvo pagrindinė alogeninių kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos (alo-HSCT) gavėjų sergamumo ir su mirtingumu susijusi priežastis. 1 Per pastaruosius du dešimtmečius į klinikinę praktiką pateko keli nauji vaistai nuo grybelinės profilaktikos, kuriuos patvirtino perspektyvių atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai ir gairės. 2 GITMO neseniai paskelbė rekomendacijas dėl TFI pirminės profilaktikos alo-HSCT gavėjams ir jos grindžiamos „TFI rizikos stratifikacija“ atsižvelgiant į įvairius HSCT tipus ir etapus. 3 Laikantis tarptautinių rekomendacijų, didelės rizikos pacientams labai rekomenduojama profilaktika naudojant priešgrybelinius vaistus nuo pelėsio, pvz., Vorikonazolą ar pozakonazolą, atsižvelgiant į jų santykinį veiksmingumą, individualią farmakokinetiką, vaistų sąveiką ir toksiškumą. 3

Pacientams, sergantiems GvHD, rekomenduojamas vaistas yra pozakonazolas - triazolas, pasižymintis plataus spektro priešgrybeliniu aktyvumu ir turintis teigiamą toksiškumo profilį, patvirtintą Maisto ir vaistų administracijos TFI profilaktikai HSCT sergantiems pacientams. 4 Geriamojo tirpalo forma gali riboti netinkamą peroralinę absorbciją (pacientams, sergantiems žarnyno GvHD ir (arba) viduriavus), ir tai palaiko terapinio vaisto stebėjimo (TDM) naudą tokiomis sąlygomis. 5 Be to, pozakonazolo profilaktika alo-HSCT pacientams paprastai skiriama kartu su vaistais, skirtais GvHD profilaktikai ir (arba) gydymui, dažniausiai ciklosporinu (CsA) ar takrolimuzu. Remdamasis citochromo P450 3A4 (CYP3A4) slopinančiu poveikiu, pozakonazolas gali padidinti CsA ekspoziciją, todėl reikia rekomendacijos atidžiai stebėti CsA kiekį kraujyje ir prireikus koreguoti CsA dozę. Sirolimuzas yra rapamicino, naudojamo GvHD profilaktikai ir plačiai metabolizuojamo CYP3A4, taikinių, žinduolių, inhibitorius. Kadangi pozakonazolas stipriai slopina CYP3A4, gamintojas nerekomenduoja jo vartoti kartu su sirolimuzu, nors jo klinikinis vartojimas literatūroje iki šiol buvo mažai aprašytas. 7, 8, 9

San Raffaele kaulų čiulpų transplantacijos skyriuje nuo 2010 iki 2015 m. Retrospektyviai nustatėme 66 pacientus, kurie vartojo geriamąją pozakonazolo suspensiją (200 mg per burną, 8 valandas per valandą) kaip pirminę ( n = 43) arba antrinę ( n = 23) priešgrybelinę profilaktiką 10. po alo-HSCT. Visiems pacientams buvo teikiama palaikomoji terapija ir profilaktika nuo oportunistinių infekcijų pagal institucines gaires. TFI buvo klasifikuojami pagal EORTC / MSG Consensus Group apibrėžimus. Pacientų charakteristikoms ir klinikiniams rezultatams apibendrinti buvo panaudota aprašomoji statistika. Mes atlikome arba χ 2 - nepriklausomybės testą, arba Fisherio tikslų testą, norėdami ištirti ryšį tarp bendro išgyvenamumo, posakonazolo lygio, IFI ir klinikinių kintamųjų. Apskaičiuoti koeficientų santykiai (OR), 95% pasikliovimo intervalai (CI) ir P vertės . Statistinis reikšmingumas buvo nustatytas esant P <0, 05. Visos statistinės analizės buvo atliktos naudojant „IBM SPSS“ (20.0 versija, „IBM Corp.“, Armonkas, NY, JAV).

Pacientų, donorų ir transplantato charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Vidutinis HSCT amžius buvo 55 metai (diapazonas 17–74), 39 pacientai buvo vyrai. Daugumai pacientų pasireiškė ūminė leukemija (67%), kuriems nebuvo remisija allo-HSCT metu (55%), ir jie gavo HSCT iš haploidentinio donoro (50%), prieš tai atlikdami mieloabliacinį kondicionavimo režimą. Transplantato šaltinis buvo daugiausia PBSC (89%). Ankstesnis HSCT buvo nustatytas 30% pacientų (12 autologinių ir 8 alogeninės HSCT). 38 pacientams (58%) nuo diagnozės nustatymo iki alogeninio HSCT buvo daugiau kaip 12 mėnesių. Pagal GITMO kriterijus visiems pacientams buvo rizika susirgti TFI po transplantacijos. GvHD profilaktiką sudarė sirolimuzas ir mikofenolato mofetilas, kurie buvo pradėti vartoti +5 dieną. Sirolimuzas buvo stebimas du kartus per savaitę, siekiant palaikyti tikslinį 5–14 ng / ml terapinį kiekį kraujo plazmoje, tuo tarpu pozakonazolo koncentracija serume buvo kontroliuojama kas savaitę per pirmuosius 2 mėnesius. Pozakonazolo dozė buvo koreguojama taip, kad palaikytų mažiausią serumo kiekį terapiniame intervale (> 0, 5 ml / L, remiantis dauguma literatūros ir centro rekomendacijų). 5 Tačiau kai kuriuose naujausiuose tyrimuose nustatyta daugybė proveržinių grybelinių infekcijų pacientams, kurių pozakonazolo koncentracija yra nuo 0, 5 iki 0, 7 ml / L, ir tai rodo, kad priešgrybelinei profilaktikai reikia kitokios 0, 7 ml / L koncentracijos normos. 5

