Kraujo molekulinio biomarkerio tyrimo sukūrimas šizofrenijai nustatyti prieš prasidedant ligai | vertimo psichiatrija

Kraujo molekulinio biomarkerio tyrimo sukūrimas šizofrenijai nustatyti prieš prasidedant ligai | vertimo psichiatrija

Anonim

Dalykai

  • Diagnostiniai žymekliai
  • Molekulinis neuromokslas
  • Nuspėjami žymekliai
  • Šizofrenija

Anotacija

Naujausi tyrimai palaipsniui nukreipti į prevencinę psichiatriją ir prognostinį asmenų identifikavimą prieš prasidedant ligai. Mes aprašome serumo biomarkerio tyrimo, skirto nustatyti šizofrenijos išsivystymo riziką turinčius asmenis, sukūrimą, remiantis 957 serumo mėginių daugialype imunologine analize. Pirmiausia atlikome penkių nepriklausomų kohortų, kuriose dalyvavo 127 pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydyti šizofrenija, ir 204 kontrolinių grupių metaanalizę. Naudodamiesi mažiausiai absoliučiu susitraukimu ir pasirinkimo operatoriaus regresija, mes nustatėme optimalią 26 biomarkerių grupę, kuri geriausiai diskriminuoja pacientus ir kontrolę. Toliau sėkmingai įvertinome šią biologinių žymenų grupę, naudodamiesi dviem nepriklausomomis 93 pacientų ir 88 kontrolinių grupių patvirtinimo kohortomis, kurių plotas po kreive (AUC) buvo 0, 97 (0, 95–1, 00) šizofrenijai nustatyti. Galiausiai mes išbandėme jo nuspėjamąjį efektyvumą pacientams atpažinti iki psichozės pradžios, naudodamiesi dviem kohortomis iš 445 asmenų, prasidedančių prieš pradedant gydymą ar esant rizikos grupei. Prognozuojami grupės pasiekimai buvo puikūs nustatant JAV kariškių (AUC: 0, 90 (0, 86–0, 95)) ir pagalbos ieškančių prodrominių asmenų (AUC: 0, 82 (0, 71–0, 93)), kuriems išsivystė šizofrenija iki 2 metų po pradinio mėginių ėmimo, nustatymą. . Našumas dar padidėjo, naudojant pastarąją grupę, į modelį įtraukus CAARMS (visapusiškas rizikos psichinės būklės įvertinimas) teigiamų poskalių simptomų balus (AUC: 0, 90 (0, 82–0, 98)). Dabartinės išvados gali būti pirmasis sėkmingas žingsnis link bandymo, kuris galėtų patenkinti klinikinį ankstyvos psichiatrijos intervencijos poreikį. Tolesni kombinuoto molekulinio / simptominio tyrimo patobulinimai padės gydytojams nustatyti pažeidžiamus pacientus ankstyvame ligos etape, leisdami veiksmingesnę terapinę intervenciją prieš atvirą ligos pradžią.

Įvadas

Šizofrenijos diagnozė nepasikeitė per pastaruosius 100 metų nuo tada, kai Emilis Kraepelinas pirmą kartą apibrėžė ligą, ir vis dar grindžiamas klinikinių pokalbių požymių ir simptomų vertinimu. Jei pacientas nepripažįsta psichozės simptomų, tokių kaip haliucinacijos ir kliedesiai, liga gali likti nediagnozuota. Be to, kai kurie simptomai taip pat gali pasireikšti pacientams, turintiems nuotaikos ir asmenybės sutrikimų, todėl klaidinga diagnozė yra dažnas reiškinys. Pavyzdžiui, Gonzalez-Pinto ir kt. 1 nustatė, kad maždaug trečdaliui bipolinių ligonių buvo diagnozuota šizofrenija ar kiti psichiniai sutrikimai, ypač jauniems žmonėms, turintiems trumpą ligos istoriją. Kita šizofrenijos diagnozės vėlavimo komplikacija ir priežastis yra klastinga ligos pradžia ir daugybinių ar kombinatorinių priežasčių galimybė kuriant ar pasireiškiant ligai.

Per pastaruosius du dešimtmečius prodrominė šizofrenija tapo pagrindiniu psichiatrijos tyrimų objektu. Ši būklė taip pat žinoma kaip ypač didelės rizikos sindromas ir paprastai apibūdinama naudojant struktūruotus klinikinius pacientų ir psichiatrų pokalbius, kad būtų galima įvertinti suvokimo, minčių apdorojimo, kalbos ir dėmesio sutrikimus. 2 Tyrimai parodė, kad 20–30% šių asmenų ilgainiui išsivysto šizofrenija per 2–3 metus. 3 Ankstyva šizofrenijos diagnozė būtų naudinga pacientams, ypač jei tai būtų galima pasiekti prieš prodrominį etapą ar jo metu. Taip yra dėl to, kad trumpesni negydomų psichozių laikotarpiai buvo susieti su geresniais paciento rezultatais. 4 Atsižvelgiant į tai, neseniai atnaujinus Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovą (DSM-5), kilo diskusijų dėl prodrominio sindromo kaip galimos diagnostinės kategorijos, kuris dabar DSM-5 priede pateiktas kaip „tolesnio sisteminio tyrimo sąlyga“. 5 Vis dar nerimaujama, kad neteisinga diagnozė gali sukelti nepagrįstą gydymą ir stigmą, nes ~ 70% asmenų, kurie atitinka prodrominius kriterijus, neišvyksta šizofrenija. 2 Šie susirūpinimai pabrėžia neatidėliotiną poreikį nustatyti patikimus biomarkerius šizofrenijai nustatyti prieš prasidedant ligai.

Kaip pirmąjį žingsnį sprendžiant šią problemą, Schwarzas ir kt. 6 pranešimai apie uždegiminio, oksidacinio streso ir pagumburio, hipofizės ir antinksčių signalinių serumo baltymų, pakitusių pirmą kartą pasireiškusiems šizofrenija sergantiems pacientams, nustatymą. Tolesni šios srities tyrimų etapai yra patobulinti ir patvirtinti tokį požiūrį, sukuriant serumo biomarkerių grupę, kad būtų galima patobulinti diagnozę, ir, svarbiausia, įvertinti, ar tai galėtų būti panaudota numatant persirgimo ar perėjimo prie šizofrenijos riziką esant rizikos grupei. asmenų. Neseniai Perkins ir kt. 7 paskelbtas algoritmas, sudarytas iš 15 analitinių medžiagų, nustatytų plazmoje, grupės, skirtos didelės rizikos asmenų progresavimui į psichozę numatyti, kai AUC yra 0, 88. Tačiau dėl imties dydžio apribojimų šis algoritmas buvo mokomas ir testuojamas tuo pačiu imčių rinkiniu, tiriant asmenis, kurie padarė ( n = 32) ar nepasižymėjo ( n = 40) iki psichozės ir kontrolės ( n = 35).

