Rezultatų palyginimas po auto-sct pacientams, kuriems yra recidyvuojanti difuzinė stambiųjų ląstelių limfoma, atsižvelgiant į ankstesnį gydymą rituksimabu | kaulų čiulpų transplantacija

Rezultatų palyginimas po auto-sct pacientams, kuriems yra recidyvuojanti difuzinė stambiųjų ląstelių limfoma, atsižvelgiant į ankstesnį gydymą rituksimabu | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • B ląstelių limfoma
  • Ląstelių transplantacija
  • Chemoterapija

Anotacija

Standartinis recidyvinės difuzinės B ląstelių limfomos (DLBCL) metodas apima auto-SCT. Tačiau tyrimai, kurie patvirtino šį požiūrį, buvo atlikti prieš ritualimabo (R) įtraukimą į pirmosios eilės terapiją. Nežinoma, ar DLBCL pacientai (pts), kuriems recidyvas pasireiškė po pirmosios eilės chemoterapijos, įskaitant R, gauna panašų auto-SCT pranašumą kaip ir p. Mes analizavome rezultatus, gautus atlikus auto-SCT, esant recidyvuojančiam DLBCL, tarp taškų, gavusių pradinį R, ir tų, kurie negavo. Peržiūrėjome 257 iš eilės taškus su recidyviniu DLBCL, kurie buvo gydomi mūsų įstaigoje su auto-SCT. Iš viso į analizę buvo įtraukti 226 taškai, iš kurių 161 negavo R, o 65 negavo R kaip pirmosios eilės terapijos dalis (planinis R). Vidutinė OS ir išgyvenamumo be atkryčio trukmė, išmatuota po transplantacijos, buvo panaši tarp No R ir Planned R grupių: atitinkamai 67 ir 44 mėnesiai ( P = 0, 3) ir 25 ir 27 mėnesiai ( P = 0, 8). Tolesnė analizė buvo atlikta tarp dviejų grupių, suderintų su polinkio analize. Vėlgi, rezultatų skirtumų nepastebėta. Tai rodo, kad auto-SCT gali būti vienodai efektyvus pacientams, kuriems atsinaujina po pirmosios eilės gydymo, įskaitant R, ir turėtų likti recidyvo sukelto DLBCL priežiūros standartas.

Įvadas

Difuzinė didžioji B ląstelių limfoma (DLBCL) sudaro apie trečdalį visų ne Hodžkino limfomų (NHL). 1 Visai neseniai CHOP (CY, doksorubicinas, VCR ir prednizonas) buvo laikomas standartine pirmosios eilės terapija. Anti-CD20 MoAb rituksimabo pridėjimas prie kombinuotos chemoterapijos pagerina atsaką ir išgyvenamumą keliuose NHL potipiuose, įskaitant DLBCL, 2, 3, 4, 5, todėl CHOP + rituksimabo chemoterapija tapo šiuolaikiniu šios ligos gydymo standartu.

Nepaisant to, didelei daliai DLBCL sergančių pacientų (įskaitant pusę pacientų, priklausančių padidintos rizikos grupėms) pradinis gydymas nesiseka. 5 Tokiems pacientams paprastai rekomenduojama skirti didelę dozę chemoterapijos, o po to - auto-SCT. Remiantis 1995 m . Paskelbto PARMA tyrimo rezultatais, automatinis SCT buvo recidyvuojančio ir chemoterapinio DLBCL priežiūros standartas. 6, 7 Šis tyrimas parodė geresnę OS, skirtą chemiškai jautriems pacientams, kuriems atliekamas auto-SCT, palyginti su pacientais, atsitiktinai parinktais įprasta chemoterapija. Tačiau duomenų apie galimą ankstesnio rituksimabo poveikį rezultatams po auto-SCT išlieka nedaug. Kadangi rituksimabu paremta terapija yra veiksmingesnė nei vien chemoterapija, kaip DLBCL gydymas vieninteliu pasirinkimu, mes postuliavome, kad pacientai, kurie atkrenta po rituksimabo turinčio gydymo, gali atstovauti nepalankesnei grupei nei tie, kurie atsinaujina po vien chemoterapijos. Todėl neaišku, ar pacientai, kuriems recidyvas pasireiškia po pirmos eilės rituksimabo, gauna tą patį auto-SCT pranašumą, net jei automatinis SCT dažniausiai taikomas šioje aplinkoje.

Šio tyrimo tikslas buvo apžvelgti mūsų vieno centro gelbėjimo auto-SCT naudojimo patirtį pacientams, kuriems diagnozuota recidyvuojanti DLBCL po pirmosios eilės rituksimabo turinčių režimų, ir palyginti šios grupės rezultatus su pacientais, kurie anksčiau negavo rituksimabo.