Pilno dydžio lentelė

Po HSCT stebėjimo mediana buvo 357 dienos (diapazonas 43–1884). Neutrofilų įsisavinimas įvyko per 18 dienų mediana (diapazonas 10–30). Ūmus GvHD pasireiškė 36 pacientams, II – IV laipsnio - 19, o žarnyne - 12 atvejų. Dvidešimt keturiems pacientams išsivystė lėtinis GvHD, 11 klasikinis ir 13 atvejų sutapimas; buvo pranešta apie 8 lėtinius GvHD atvejus.

Posakonazolas buvo vartojamas vidutiniškai 221 dieną (13–966 intervalas). 35 pacientai (49 proc.) Pozakonazolą vartojo įsisavinimo fazėje, tuo tarpu 28 (42 proc.) Ir 19 (29 proc.) Pacientų buvo skirti TFI profilaktikai, atitinkamai nustatant ūminį ar lėtinį GvHD.

Kartu posakonazolą ir sirolimuzą vartojo 49 pacientai (74%). 19 pacientų, pradėjus vartoti pozakonazolą, sirolimuzo paros dozę reikia sumažinti 55–70% pastoviąja paros doze. Kaip alternatyva pacientams, kuriems profilaktiškai skiriama pozakonazolo dozė, pradinė empirinė sirolimuzo dozė buvo mažinama po 1 mg per parą.

Gydymo metu gauta vidutinė pozakonazolo koncentracija (> 0, 5 ml / l) 65% pacientų, tuo tarpu 33% iš jų vidutinė koncentracija buvo didesnė kaip 0, 7 ml / l. Vidutinis paciento išmatuotų pozakonazolo koncentracijų skaičius buvo 14 (intervalas, 2–55 stebėjimai). Iš 32 pacientų, kurių posakonazolo koncentracija buvo išmatuota ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu, 23 palaikė pakankamą profilaktinę koncentraciją (> 0, 5 ml / L). TDM buvo palaikomas profilaktiškai 68% pacientų, sergančių ūminiu GvHD, ir 53% lėtinių GvHD atvejų.

Kartu vartoti posakonazolą ir sirolimuzą buvo saugu. Nutraukus gydymą, daugiausia pranešta apie pacientus, sergančius TFI, kuriems reikėjo pakeisti priešgrybelinį vaistą. Nebuvo pranešta apie nepageidaujamus reiškinius, kurie galėtų būti susiję su per dideliu sirolimuzo ekspozicija (tai yra sinusoidinis obstrukcinis sindromas, su sirolimu susijusi trombinė mikroangiopatija, neuropatija), nors trečdaliui pacientų per pirmąją bendro vartojimo savaitę sirolimuzo koncentracija serume padidėjo laikinai ir vidutiniškai. Didžiajai daliai pacientų sirolimuzo mažiausia koncentracija buvo terapinė.

Atliekant šią analizę, apimančią didelę TFI riziką turinčią populiaciją, 14 atvejų (21%) įvyko proveržinės grybelinės infekcijos: 8 galimos, 4 tikėtinos ir 2 įrodytos (1a pav.). Vidutinė pozakonazolo koncentracija šiems pacientams buvo žymiai mažesnė nei pacientams, kuriems nesusiformavo IFI (1b pav.).

Image

Pozakonazolo profilaktika ir PFI vystymas po transplantacijos. a ) Viršutinėje skiltyje aprašomos proveržinės grybelinės infekcijos, patirtos profilaktikos metu pozakonazolo metu alogeninių HSCT gavusių pacientų, kuriems gresia grybelinės infekcijos, rizika. Invazinė aspergiliozė buvo dažniausia infekcija (keturi atvejai), tuo tarpu invazinė kandidozė (vienas atvejis) ir zigomikozė (vienas atvejis) buvo nedažni. TFI buvo klasifikuojami pagal standartinius EORTC / MSG konsensuso grupės apibrėžimus. 11 ( b ) Apatiniame skydelyje pavaizduotas posakonazolo TDM profilaktikos ir proveržio grybelinių infekcijų metu. Remiantis dauguma literatūros ir centro rekomendacijų, pozakonazolo dozė buvo laikoma „pakankama“, kai didesnė kaip 0, 5 ml / L, ir „pakankama“, jei koncentracija yra> 0, 7 ml / L. 5 GvHD = transplantato ir šeimininko liga; IFI = invazinės grybelinės infekcijos; TDM = gydomųjų vaistų stebėjimas.