Manome, kad tai yra pirmasis tyrimas, kuriame naudojamas daugiapakopis metodas, siekiant nustatyti serumo biomarkerių grupę pacientų, kurie pirmą kartą serga, serume, kad būtų galima nustatyti asmenis, kuriems gresia šizofrenija. Pirmame etape buvo atlikta penkių nepriklausomų grupių, apimančių 331 pacientą, kuris anksčiau nebuvo gydomas šizofrenija, kontrolė ir analizė, siekiant sukurti diagnostinę serumo biomarkerio grupę. Kitas etapas buvo šios grupės patvirtinimas, naudojant dvi papildomas nepriklausomas 181 šizofrenija sergančių pacientų grupes ir kontrolę. Trečiasis etapas buvo objektyvus šios grupės pritaikymas prognozuoti šizofrenijos vystymąsi dviejose kitose nepriklausomose grupėse, kuriose dalyvavo 445 prieš pradedant gydymą ar pagalbą ieškantys prodrominiai asmenys, kurių mėginiai buvo imami prieš keletą mėnesių iki ligos pradžios ir diagnozės.

medžiagos ir metodai

Klinikinės grupės

Pirmajam tyrimo etapui (atradimo fazei) individai buvo paimti iš eilės iš dviejų klinikinių centrų Vokietijoje (1 kohorta, Centrinis psichikos sveikatos institutas, Manheimas; 2–4 kohortos, Magdeburgo universitetas, Magdeburgas) ir vienas Nyderlanduose. (5 kohorta, „Erasmus“ universiteto MC, Roterdamas). Visiems 1-5 grupių pacientams buvo diagnozuotas paranojinis šizofrenijos potipis (295.30). Mėginiai buvo pogrupis tų, kurie buvo naudojami Schwarz et al. 6 ir buvo atrinkti tik siekiant įtraukti pacientus, sergančius antipsichoziniais pacientais, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota šizofrenija, ir kontrolę, geriausiai atitinkančią demografines charakteristikas, kaip nurodyta 1 lentelėje. Antrajam etapui (patvirtinimo fazei) individai iš eilės buvo verbuojami iš Vokietijos klinikų. (6 kohorta, Miunsterio universitetas, Miunsteris) ir Ispanijoje (7 kohorta, Kantabrijos universitetas, Santanderas; išsamesnės informacijos apie įdarbinimą žr. Pelayo-Teran ir kt. 8 ; 1 lentelė). Mėginių paėmimo metu šių grupių pacientai buvo pirmą kartą arba neseniai pradėję gydyti antipsichoziniais vaistais arba be jų. Abiejose fazėse DSM-IV diagnozę atliko psichiatrai, o į papildomą analizę buvo įtrauktas teigiamas ir neigiamas sindromas. 9 Tarpasmeninis kintamumas įvairiose vietose buvo <10%, o įdarbinimo laikotarpiai truko iki dešimtmečio. Informaciją apie antipsichozinių vaistų vartojimą patvirtino tiesioginiai kontaktai su gydančiais šeimos gydytojais, giminaičiais ir sutuoktiniais bei konsultacijos dėl išsamios dabartinės psichotropinių vaistų vartojimo istorijos prieš hospitalizavimą. Kontrolės būdai buvo įdarbinami tuo pačiu metu iš bendruomenės per skelbimus arba buvo atrinkti iš klinikinės duomenų bazės, kurioje dalyvavo savanoriai (studentai, personalas, personalo artimieji ir kraujo donorai iš vietinių kraujo bankų) ir buvo suderinti su atitinkamomis pacientų grupėmis pagal amžių, lytį ir kitas paciento savybes, pvz. kūno masės indeksas, rūkymas ir kanapės, kai ši informacija buvo prieinama (1 lentelė). Neįtraukimo kriterijai buvo taikomi tiek pacientams, tiek kontroliuojamiesiems: turintiems pirmojo laipsnio giminaičius, sergančius psichine liga, cukriniu diabetu, širdies ir kraujagyslių ligomis, imuniniais ir autoimuniniais sutrikimais, infekcijomis, gydymu imuninę sistemą slopinančiais / moduliuojančiais vaistais ar antibiotikais, kitais neuropsichiatriniais / neurologiniai sutrikimai (išsėtinė sklerozė, epilepsija, protinis atsilikimas), lėtinės (galinės) smegenų ligos (vėžys, kepenų ir inkstų nepakankamumas), priklausomybė nuo alkoholio ar narkotikų, organinė psichozė / organiniai afektiniai sindromai, sunki trauma, kiti psichiniai ir ne psichiatriniai gretutinis sergamumas. Išskyrimai buvo pagrįsti esamos medicininės istorijos tyrimais, įvertinimo skalėmis, fizine apžiūra, kraujo tyrimais, magnetinio rezonanso tomografija ar kompiuterinės tomografijos tyrimais, jei įmanoma. Vaistas buvo skiriamas atlikus diagnostinį vertinimą. Be to, visi dalyviai davė informuotą rašytinį sutikimą, o tyrimo protokolus, mėginių analizę ir tyrimo metodus patvirtino vietinės institucijų etikos apžvalgos tarybos ir jie atitiko diagnostinio tikslumo ataskaitų teikimo standartus. 10