Pacientai ir metodai

Tai yra vienos įstaigos retrospektyvinė iš eilės pacientų, sergančių DLBCL, kuriems atliekama auto-SCT, analizė Cleveland klinikoje Taussig vėžio institute, atliekama patvirtinus mūsų institucinei apžvalgos valdybai.

Pacientų

Iš viso iš mūsų vieningos transplantacijos duomenų bazės buvo nustatyti 257 iš eilės pacientai, sergantys recidyvuojančia DLBCL (kaip apibrėžė Pasaulio sveikatos organizacija) ir kuriems buvo atliktas auto-SCT nuo 1994 iki 2004 m. 8 Kiekvieną atvejį patvirtino Cleveland klinikos Taussigo vėžio instituto centrinė hematopatologinė apžvalga. Remiantis vertinimu iki transplantacijos, pacientams, kuriems buvo persodinta transplantacija, širdies ir plaučių funkcijos buvo priimtinos. Pagal mūsų institucinį protokolą PBSC buvo mobilizuojami naudojant filgrastimą arba dideles dozes etopozidą ir filgrastimą. Pacientai vartojo parengiamąjį palaikomojo gydymo režimą (1 mg / kg per burną arba 0, 8 mg / kg iv kas 6 h 14 dozių), etoposidą (60 mg / kg iv nepertraukiama infuzija) ir CY (60 mg / kg iv per parą, 2 kartus per parą). dienas iš eilės). Kraujo produktų palaikomieji antibiotikai ir augimo faktoriai buvo skiriami pagal institucinius protokolus.

Pacientai, turintys duomenų, buvo suskirstyti į tris grupes, atsižvelgiant į jų gydymo rituksimabu istoriją. 1 grupę sudarė tie pacientai, kurie negavo rituksimabo (161 pacientas; nebuvo R), 2 grupę sudarė pacientai, kuriems rituksimabas buvo skiriamas kaip pirmojo pasirinkimo gydymo dalis (65 pacientai; planuojamas R), o 3 grupę sudarė pacientai, kurie vartojo rituksimabą. kaip antrosios eilės gelbėjimo terapijos komponentas prieš auto-SCT, bet kurie nebuvo gavę rituksimabo kaip pirmosios eilės gydymo dalis (31 pacientas). Siekiant išvengti galimo klaidinančio rituksimabo, naudojamo kaip gelbėjimo terapija, įtakos ir sudaryti sąlygas paprastesniam palyginimui, 3 grupės pacientai nebuvo įtraukti į šią analizę. Tai paliko 226 įvertintus pacientus.

Statistinė analizė

Kategoriniai kintamieji yra apibendrinti kaip dažnių skaičiai ir procentai bei lyginami tarp No R ir Planned R naudojant χ 2 testą. Ištisiniai kintamieji yra apibendrinti kaip vidurkis arba mediana ir diapazonas, ir palyginami tarp grupių, naudojant t- testą arba Wilcoxon rango sumos testą.

Pirminiai galutiniai taškai buvo OS ir išgyvenimas be atkryčio (RFS), apskaičiuotas atsižvelgiant į transplantacijos datą. Rezultatai buvo įvertinti naudojant Kaplan – Meier metodą ir palyginti tarp No R ir Planned R naudojant log-rank testą. Cox proporcingo pavojaus analizė buvo naudojama Rituxan poveikiui įvertinti pakoregavus kintamuosius, kurie skyrėsi tarp No R ir Planned R arba kintamiesiems, kurie buvo prognozuojami OS ar RFS.

Kadangi No R ir Planning R grupės nebuvo subalansuotos atsižvelgiant į prieš transplantaciją parodytas savybes, buvo atliktas polinkio suderinimas, siekiant nustatyti gerai suderintas grupes. Pagrindinė polinkio analizės koncepcija yra nustatyti dvi grupes, kurios yra panašios žinomų pradinių charakteristikų atžvilgiu ir skiriasi tik pagal vertinamą kintamąjį (šiuo atveju rituksimabo ekspozicija). 9, 10 Nustačius gerai suderintas grupes, rezultatai palyginami tarp dviejų grupių, nepakoreguojant kitų veiksnių. Tikimybė, kad pacientas gavo rituksimabą (polinkio balas), buvo apskaičiuota remiantis logistinės regresijos modeliu, apimančiu šiuos devynis kintamuosius: amžius, lytis, stadija, ankstesnių chemoterapijos schemų skaičius, ankstesnė radiacija, mėnesiai nuo diagnozės iki transplantacijos, ligos būklė transplantacijos metu., tarptautinis prognostinis indeksas (IPI) transplantacijos metu ir CD34 + dozė. Polinkio balas buvo naudojamas ieškant kiekvieno paciento, kuris planavo R, atitikties pacientui, kuriam nebuvo R. Tai leido gerai suderinti grupes iš 50 Planuotų R ir 50 Ne R pacientų. Rezultatai buvo įvertinti naudojant Kaplan – Meier metodą ir palyginti tarp dviejų grupių, naudojant log-rank testą, kaip aprašyta neprilygstamai analizei.