Visas dydis

TFI išsivystymo rizikai įtakos turėjo profilaktikos rūšis, todėl pirminės ir antrinės profilaktikos metu atitinkamai 12% ir 39% TFI ( P reikšmė = 0, 013; OR = 4, 89, PI: 1, 39–17, 11). Tačiau svarbiausias ir stipriausiai susijęs su TFI išsivystymo rizika buvo nepakankamas pozakonazolo kiekis kraujo serume (<0, 5 ml / l) 5, ypač pacientams, sergantiems žarnyno GvHD ir (arba) viduriavusiems, atsižvelgiant į vaisto geriamojo tirpalo formavimo apribojimus. ( P vertė <0, 0001; OR = 35, 14, PI: 6, 43–192).

Priešgrybelinė profilaktika alo-HSCT recipientams yra sparčiai besivystanti sritis. Dėl to, kad HSCT neseniai išplėstas pacientams, kuriems yra didelė TFI rizika (didelės rizikos ligos, vyresnio amžiaus pacientai ir (arba) sergantys gretutinėmis ligomis), naudojant naujas HSCT platformas (naujas kondicionavimo režimas, HIPT haploidentinis ar virkštelės kraujas, CD34 + kamieninių ląstelių atranka / T-ląstelės išeikvojimas in vitro ar in vivo ), 12 priešgrybelinių ligų profilaktika buvo „judantis taikinys“, todėl pasiekti sutarimą pasirodė sudėtinga. Taigi pozakonazolas vaidina svarbų vaidmenį kaip profilaktinis ir gydantis TFI, nors kintantis jo biologinis prieinamumas tebėra svarbus klinikinis susirūpinimas. Nors TDM plačiai naudojamas kitiems triazolo priešgrybeliniams preparatams, tokiems kaip vorikonazolas, poreikis stebėti pozakonazolo koncentraciją plazmoje išliko ginčytinas. 13 Azolų ir imuninę sistemą slopinančių vaistų sąveika yra svarbi klinikiniame transplantacijos recipientų gydyme. Vis dėlto apie posakonazolo poveikį sirolimuzo yra labai mažai.

Šis retrospektyvus tyrimas nustatė svarbius pozakonazolo kartu su sirolimuzu vartojimo po alogeninio HSCT klinikinius padarinius pacientams, kuriems yra didelė TFI rizika. Čia patvirtinome gerą priešgrybelinių pozakonazolo profilaktikos veiksmingumą ir saugumą, net kritiškiausiu ankstyvosios fazės po transplantacijos metu, ūminės ir lėtinės GvHD. Kiek mums yra žinoma, tai yra pirmasis tyrimas, kuriame analizuojamas posakonazolo poveikis sirolimuzo valdymui skirtinguose alo-HSCT etapuose, taip pat pateikiami duomenys apie posakonazolo LAM ir klinikinius rezultatus. Be to, į analizę įtraukėme HSCT gavėjus, sergančius virškinimo trakto GvHD, kuriems poterapinės pozakonazolo koncentracijos yra bendros, ir tai patvirtina būtinybę nustatyti TDM, kad būtų užtikrintas veiksmingas posakonazolo poveikis.

Mūsų strategija buvo saugi ir gerai toleruojama klinikiniu požiūriu. Pirmąjį kartu vartojant vieną mėnesį, sirolimuzo ir pozakonazolo vartojimas buvo įmanomas, atidžiai stebint sirolimuzo ir pozakonazolo koncentraciją serume. Pradėjus vartoti posakonazolą, sirolimuzo dozės sumažėjo 55–70%.

Be to, kadangi sunku atskirti ir numatyti nepriklausomą pozakonazolo poveikį sirolimuzo lygiui nuo kitų vaistų ir veiksnių tokiems sudėtingiems pacientams, taip pat atrodo atsargesnis ne tik automatiškai sumažinti sirolimuzo dozę visais atvejais iš anksto, bet taip pat leisti TDM atsižvelgti į dozės keitimą.

Be to, šie rezultatai patvirtina reikšmingą ekspozicijos ir atsako ryšį tarp pozakonazolo koncentracijos ir profilaktinio efektyvumo. Tarp pacientų, kurie vartojo profilaktinį pozakonazolą, 14 pacientų (21%) išsivystė proveržinė grybelinė infekcija po alo-HSCT. TFI dažnis buvo 5% pacientams, kuriems nustatytas pakankamas pozakonazolo kiekis kraujo serume (> 0, 5 ml / l), ir tai palaiko TDM naudingumą tokiomis sąlygomis ir sukelia susidomėjimą būsimų pozakonazolo tablečių vartojimu, kurios, kaip žinoma, pagerina vaistų biologinį prieinamumą ir gali pakeisti TDM naudojimas alo-HSCT gavėjams. 15