Pilno dydžio lentelė

Trečiajam tyrimo etapui buvo naudojami retrospektyvūs mėginiai, kurie buvo gauti iš asmenų, kuriems vėliau buvo diagnozuota šizofrenija ar bipolinis sutrikimas. Vienas mėginių rinkinys (8 grupė) buvo atrinktas iš JAV gynybos departamento serumo saugyklos (DoDSR), kuriame yra daugiau kaip 55 milijonai serumo mėginių, likusių iš privalomų kariškių ŽIV tyrimo pavyzdžių. Dviejų didesnių įdėtinių atvejų kontrolės ir duomenų rinkimas buvo atliktas Ginkluotosios jėgos sveikatos priežiūros centre (AFHSC), juos koordinavo Walterio Reedo armijos tyrimų instituto Karinio naujojo pradinio psichozės projekto (MNOPP) tyrėjai. Medicininius ir demografinius duomenis pateikė Gynybos medicinos stebėjimo sistema, AFHSC, JAV DoD, „Silver Spring“, Merilandas (duomenys svyravo nuo 1971 m. Iki 2006 m. Ir buvo išleisti 2007 m.), O serumo pavyzdžiai buvo paimti iš DoDSR, AFHSC, JAV DoD. („Silver Spring“, MD, JAV; pavyzdžiai svyravo nuo 1988 iki 2006 m. Ir buvo išleisti 2007 m.). Tada prieš bandymą serumai buvo perduoti į Johns Hopkins medicinos mokyklą (Baltimorė, MD, JAV). Mėginių paėmimo metu kariškiai neturėjo psichinių simptomų. Tada mėginiai buvo paimti iš 185 asmenų, kuriems vėliau per 30 dienų po kraujo paėmimo pasireiškė psichiniai simptomai, ir kuriems tada buvo diagnozuota DSM-IV diagnozė: šizofrenija (ikizizofrenija; 295.10–295.30; 295.60, 295.70, 295.90) ​​arba bipolinis sutrikimas (prieš -bipolinis sutrikimas; 296, 00–296, 06, 296, 40–296, 7, 296, 80, 296, 89; MNOPP; 1 lentelė). 12, 13 Diagnostikos procesas, dėl kurio medicininė kariuomenės tarnyba yra atleidžiama, ir psichiatrinės diagnozės galiojimas buvo išsamiai aprašytas kitur. Iš aktyviųjų tarnybinių karinių tarnybų gyventojų buvo atrinkti 13 kontrolinių asmenų, kuriems nebuvo diagnozuota stacionarinė ar ambulatorinė psichikos sutrikimų diagnozė, tai patvirtina dabartiniai kariniai duomenys. Visi duomenys anksčiau buvo renkami kitiems tikslams ir buvo analizuojami duomenys, kurių tapatybė nebuvo nustatyta. Institucinė peržiūros taryba leido netaikyti informuoto asmens sutikimo, nes tyrime buvo naudojami tik neidentifikuoti duomenys.

9 grupę sudarė 76 asmenys, kurie 2009–2013 m. Buvo paeiliui nukreipti į Paauglių ir jaunų suaugusiųjų vertinimo centrą (SHU, Paryžius, Prancūzija) ir įtraukti į ICAAR bendradarbiavimo tyrimą. Įtraukimo kriterijai apėmė pakitusį globalų funkcionavimą (socialinio ir profesinio funkcinio vertinimo skalę (SOFAS) <70), susijusius su psichikos simptomais ir (arba) subjektyviais pažintiniais skundais per pastaruosius metus. Neįtraukti asmenys, kurie atitiko DSM-IV apibrėžtus psichozės, šizofrenijos ar šizo-afektinių sutrikimų, visapusiškų raidos ar bipolinių sutrikimų kriterijus, kaip ir asmenys, kuriems nustatyta kita diagnozė, pavyzdžiui, obsesiniai-kompulsiniai sutrikimai. Kiti atmetimo kriterijai buvo dabartinis antipsichozinis gydymas ilgiau nei 12 savaičių, priklausomybė nuo psichoaktyviųjų medžiagų ar piktnaudžiavimas praėjusiais metais ir (arba) daugiau nei 5 metus, sunkūs ar evoliuciniai somatiniai ir neurologiniai sutrikimai, galvos trauma ir intelekto koeficientas <70, o ne prancūzai. - gimtoji kalbėjimo būsena. Išsamų rizikos psichinės būklės įvertinimą (CAARMS) atliko specialiai apmokyti psichiatrai. Iš 76 pagalbos ieškančių prodrominių asmenų 50 atitiko CAARMS ypač didelės rizikos ribinius kriterijus, o 26 - ne (papildoma informacija 1). 15 iš 50 asmenų, kurie atitiko CAARMS kriterijus, 14 vėliau išsivystė šizofrenija, o 36 - ne. Iš 26 asmenų, neatitinkančių CAARMS kriterijų, 4 išsivystė šizofrenija, o 22 - ne. Tai lėmė iš viso 18 pagalbos ieškančių prodrominių / neprodominių asmenų, kuriems vėliau išsivystė šizofrenija, ir 58 asmenų, kurie to nepadarė. Klinikiniai simptomai buvo įvertinti naudojant „Trumpą psichiatrijos įvertinimo skalę“, 24 punktų išplėstinę versiją su inkarais. 16 Atliekant 1-7 kohortas, visi dalyviai davė informuotą rašytinį sutikimą, o tyrimo protokolus, mėginių rinkimą ir analizę bei visus bandymo metodus patvirtino vietinės institucijų etikos apžvalgos tarybos.

Serumo mėginio paruošimas

Serumo mėginio paruošimui buvo paruošti standartiniai operacijų protokolai ir naudojami visuose klinikiniuose centruose, kaip aprašyta anksčiau 6 (išsamią informaciją žr. 2 papildomoje informacijoje). Mėginiai buvo paimti atsitiktine tvarka ir apdoroti aklai pagal ligos būklę.

Padaugintos imunoanalizės analizės

Imitavus daugiaanalitę analitinę imunologinio tyrimo platformą, buvo išmatuota iki 225 analitų koncentracija serumo mėginiuose iš atitinkamų klinikinių centrų. Šios analitės yra įtrauktos į įvairius hormoninius, imuninius ir uždegiminius, metabolinius ir neurotrofinius kelius. Visi tyrimai buvo atlikti „Myriad-RBM“ (Austinas, TX, JAV) sertifikuotoje klinikinėje patobulintų pakeitimų (CLIA) laboratorijoje, kaip aprašyta anksčiau 6 (3 papildoma informacija). Prietaiso veikimas ir tyrimo atkuriamumas buvo įvertinti naudojant kokybės kontrolės pavyzdžius, kurių variacijos koeficientas buvo <15%. Tyrimų protokolai, mėginių analizė ir tyrimo metodai buvo atlikti laikantis Diagnostinio tikslumo ataskaitų teikimo standartų. 10

Statistinė analizė ir eksperimentinis dizainas

Visos statistinės analizės buvo atliktos R (//www.R-project.org/). 17 Visų 9 grupių kopleksinių imunologinių tyrimų duomenys buvo įvertinti kokybės kontrole (QC) ir iš anksto apdoroti, kad būtų pašalintos analitės, kurių trūkstamos vertės yra> 30% (QC kriterijai). Trūkstamos vertės apibrėžiamos kaip analitės, kurių matavimo vertės yra žemiau ar virš aptikimo ribų (1 papildoma lentelė). Imties pašalinės vertės buvo nustatytos naudojant pagrindinės sudedamosios dalies analizę 18, apžiūrint kvantilio ir kvantilio brėžinius. Duomenys buvo imputuojami, kaip aprašyta anksčiau 6, o log 10 - buvo transformuoti, kad stabilizuotų dispersiją.