Rezultatai

Paciento savybės

226 tyrime dalyvavusių pacientų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Pacientai, kurie vartojo rituksimabą, buvo vyresni ( P = 0, 02), sirgo aukštesnės stadijos liga ( P = 0, 05), buvo linkę į tris ar daugiau ankstesnių chemoterapijos schemų ( P < 0, 001), turėjo daugiau infuzuotų CD34 + ląstelių ( P <0, 001) ir turėjo trumpesnį stebėjimą ( P <0, 001) nei tos, kurios negavo rituksimabo. Polinkio analizė nustatė dvi grupes iš 50 pacientų, kurioms nepastebėta skirtumų prieš transplantaciją, atsižvelgiant į amžių ( P = 0, 6), stadiją ( P = 0, 6), lytį ( P = 0, 5), ankstesnių gydymo schemų skaičių ( P = 0, 5), ankstesnė radiacijos terapija ( P = 0, 5), mėnesiai nuo diagnozės iki transplantacijos ( P = 0, 8), ligos būklė transplantacijos metu ( P = 1, 0), IPI transplantacijos metu ( P = 1, 0) ir CD34 + ląstelių dozė ( P = 0, 8). .

Pilno dydžio lentelė

Rezultatas ir rezultato numatytojai

Kaplano-Meierio nesuderintų grupių OS ir RFS įverčiai yra parodyti 1 ir 2 paveiksluose, o 3 ir 4 paveiksluose - su polinkiu suderintomis grupėmis. Vidutinis išgyvenusių asmenų ne R grupėje stebėjimas yra 107 mėnesiai ir 61 Suplanuota R grupė. Vidutinis išgyvenamumas ne R ir planuojamų R grupėse buvo atitinkamai 67 mėnesiai ir 44 mėnesiai ( P = 0, 3). RFS No R grupėje buvo 25 mėnesiai, palyginti su 27 mėnesiais planuojamoje R grupėje ( P = 0, 8).

Image

OS po auto-SCT, nesuderintos grupės.

Visas dydis

Image

RFS po auto-SCT, nesuderintos grupės.

Visas dydis

Image

OS po auto-SCT, polinkius atitinkančios grupės.

Visas dydis

Image

RFS po auto-SCT, polinkio atitikimo grupės.

Visas dydis

Vieno laipsnio analizė parodė, kad visos grupės OS veikė amžius (pavojingumo santykis (HR) per 10 metų padidėjo 1, 4, P <0, 001), ankstesnių schemų skaičius (HR vienam režimui padidėjo 1, 4, P <0, 001) ir CD34 + ląstelių dozė. (HR, kai ląstelių dozė <4, 9 × 10 6 / kg, palyginti su> 7, 5 × 10 6 / kg 1, 7, P = 0, 02). Kitos savybės, įskaitant laiką po pirmojo transplantacijos serijoje, OS įtakos neturėjo ( P = 0, 4).

Atlikta Cox proporcingo pavojaus analizė, atsižvelgiant į amžių, stadiją, ankstesnių režimų skaičių, ligos būklę transplantacijos metu ir CD34 dozę. Išgyvenimo ir atkryčio rezultatai po šio koregavimo buvo panašūs ( P = 0, 3 OS, P = 0, 5 RFS). Be to, rezultatai buvo panašūs tarp grupių, kurios atitiko polinkį ( P = 0, 5 OS, P = 0, 9 RFS; žr. 3 ir 4 paveikslus).

Diskusija

CHOP-R dabar yra standartinė pažangios DLBCL terapija, pagrįsta atsitiktinių imčių tyrimų rezultatais, įskaitant orientyro tyrimą, kurį atliko GELA (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte). Šiame tyrime dalyvavo vyresnio amžiaus pacientai (60–80 metų) su naujai diagnozuota DLBCL. Iš viso aštuonis ciklus pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti į CHOP vs CHOP ir rituksimabą (CHOP-R). 2 Išgyvenimo nauda buvo įrodyta vartojant rituksimabo turinčią schemą (5 metų OS buvo 58% CHOP-R grupėje ir 45% OS grupėje). 3 Vėlesni tyrimai su jaunesniais pacientais patvirtino rituksimabo pridėjimo prie chemoterapijos naudą, kaip ir atlikta populiacijos analizė, siekiant įvertinti CHOP-R poveikį suaugusiems pacientams. 4, 5 Šie tyrimai lėmė rituksimabo chemoterapijos naudojimą visur, kur gydomi DLBCL.

