Diabetinė retinopatija ir renino bei angiotenzino sistemos blokada: nauji duomenys iš tiesioginės studijų programos | akis

Diabetinė retinopatija ir renino bei angiotenzino sistemos blokada: nauji duomenys iš tiesioginės studijų programos | akis

Anonim

Anotacija

Apžvelgiama diabetinės retinopatijos patogenezė ir medicininis valdymas. Tinkama gliukozės kiekio kraujyje ir kraujospūdžio kontrolės svarba išlieka pagrindiniais diabetinės retinopatijos prevencijos ir gydymo elementais, taip pat nustatyta specifinių metabolizmo būdų, kurie gali būti naudingi papildomi terapinės intervencijos tikslai. Tačiau bandymų duomenys, skirti konkrečiai atsakyti į optimalios medicininės vadybos klausimus, yra riboti, todėl tiesioginis renino ir angiotenzino blokados tyrimas, vartojant per burną 32 mg kandesartano per parą, yra sveikintinas mūsų žinių papildymas. Tai įvyko dėl žadamo retinopatijos rezultatų pagerėjimo atliekant EUCLID tyrimą dėl lisinoprilio I tipo diabetu. Remiantis DIRECT, 5 metų gydymas kandesartanu I tipo diabetu sumažino retinopatijos dažnį dviem ar daugiau pakopų (EDTRS) 18% ( P = 0, 0508) ir, atlikus post hoc analizę, retinopatijos dažnį sumažino trimis - pakopos progresija 35% ( P = 0, 034). I tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams nustatytas retinopatijos progresavimas įtakos neturėjo. Priešingai, sergant II tipo cukriniu diabetu, 5 metus gydant kandesartanu, retinopatija sumažėjo 34% ( P = 0, 009). Svarbu tai, kad I ir II tipo cukriniu diabetu ( P 0, 03) buvo pastebėtas bendras reikšmingas pokytis link ne tokios sunkios retinopatijos. Nors vis dar nėra absoliučių įrodymų, kad šis poveikis buvo būdingas RAS blokadai, ar tik mažesnio kraujospūdžio padariniams, pagrįstai galima daryti išvadą, kad kandesartanas uždirbo vietą medicininėje diabetinės retinopatijos terapijoje, kad būtų išvengta rūšies problemos. I cukrinis diabetas ir II tipo diabeto ankstyvosioms stadijoms gydyti.

Įvadas

Retinopatija yra dažniausia ir baiminamasi ilgalaikė cukrinio diabeto komplikacija, ilgainiui daugumai pacientų pasireiškianti vis dažnesne ir sunkesne forma. Retinopatija užkrauna didelę naštą gyvenimo kokybei ir ją ne visada sustabdo gydymas lazeriu. Diabetinė retinopatija yra sudėtingas ligos procesas, o supratimas apie metabolinius kelius, susijusius su jos vystymusi, suteikia ateities gydymo pažadų tiek užkirsti kelią nustatytai ligai, tiek ją valdyti. 1

Diabetinės retinopatijos patogenezė

Mikroangiopatija ir kapiliarų okliuzija yra diabetinės retinopatijos patogenezės pagrindas. 2, 3 diabetinė geltonosios dėmės edema atsiranda dėl kraujo – tinklainės barjero ir vatos dėmių suskaidymo, kraujavimo iš tinklainės į tinklainę ir tinklainės mikrovaskulinių anomalijų, didėjant kapiliarų uždarymui. Esant tolesnei tinklainės išemijai, išsivysto proliferacinė retinopatija, kuriai būdingas naujų kraujagyslių augimas tinklainės paviršiuje ir (arba) optiniame diske.

Pagrindinis diabetinės retinopatijos pradinis veiksnys yra sutrikusi mikrovaskulų autoreguliacija, atsirandanti dėl didelės tarpląstelinės gliukozės koncentracijos. Buvo nustatyta keletas kitų biocheminių būdų, kurie moduliuoja ligos procesą, veikdami ląstelių metabolizmą, signalizaciją ir augimo faktorius. Šie aspektai buvo apžvelgti 5 ir apima oksidacinį stresą, pažangių gliukacijos galutinių produktų susidarymą, padidėjusį aldozės reduktazės aktyvumą., baltymų kinazės C izoformų aktyvacija ir priešuždegiminė genų ekspresija. Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus padidėjimas, pagrindinis angiogeninis faktorius, susijęs su diabetinės retinopatijos patogeneze 6, ir padidėjęs srautas heksozamino keliu, lemiantis transkripcijos veiksnių moduliavimą ir patologinius genų ekspresijos pokyčius.