Bendroji strategija buvo padalinta į tris etapus (informacija apie dalyvių įtraukimą ir bandymų atranką galutiniame biomarkerių skydelyje yra apibendrinta 1 paveiksle). Pirmame etape buvo sukurta biomarkerio grupė, kurią sudarytų geriausios analitės, leidžiančios atskirti pacientus, kurie pirmą kartą neturėjo vaistų nuo kontrolinės grupės. Atlikta 1–5 kohortų metaanalizė (fiksuoto poveikio modeliavimas), todėl buvo pašalinta 53 analitės, kurių vienoje ar keliose grupėse QC nepavyko, ir 27 analitės, kurioms didelę įtaką turėjo ligos asociacijos heterogeniškumas (2 ir 3 papildomos lentelės). ). Serijos poveikis dėl kohortos trukmės buvo pašalintas naudojant „ComBat“ funkciją R pakelyje sva. 19 Nebuvo nustatyta nė vienos imties ribinės vertės. Likusios 62 analitės buvo tiriamos, atsižvelgiant į paciento / kontrolinę būklę (rezultatą), naudojant logistinę regresiją (amžius ir lytis nebuvo reikšmingai susijusios). Taip pat buvo išbandytos susijusių analitų modelio prielaidos. Melagingų atradimų dažnis buvo kontroliuojamas pagal Benjamini ir Hochberg. 20 Norėdami sumažinti modelio erdvę ir ištirti jungtinį analizuojamų medžiagų, kurios buvo reikšmingai susijusios su paciento / kontrolės būkle, poveikį, mes taikėme mažiausią absoliutaus susitraukimo ir atrankos operatoriaus (LASSO) regresiją (papildoma informacija 4) su 10 kartų kryžminiu patvirtinimu. pasirinkite optimalų diskriminuojančių analizių rinkinį, kaip tai numatyta R paketo glmnete. 21, 22 metodas LASSO sumažina analitės, neturinčios jokios diskriminacinės galios, koeficientus iki nulio, tuo pačiu pasirenkant kintamuosius su nuliniais koeficientais. Šie kintamieji atspindi analitus, kurie turi didelę sąnarių diskriminacijos galią atskirti pacientus ir kontrolę. 23

Image

Darbo eiga, rodanti dalyvių įtraukimą ir biomarkerio grupės pasirinkimą / testavimą trijose analizės fazėse. I etape buvo atlikta 1–5 kohortų serumo analitės duomenų metaanalizė, kad būtų galima nustatyti diagnostinių serumo biomarkerių grupę, išskiriančią pacientus iš kontrolinės, naudojant logistinę regresiją. Tai leido iš pradžių identifikuoti 29 reikšmingas analizes, kurios buvo patobulintos iki optimalaus 26 analitų rinkinio, naudojant LASSO regresiją su 10 kartų kryžminiu validacija. II pakopoje optimali panelė buvo patikrinta naudojant nepriklausomas patikros grupes. III stadijos pacientų šizofrenija sergantiems pacientams prieš prasidedant ligai buvo patikrintas prognozinis grupės veikimas. Analitikai neatitinka QC kriterijų, jei juose trūksta daugiau kaip 30% reikšmių. BD, bipolinis sutrikimas; LASSO, mažiausias absoliutus susitraukimo ir pasirinkimo operatorius; QC, kokybės kontrolė; SCZ, šizofrenija.

Visas dydis

Kiti etapai apėmė grupės veiklos patvirtinimą, naudojant dvi nepriklausomas pacientų grupes ir kontrolines grupes (6 ir 7 kohortos), o galiausiai buvo patikrintas atlikimas šizofrenijos vystymuisi prognozuoti, naudojant dvi atskiras grupes prieš pradedant gydymą ir riziką keliančius asmenis. (8 ir 9 grupės). Nuspėjamasis efektyvumas buvo vertinamas naudojant bandymo tikslumą, jautrumą, specifiškumą, numatomas reikšmes ir plotą po imtuvo veikimo charakteristikų (ROC) kreivėmis (AUC) (AUC: 0, 9–1, 0 = puikus; 0, 8–0, 9 = geras; 0, 7–0, 8 = teisingas) ; 0, 6–0, 7 = prasta; 0, 5–0, 6 = nepavyksta), naudojant R paketą ROCR. 24 Optimalūs kompromisai tarp jautrumo ir specifiškumo buvo nustatyti maksimaliai padidinant Youdeno indeksą ( J ; apskaičiuotas pagal J = jautrumas + specifiškumas − 1). 25 Tikrinant kvantilio ir kvantilio apskaitos barelį, vienas kontrolinis mėginys buvo išskirtas ir neįtrauktas į 8 grupę. 6, 8 ir 9 grupių duomenų QC ir išankstinis apdorojimas išsamiai aprašyti 4 ir 5 papildomose lentelėse.

Rezultatai

Iš viso tyrime dalyvavo 957 dalyviai, iš jų 331 - atradimų metakohorte, 181 - dviejose patvirtinimo grupėse ir 445 - prieš pradedant prognozuoti našumo bandymo grupes (1 lentelė, 1 paveikslas). Kiekvienos kohortos lyginamosios grupės buvo suderintos pagal amžių ir lytį, o JAV karinės ir pagalbos ieškančios / prodrominės kohortos buvo ~ 10 metų jaunesnės, palyginti su grupėmis atradimo ir patvirtinimo grupėse, nes šie asmenys buvo prieš tai buvę. mėginių ėmimo laikas, todėl greičiausiai bus jaunesni, nei pirmą kartą pradėję pacientai.

I. etapas. Pirmojo šizofrenijos biomarkerio grupės atradimas

Atlikus meteorologinę 1–5 grupių kohortą, apimančią 127 pacientus, kurie anksčiau nebuvo gydyti šizofrenija ir 204 kontrolinius duomenis, buvo nustatyta 29 analitės, kurių šizofrenija sergantys pacientai, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, žymiai pakito (žr. Miško apskaitos barelių papildomą 1 paveikslą). Tai buvo patobulinta iki optimalaus 26 analitės rinkinio, naudojant LASSO regresijos metodą su 10 kartų kryžminiu validacija (2 lentelė). Po to, atlikus rafinuotą 26-ios analitės skydą, 1–5 kohortos (atradimo metakohortos) testavimas davė puikų našumą, kurio AUC buvo 0, 96 (jautrumas = 90%, specifiškumas = 90%, tikslumas = 90%). Tai buvo panaši į vertes, gautas naudojant 29 analitės grupę (AUC = 0, 96, jautrumas = 91%, specifiškumas = 88%, tikslumas = 89%; 3 lentelė, 2a pav.). 26 analitės dalyvavo atliekant šešias pagrindines molekulines funkcijas: lipidų pernešimas (apolipoproteinas A1 (ApoA1), apolipoproteinas H (ApoH)), uždegimas (alfa-2 makroglobulinas (A2M), beta-2 mikroglobulinas (B2M), kanceroembryoninis antigenas (CA))., haptoglobinas, interleukino-1 receptorių antagonistas, interleukinas-8 (IL8), interleukinas-10 (IL10), interleukinas-13 (IL13), makrofagų migraciją slopinantis faktorius (MIF), pažengusių glikozilinimo galutinių produktų receptoriai, serumo glutamo oksacetatinės transaminazės ( SGOT), tenascino C (TNC), von Willebrando faktoriaus (vWF)), imuninės sistemos (imunoglobulino A (IgA)), hormonų signalizacijos (folikulus stimuliuojantis hormonas (FSH), leptino, kasos polipeptido (PPP), testosterono, skydliaukės - stimuliuojantis hormonas (TSH)), signalizuojantis apie augimo faktorių (AXL receptorių tirozino kinazė, į insuliną panašus augimo faktorių rišantis baltymas 2, kamieninių ląstelių faktorius (SCF)) ir krešėjimo kaskadą (angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF), VII faktorius; lentelė). 2).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Image