Auto-SCT pranašumas, palyginti su įprastine gelbėjimo chemoterapija, dėl recidyvuojančio DLBCL, pirmą kartą buvo įrodytas PARMA atsitiktinių imčių tyrimu. Nors šis tyrimas vis dar plačiai laikomas standartiniu šių pacientų požiūriu, šio tyrimo svarba dabartiniam recidyvo sukelto DLBCL gydymui yra neaiški. Dalyvauti PARMA tyrime galėjo tik <60 metų pacientai, kuriems anksčiau buvo taikyta pirmojo pasirinkimo chemoterapija ir kuriems nebuvo nustatyta BM ar centrinės nervų sistemos dalyvavimo limfoma. Visiems šio tyrimo pacientams buvo atliktas KM derliaus tyrimas kaip autologinių kamieninių ląstelių palaikymo šaltinis. Be to, tyrimas buvo atviras visiems pacientams, sergantiems difuzine stambiųjų ląstelių limfoma pagal darbinę sudėtį, į kurią buvo įtrauktos ne DLBCL, bet kitos histologijos. Atsiradus patobulintai palaikomajai priežiūrai, įskaitant PBPC transplantaciją, auto-SCT dabar taikomas vyresnio amžiaus pacientams ir dažnai tiems, kuriems anamnezėje yra kaulų čiulpų. Daugeliui pacientų, kuriems dabar siūlomas auto-SCT, pradinio gydymo metu gali būti nepasiekta CR.

Be to, mes iškėlėme hipotezę, kad pacientai, kuriems nesiseka pirmojo pasirinkimo terapija, įskaitant rituksimabą, gali būti iš prigimties nepalanki grupė. Preliminarūs CORAL tyrimo rezultatai patvirtina šį teiginį. Šiame tyrime atsitiktinės atrankos būdu atrinkti pacientai, kuriems diagnozuota recidyvuojanti ar atspari DLBCL, prieš vieną iš dviejų įprastų gelbėjimo chemoterapijos schemų prieš auto-SCT, ir nustatyta, kad pacientams, kuriems ankstesnė rituksimabo ekspozicija buvo reikšmingai blogesnė 3 metų EFS ir OS. 11 Paskelbta tik abstrakčiai. Išsami informacija apie paciento charakteristikas ir statistines procedūras bus svarbiausia aiškinant šias išvadas. Kita vertus, mūsų tyrimo rezultatai rodo, kad terapija didelėmis dozėmis ir auto-SCT yra vienodai veiksmingi tiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi rituksimabu, palyginti su tais, kurie to dar neturėjo.

Aiškinant mūsų retrospektyvinius rezultatus, reikia atsižvelgti į keletą aplinkybių. Kondicionavimo režimas ir transplantacijos procedūra mūsų įstaigoje pastebimai nepasikeitė, o atliekant vieną kintamąją analizę nepavyko parodyti pirmojo transplantacijos laiko. Todėl mažai tikėtina, kad suplanuota R kohorta turėjo didelę naudą iš naujausių technologijų ar palaikomosios priežiūros patobulinimų. Tačiau šiame tyrime negalima atmesti tokios naudos (ar kitų skirtumų tarp grupių, darančių įtaką rezultatams). Be to, nors kohortoms buvo atlikta polinkio analizė, atsižvelgiant į žinomas iki transplantacijos ypatybes, į biologinius parametrus nebuvo atsižvelgta. DLBCL yra nevienalytis su keliais variantais, išsiskiriančiais histologine ir molekuline analizėmis. Keletas tyrimų nustatė biologinius parametrus, kurie, atrodo, turi prognostinę reikšmę, nepriklausomai nuo klinikinių prognostinių veiksnių. Bcl-6 ekspresija buvo siejama su patobulinta OS, nepriklausoma nuo IPI, tuo tarpu Bcl-2 ekspresija ir maža HLA-DR ir CD10 ekspresija koreliavo su prastesne PFS. 12, 13 Mūsų tyrime nebuvo duomenų apie kilmės ląsteles (gemalinių B ląstelių ir neneiginių centrų fenotipo nustatymas), nors reikėtų pažymėti, kad keliuose tyrimuose nustatomi panašūs šių grupių rezultatai po auto-SCT. 14, 15, 16, 17

Atsižvelgiant į anksčiau aprašytą išgyvenimo pranašumą, gydant pažengusį DLBCL, gydant CHOP-R, mažai tikėtina, kad bus atliekamas perspektyvus atsitiktinės atrankos būdu atliktas auto-SCT kontrolinis tyrimas recidyvo DLBCL, remiantis ankstesne terapija. Šios retrospektyvios analizės rezultatai rodo, kad auto-SCT yra naudingas tiems pacientams, kuriems recidyvas nepaisant pirmosios eilės rituksimabo gydymo. Atsižvelgiant į tai, auto-SCT vaidmuo recidyvo sukeliančiame DLBCL išlieka pagrįstu priežiūros standartu.