a ) ROC kreivės, parodančios diagnostinius rezultatus, gautus naudojant 29 originalios analitės derinį ir 26 galutinius LASSO pasirinktus SCZ analitės skydelius, atskiriant SCZ pacientus ( n = 127) iš kontrolinių ( n = 204) (atradimo metakohorta). b ) ROC kreivės analizė, parodanti diagnostinius rezultatus, gautus naudojant SCZ analitės skydą, kad būtų galima išskirti SCZ pacientus ( n = 47) iš kontrolinių ( n = 88) iš 6 patvirtinimo grupės. c ) ROC kreivės analizė, parodanti SCZ analitės diagnostinius rezultatus. grupė, diskriminuojanti prieš SCZ karinius asmenis ( n = 75) nuo kontrolinių asmenų, kurie neserga jokia vėlesne psichine liga ( n = 75; 8 grupė). Tuomet pritaikėme pritaikytą biomarkerio modelį serumo duomenims, gautiems iš prieš BD sergančių asmenų ir kontrolinės medžiagos (110 pre-BD, 109 CT), kad ištirtume jo prognozuojamą efektyvumą, kad nustatytume BD iki ligos pradžios. Po to buvo patikrinta šios biologinės žymeklio grupės diferencinė diagnostinė savybė, kad būtų galima atskirti ik SCZ nuo pacientų, sergančių prieš BD, prieš prasidedant abiem ligoms. ( d ) ROC kreivės analizė, parodanti analitės grupės diagnostinius rezultatus siekiant atskirti pagalbos ieškančius prodrominius asmenis, kuriems vėliau išsivystė šizofrenija ( n = 18), nuo tų, kurie to nepadarė ( n = 58; 9 kohorta). Atminkite, kad vietoj pilnos optimalios 26 analitės grupės buvo bandomos tik 22 ir 24 analitės plokštės atitinkamai b, d ir c paveiksluose . Taip yra dėl to, kad kai kurioms analizuojamoms medžiagoms trūksta kokybės kontrolės, kaip aprašyta metoduose. AUC, kreivės plotas; BD, bipolinis sutrikimas; CAARMS, išsamus rizikos grupės psichinės būklės įvertinimas; KT, kontrolė; LASSO, mažiausias absoliutus susitraukimo ir pasirinkimo operatorius; QC, kokybės kontrolė; ROC, imtuvo operatoriaus charakteristika; SCZ, šizofrenija; Jutimas, jautrumas; Spec, specifiškumas.

Visas dydis

II etapas. Biomarkerio skydo patvirtinimas

Kitame etape buvo patvirtintas 26 analitės grupės diagnostinis veiksmingumas, naudojant dviejų nepriklausomų Europos kohortų, apimančių 93 pacientus, sergančius pirmąja šizofrenija, ir 88 kontrolinių grupių (6 ir 7 grupės), turinčių panašias charakteristikas kaip atradimo metakohortas, pavyzdžius (1 lentelė). Analizuojant 6 kohortą (Ispanija), CA, IL10, IL13 ir SGOT tyrimai buvo atmesti dėl nepavykusio QC, kaip aprašyta Medžiagos ir metodai. Todėl buvo patikrinta sumažinta 22 analitų grupė ir gaunamas puikus 0, 97 AUC (jautrumas = 87%, specifiškumas = 97%, tikslumas = 93%; 3 lentelė; 2b paveikslas). Be to, visa grupė buvo išbandyta 7 grupėje (Vokietija), kurią sudarė tik šizofrenija sergantys pacientai. Dėl šios priežasties du klasifikavimo algoritmai (logistinė regresija ir tiesinė diskriminacinė analizė) buvo išmokyti atradimo metakohortos ir išbandyti 7 grupėje. 89% pacientų buvo teisinga klasifikacija (jautrumas) (3 lentelė).

III etapas. Numatomas biomarkerio skydelio veikimo bandymas

Trečiajame tyrimo etape buvo prognozuojamas predispozicinės grupės veikimas pagal ikizizofrenijos / priešbipolinį sutrikimą (JAV kariuomenė, 8 kohorta) ir pagalbos ieškančiojo / prodrominio (9 kohortos) kohortas. Iš visų šių asmenų buvo paimti mėginiai prieš pasireiškiant psichoziniams simptomams, kaip aprašyta skyriuje Medžiagos ir metodai.

Testuojant 8 kohortą, buvo atmesti A2M ir IL10 tyrimai, jei nepavyko kontrolinio tyrimo. Rezultatas buvo 24 analitės. Šią grupę sudarė 75 asmenys iki šizofrenijos ir 110 asmenų prieš bipolinį sutrikimą ir 184 sveiki kontroliniai vaistai. Ištyrus 24 analitų grupę, buvo gautas puikus 0, 90 AUC, kad būtų galima numatyti šizofrenijos vystymąsi (jautrumas = 88%, specifiškumas = 81%, tikslumas = 85%). Tada pritaikėme pritaikytą biomarkerio modelį serumo duomenims, gautiems iš 110 ikipoliarinio sutrikimo kariškių ir kontrolinės grupės. Dėl to AUC buvo tik 0, 53 (jautrumas = 25%, specifiškumas = 86%, tikslumas = 56%; 3 lentelė; 2c paveikslas), rodantis, kad šis algoritmas nesugeba numatyti bipolinio sutrikimo vystymosi. Tolesni diskriminuojantys veikimo bandymai davė 0, 91 AUC (jautrumas = 88%, specifiškumas = 83%, tikslumas = 85%), kad būtų galima nustatyti ikibipolinio sutrikimo kariškių ikisizofreniją. Šie rezultatai parodė, kad šis biomarkerio skydelis pasižymi puikiais rezultatais numatant šizofrenijos vystymąsi ir turi didelę diferencinę diagnostinę galią diferencijuoti bipolinio sutrikimo pacientų šizofreniją prieš diagnozuojant ligą.

Testuojant 9 kohortą, kurią sudarė pagalbos ieškantys prodrominiai asmenys (18, kuriems vėliau išsivystė šizofrenija, ir 58, kuriems nebuvo), CA, IL10, IL13 ir SGOT testai buvo neįtraukti į QC trūkumą, todėl gauta 22 analitų grupė ( ta pati panelė išbandyta 6 grupėje). Tikrinant prognozuojamą šios grupės veikimą, AUC buvo 0, 82, kad būtų galima numatyti perėjimą prie šizofrenijos iš prodrominės būsenos (jautrumas = 89%, specifiškumas = 66%, tikslumas = 71%). Toliau nagrinėjome, ar šį efektyvumą galima pagerinti įtraukiant simptomų balus į modelį. Tai parodė, kad išbandžius 22 analitės grupės ir CAARMS teigiamų poskalių balų derinį, prognozuojamas veiksmingumas padidėjo iki puikių lygių, kai AUC buvo 0, 90 (jautrumas = 89%, specifiškumas = 79%, tikslumas = 82%). Palyginimui, tikrinimas naudojant vien CAARMS teigiamus poskalio balus leido gauti teisingą prognozuojamą našumą (AUC = 0, 72, jautrumas = 78%, specifiškumas = 60%, tikslumas = 64%; 3 lentelė; 2d paveikslas).

Diskusija

Mes ir kiti anksčiau skelbėme apie serumo baltymų biomarkerių identifikavimą sergantiems šizofrenija. 6, 26, 27 Šiame tyrime mes išplėtėme šias išvadas atlikdami penkių nepriklausomų pacientų, sergančių antipsichoziniais ir naiviais šizofrenija, kohortos metaanalizę ir apsvarstę daugelio tyrimų bendrą biologinio žymens pavidalą. skydelis pacientams atskirti nuo kontrolinių prietaisų, pasižyminčių puikiu efektyvumu. Tada mes patvirtinome diskriminacinį šios grupės veikimą naudodami dvi nepriklausomas grupes. Šio tyrimo stiprybė buvo įrodymas, kad ši biomarkerių grupė turėjo gerą nuspėjamąjį pobūdį identifikuojant asmenis, kurie vėliau iš prodromalinės ar, regis, sveikos psichologinės būklės virsta šizofrenija. Be to, simptomų skalių įtraukimas į modelį dar labiau padidino našumą ir pasiekė puikų lygį prognozuojant keitiklius prodrominėje kohortoje.

Naujausi tyrimai, ištyrę kitus metodus, tokius kaip magnetinio rezonanso tomografija ar psichopatologiniai simptomai, parodė įvairių diagnozių tikslumą - nuo teisingo iki puikaus (75–92%), skirtą šizofrenija sergantiems pacientams ar prieš šizofreniją sergantiems asmenims atskirti nuo kontrolinės (peržiūrai, žr. Zarogianni ir kt., 28 ). Tačiau daugumoje šių tyrimų buvo naudojami palyginti maži imčių dydžiai. Genų ekspresijos profiliavimo tyrimai taip pat buvo atlikti kitų tyrėjų, siekiant nustatyti kraujo šizofrenijos biomarkerius. Pavyzdžiui, Kurian et al. 29 taikė konvergencinį funkcinės genomikos metodą, kad nustatytų kraujo pagrindu nustatytus genų ekspresijos biomarkerius psichozėms nustatyti. Taip pat buvo atlikti kraujo pagrindu pagamintų mikroRNR naudojimo kaip šizofrenijos 30, 31 diagnostikos biomarkeriai, kuriais buvo pasiektas diagnostikos tikslumas nuo teisingo iki gero (AUC = 0, 69–0, 85; jautrumas = 59–91%; specifiškumas =). 65–81%), skirtą šizofrenija sergantiems pacientams atskirti nuo kontrolinės grupės. Tačiau tyrimai, kuriais siekiama nustatyti kraujo molekulinius biomarkerius, prognozuojančius ligą iki ligos pradžios, vis dar yra reti. Be to, psichikos sutrikimų biomarkerio sritis vis dar yra pradinėje stadijoje, todėl daugeliui tyrimų vis dar trūksta patvirtinimo naudojant nepriklausomas grupes. Tai reiškia, kad laikui bėgant išliks tik patikimiausi radiniai, nes bus daugiau duomenų ir bus atlikti išsamesni patvirtinimo tyrimai. 32

Naudodamiesi septyniomis nepriklausomomis pacientų grupėmis ir kontrolėmis, mes nustatėme ir patvirtinome baltymų serumo biomarkerio grupę, kad būtų galima nustatyti pirmą kartą sergančius šizofrenija sergančius pacientus, ir parodėme, kad tą pačią grupę galima naudoti nuo gero iki puikaus diagnostinio tikslumo. pagalbos ieškančių asmenų, kuriems gresia psichinė liga, ir psichologiškai sveikų asmenų, kurie vėliau pereitų į šizofreniją, identifikavimas naudojant dvi papildomas tarptautines nepriklausomas grupes. Nors vis dar reikalingi tolesni patvirtinimo tyrimai, naudojant didesnius nepriklausomus prieš pradedant naudoti mėginių rinkinius, dabartiniai atradimai gali būti pirmieji sėkmingi žingsniai tenkinant kritinį ankstyvojo psichiatrinės ligos aptikimo poreikį. Tolesnis čia nustatytų kandidatų į šizofreniją biomarkerių patvirtinimas taip pat galėtų suteikti naujų įžvalgų apie šizofrenijos patofiziologiją. Reikia atsižvelgti į keletą apribojimų, kurie taip pat turėtų būti būsimų studijų pagrindas. Anksčiau nustatėme lyties specifinius serumo biomarkerių modelius tiek Aspergerio sindromu 33, tiek šizofrenija sergantiems 34 pacientams. Nors mūsų tyrime reikšmingo lyties poveikio nenustatyta, nereikėtų nuvertinti galimo šio kintamojo poveikio. Taigi būsimi tyrimai, tiriantys su lytimi susijusius žymenis, prognozuojančius perėjimą prie šizofrenijos, yra pagrįsti. Panašiai ir kiti klaidinantys kintamieji, kurie gali turėti įtakos hormonų reguliavimui ir metabolizmui, pavyzdžiui, kontraceptikų vartojimas, menstruacinio ciklo fazė, kūno masės indeksas ir rūkymas, negalėjo būti visiškai įvertinti mūsų analizėje, nes jie nebuvo arba buvo užregistruoti tik iš dalies (lentelė). 1). Būsimuose tyrimuose turėtų būti bandoma atsižvelgti į šiuos veiksnius. Kitas veiksnys, į kurį reikėtų atsižvelgti, yra tas, kad visi mūsų tyrimo baltymai buvo išmatuoti serume ir mes galime tik spėlioti apie jų vaidmenį centrinėje nervų sistemoje. Tačiau mes anksčiau pranešėme, kad periferinės analitės lygio pokyčiai bent iš dalies gali atspindėti pokyčius smegenyse arba atvirkščiai. 35 Tai papildomai patvirtina įrodymai, darantys sisteminį poveikį smegenų funkcijai, apimančiai imuninę ir metabolinę sistemas, pasireiškiant psichinėms būsenoms ir vykstant jų eigai. Šie tyrimai rodo, kad smegenys ir periferinės sistemos yra glaudžiai susijusios, o tai taip pat atsispindi kraujo sudėties pokyčiuose. 36 Vis dėlto lieka diskusijos klausimas, ar pakitusi smegenų funkcija yra pagrindinė periferinių pokyčių priežastis, ar periferiniai pokyčiai, prieštaringai vertinant, sukelia psichologinius simptomus. Jei taip buvo, gali būti nurodytos intervencijos, kuriomis siekiama normalizuoti periferines patologijas, susijusias su psichine liga. Daugybė tyrimų rodo, kad psichikos simptomus, ypač ankstyvose ligos stadijose, galima palengvinti nukreipiant paveiktus periferinius kelius, tokius kaip imuninė / uždegiminė sistema. Klinikiniai tyrimai jau parodė teigiamą terapinį priešuždegiminių vaistų, tokių kaip COX2 inhibitorių (pvz., Celekoksibo), vartojimo periferinį poveikį. 37 Galiausiai negalime visiškai atmesti galimybės, kad 8 kohorta (karinė kohorta) gali būti panašesnė į pirmąsias paciento / kontrolines kohortas 1–7, atsižvelgiant į santykinai trumpą intervalą (30 dienų) tarp kraujo paėmimo ir pirminės psichiatrinės diagnozės. Daugelio ankstesnių periferinių biomarkerių tyrimų metu buvo tiriami pacientai, gydomi antipsichoziniais vaistais, o tai gali turėti klaidinančią įtaką cirkuliuojančioms analitėms. Sunku įdarbinti pacientus, kurie anksčiau nebuvo vartoję vaistų, nes net dideli psichiatrijos centrai gali įdarbinti tik apie 20–30 tokių pacientų kiekvienais metais, ir nedaugelis centrų laikosi griežtų standartinių operacinių procedūrų mėginių rinkimui. Mes įveikėme šį apribojimą įtraukdami pacientus, kurie pirmą kartą neskyrė vaistų nuo daugelio nepriklausomų klinikinių centrų. Pacientai buvo verbuojami iki 10 metų specialiuose ankstyvosios psichozės centruose ar klinikose (apie įdarbinimo laikotarpius žiūrėti 1 lentelę). Visi pacientai ir suderinti kontroliniai subjektai buvo išsamiai klinikiškai apibūdinti, o serumai buvo surinkti ir laikomi laikantis griežtų standartinių operacijų procedūrų ir laikantis iniciatyvos „Diagnostinio tikslumo ataskaitų teikimo standartai“, siekiant maksimaliai padidinti rezultatų patikimumą ir tikslumą.

Remiantis ankstesnių tyrimų išvadomis, didžioji dalis analitinių medžiagų, naudotų galutiniame bandymų skyriuje, yra uždegimas ir imuninės sistemos funkcijos. 6, 26, 27 Poveikis uždegimui buvo plačiai aprašytas sergant šizofrenija ir, atrodo, susijęs su priešuždegiminiu ir priešuždegiminiu reakcijų mišiniu (apžvalgą žr. Miller ir kt., 38 ). Ankstesniuose tyrimuose taip pat buvo pranešta apie hormonų ir augimo faktorių, tokių kaip chromograninas A, leptinas ir kasos polipeptidas, pokyčius. 39 Kitos analizės grupės skyriuje dalyvauja lipidų transportavime, signalizuoja apie hormonų ir augimo faktorių bei krešėjimo kaskadą, kaip rodo kitų tyrimų išvados. 6, 40 Yra žinoma, kad visų šių kelių pokyčiai turi įtakos smegenų funkcijoms, tokioms kaip nuotaika, emocinės reakcijos ir pažintiniai procesai. 36, 41. Tai dar kartą parodo, kaip periferinės sistemos pokyčiai gali paveikti centrinės nervų sistemos funkcijas.

Iš mūsų pirminės 29 reikšmingos analitės grupės 23 anksčiau buvo nustatyti bent viename iš keturių paskelbtų tyrimų, 6, 7, 26, 27, kuriuose buvo naudojamas daugialypis imuninės analizės metodas siekiant nustatyti kraujo baltymų biomarkerius šizofrenijai nustatyti. Šios molekulės apima A2M, ApoA1, ApoH, CA, eotaksiną, VII faktorių, FSH, HPT, IgA, IGFBP2, IL10, IL1ra, IL13, IL8, leptiną, MIF, PPP, SGOT, SCF, testosteroną, TSH, VCAM-1 ir vWF. Tačiau kiekvieno atskiro tyrimo pranešimų rezultatų sutapimas buvo nedidelis. Pagrindinė to priežastis yra tai, kad atlikome išsamesnę analizę, naudodamiesi labai griežtais duomenų kokybės filtravimo kriterijais, įskaitant analitų, kurioms nepavyko nustatyti QC (> 30% trūksta vertės), ir tų, kurios paveiktos reikšmingo ligų asociacijos heterogeniškumo, išskyrimą. Dėl šios priežasties buvo pašalinta daugelis analizuojamų analitų, apie kurias pranešta ankstesniuose tyrimuose (rezultatų sutapimą su literatūra rasite 6 papildomoje lentelėje). Pavyzdžiui, Schwarz et al. 6 tyrimo metu nustatyta, kad šizofrenija sergantiems pacientams 34 molekulės, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, yra žymiai pakitusios. Iš jų 19 tiriamųjų buvo pašalinta iš mūsų tyrimo, nes jie arba nesugebėjo QC (aštuonios analitės), arba dėl ligos asociacijos heterogeniškumo (11 analitų). Taigi mūsų tyrime buvo išmatuota ir išanalizuota tik 15 reikšmingų molekulių. Iš jų 11 nustatėme reikšmingą. Panašiai teigia Schwarzas ir kt. Vėliau 27 pacientai ištyrė 53 serumo molekules, susijusias su imuniniu atsaku ir augimo faktoriaus signalizavimu, ir nustatė, kad remiantis šiuo profiliu šizofrenija sergantys pacientai gali būti suskirstyti į du reikšmingai skirtingus pogrupius. Iš 53 analizuojamų tiriamųjų mūsų tyrime buvo išskirti 37 (24 nepavykusiems QC ir 13 įtakos turėjo ligos asociacijos heterogeniškumas). Mūsų tyrime buvo išmatuota tik 16 reikšmingų molekulių, ir iš jų mes nustatėme 10 reikšmingų.

Šios ir kitų paskelbtų išvadų rezultatai taip pat gali skirtis priklausomai nuo to, ar pranešama apie reikšmingus radinius remiantis klaidingais atradimų dažnio pakoreguotais P dydžiais, ar ne. Pavyzdžiui, Domenici ir kt. Atlikus 26 tyrimą, 10 žymeklių buvo nustatyta atlikus daugiamatę šizofrenija sergančių pacientų ir kontrolinės analizės duomenis. Iš jų mūsų tyrime buvo išmatuotos tik šešios analitės, iš kurių dvi buvo reikšmingos, o keturios - ne. Remiantis jų nevienareikšme analize, nustatyta, kad 55 analitės reikšmingai pakito pacientams, remiantis nepataisytomis P reikšmėmis <0, 05. Iš šių analizuojamų medžiagų mūsų tyrime buvo išskirti 30 (16 nepavyko QC, o 14 parodė ligos ir asociacijos heterogeniškumą). Dėl to mūsų tyrime taip pat buvo išanalizuotos tik 25 reikšmingos molekulės, ir, iš jų, mes nustatėme, kad 14 yra reikšmingi remiantis klaidinga atradimo greičiu pakoreguotomis P reikšmėmis. Kaip Domenici ir kt. pateiktos nepataisytos P vertės , likusių 11 molekulių sutapimo nebuvimas bent iš dalies galėjo būti susijęs su klaidingos atradimų greičio kontrolės trūkumu.

Perkins ir kt. 7 paskelbė vienintelį ankstesnį plazmos baltymų biomarkerio tyrimą, pateikiantį 15 analitų skydelyje, skirtą šizofrenijos virsmui prognozuoti. Out of these analytes, 11 were excluded or not measured in our study (three failed QC (IL1 beta, IgE, GH); six were not measured in the Myriad-RBM assay version used in this study (MDA-LDL, MMP-7, uromodulin, Apo D, KIT ligand, chemokine ligand 8); two showed disease-association heterogeneity (cortisol, resistin)). Of the four significant molecules (TSH, factor VII, IL7, IL8) which were measured in our study, we found three to be significant (TSH, Factor VII and IL8). Therefore, the lack of overlap with the findings of Perkins et al. is primarily due to the fact that 11 out of 15 analytes (73%) were excluded or not measured in our study, as explained above. Another difference could result from the analysis of different blood substrates as the authors examined plasma and we analysed serum. Furthermore, Perkins et al. developed their algorithm through training and testing on the same relatively small cohort of high-risk individuals that did or did not progress to psychosis and controls. In contrast, the samples we used to develop our biomarker panel were obtained from large cohorts of well-characterized first-onset drug-naive schizophrenia patients, who would be expected to show greater homogeneity in their serum molecular profiles with respect to a 'schizophrenia signal' (that is, the 26-analyte panel). We then demonstrated that this signal was already present at the pre-onset or prodromal stages of the illness as our biomarker panel successfully predicted transition to schizophrenia. It is important to note that we do not imply that analytes that failed the very stringent criteria applied in the present study are not relevant for the schizophrenia disease process or significant in the context of another research question. The aim of our study was to identify the optimal combination of reproducibly measured analytes capable to diagnose and/or predict schizophrenia disease status. Future work attempting to refine biomarker panels should consider testing for those analytes which show the most robust and reproducible measurements across clinical samples to support their utility in the clinic. Finally, the multiplex immunoassay platform used in this study has also been previously applied in studies, which have attempted to identify serum or plasma biomarker profiles in depression and bipolar disorder patients. Out of our 26-analyte panel, only three proteins (ApoH, ApoA1 and B2M) were altered in bipolar disorder patients and four (MIF, ACE, TNC and ILra) were changed in patients with depression. These results suggest that biomarker profiles for these disorders are different, although a direct comparison of protein levels in the same study is required to determine the predictive accuracy of a given diagnostic panel.

Beyond the prognostic and diagnostic potential of the present biomarker panel, these findings may lead to applications for personalized medicine approaches. For example, patients exhibiting changes in inflammation pathways may benefit from anti-inflammatory medication as an adjunctive treatment with standard antipsychotics. 42 Furthermore, this panel shows promise for future studies aimed at developing a pre-onset differential diagnostic test. We demonstrated that our biomarker panel had a high discriminatory power to differentiate individuals who would later be diagnosed with schizophrenia from those who would later receive a diagnosis of bipolar disorder.

The debates surrounding the prodromal syndrome arise from the lack of diagnostic tools to accurately predict or identify those individuals who will go on to develop schizophrenia (an estimated 20–30% of ultra-high-risk individuals, over a 2–3-year period). This raises ethical issues regarding stigmatization and the potential for inappropriate treatment. All clinical tests have a chance of false diagnosis, which should be considered in the context of a clinical application. In testing the prodromal cohort, we found that the combination of the molecular and symptom-based tests resulted in a higher performance (AUC=0.90) than could be achieved with either test alone. We do not propose that this test should be used to screen the general population, but the data suggest that application of this test in conjunction with currently used structured interviews may aid in earlier and more accurate diagnosis of schizophrenia and thereby facilitate early intervention and improved clinical outcomes.

Market analysis has shown that psychiatrists would value a blood test that could help in the prediction of conversion in prodromal individuals. 43 The biomarker panel presented here represents a validated set of biomarkers from which a definitive signature for diagnosis and prediction of schizophrenia in the clinical setting could be developed. Ultimately, further developments of the biomarker panel could form the basis of a low-cost blood test, which can complement DSM-5 or ICD-10-based diagnostic approaches. We suggest that the use of such a test in conjunction with a psychiatric assessment will help to position schizophrenia among other biological disorders, such as diabetes and heart disease, ameliorating the stigma and providing hope for better diagnostic and treatment approaches.

Papildoma informacija

PDF failai

  1. 1.

    1 papildomas paveikslas

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma informacija

  2. 2.

    Papildomos lentelės

    Papildoma informacija pateikiama kartu su vertimo psichiatrijos tinklalapyje (//www.nature.com/tp).