Kitas galimas angiogeninis mechanizmas yra renino ir angiotenzino sistema (RAS), aktyvi tiek sistemiškai, tiek lokaliai akyje. Reninas, angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) ir angiotenzino II receptoriai yra pasiskirstę per tinklainę ir choroidinius indus, o eksperimentuose su gyvūnais įrodyta, kad angiotenzinas yra angiogeninis augimo faktorius. Pacientams, sergantiems diabetine retinopatija, padidėja prorenino koncentracija plazmoje ir intravitrealiai ir koreliuojama su jos sunkumu. 8 RAS vaidmuo sergant diabetine retinopatija buvo išsamiai apžvelgtas. 9

Diabetinės retinopatijos gydymas

Diabeto trukmė, glikemijos laipsnis ir kraujospūdžio lygis, kurie yra pagrindiniai diabetinės retinopatijos rizikos veiksniai, buvo išsamiai ištirti. Duomenys apie didelius terapinius tyrimus, stebimus naudojant tinklainės fotografiją, yra riboti, tačiau paskelbti rezultatai rodo aiškią gliukozės kiekio mažinimo ir kraujospūdžio kontrolės naudą, 10, 11, 12 ir galimą fenofibrato naudą. Nepaisant šių dabartinių valdymo strategijų, tebėra nepatenkintas klinikinis profilaktinio gydymo ir geresnio nustatytų tinklainės ligų gydymo poreikis. Iš tiesų naujausiais duomenimis abejojama labai griežtos glikemijos ir kraujospūdžio kontrolės strategija. ACCORD tyrime 14 padidėjo mirtingumas griežtoje gliukozės koncentracijos kontrolės grupėje, o ADVANCE tyrime - retinopatijos dažnis buvo tas pats intensyviai kontroliuojamose grupėse tiek dėl glikemijos, tiek dėl kraujospūdžio. 15, 16 Šiame kontekste „ACCORD Eye“ tyrimo rezultatai bus ypač svarbūs.

Ankstesnis AKF inhibitoriaus lisinoprilio, vartojantio 10–20 mg per dvejus metus, palyginimas su placebu, sergantiems 1 tipo diabetu (EUCLID) 17, tyrimas parodė, kad reikšmingas retinopatijos atvejų sumažėjimas nėra reikšmingas, o diabetinės retinopatijos progresavimo reikšmingas sumažėjimas. ir regresijos tendencija (1 lentelė). Tikslią šių išvadų reikšmę susilpnino pradinio ir galutinio HbA1c lygio skirtumai, naudingi lisinopriliu gydytiems pacientams.

Pilno dydžio lentelė

Tačiau II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų retinopatijos RAS blokados tyrimų rezultatai neįrodė jokios įtikinamos specifinės AKE slopinimo naudos: enalaprilis, palyginti su nisoldipinu, 18 kaptoprilis, palyginti su atenololiu, 12 ir perindoprilis, palyginti su placebu, 16, nors ramiprilis HOPE tyrime palyginti nereikšmingai sumažėjo gydymo lazeriu poreikis. 19 Vis dėlto sunku paaiškinti daugelio šių diabeto retinopatijos medicininio gydymo tyrimų rezultatus dėl tuo pat metu vykstančių kraujospūdžio ir glikemijos kontrolės pokyčių, ypač taikomų EUCLID tyrimui. Papildomas šiuolaikinių tyrimų sunkumas kyla dėl plačiai paplitusio dabartinio AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimo gydant diabetinę nefropatiją ir širdies bei kraujagyslių ligas, taip pat dėl ​​pasekmių sumažėjimo dėl geresnės bendros diabeto priežiūros. Nors AKF slopinimas turės įtakos tiek angiotenzino-1, tiek angiotenzino-2 koncentracijai, kol kas nėra duomenų, rodančių, kad selektyvesnis angiotenzino-1 receptorių blokados poveikis turėtų kokių nors specifinių pranašumų, išskyrus skirtingą šalutinio poveikio profilį. Didelis atsitiktinių imčių enalaprilio ir telmisartano tyrimas parodė panašų veiksmingumą renoprotekcijos metu. 20

TIESIOGINIS teismo procesas

Todėl paskutinis leidinys apie angiotenzino II receptorių antagonisto naudojimą DIRECT (DIabetic REtinopathy Candesartan Trials) 21, 22, 22 - didžiausias tyrimas, kuris buvo atliktas esant diabetinei retinopatijai, - yra svarbus mūsų žinių papildymas. Kiek ši nauja informacija pagrįstų išvadas, kad kandesartanas gali užkirsti kelią retinopatijai sergant I tipo cukriniu diabetu ir pagerinti retinopatijos baigtį II tipo diabetu?

Pagrindinė DIRECT tyrimų prielaida buvo ta, kad RAS slopinimas turi papildomos naudos, susijusios su diabeto retinopatija, būdinga šiai narkotikų grupei, nepriklauso nuo poveikio kraujospūdžiui.

DIRECT buvo specifinis tyrimas, kurio pagrindinė vertinamoji baigtis buvo diabetinė retinopatija, naudojant nuotraukas, surūšiuotas standartinėmis ETDRS skalėmis. Trijų tyrimų metu buvo stebimas įspūdingas skaičius 3326 I tipo ir 1905 II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kurių vidutinis stebėjimas buvo 4, 7–4, 8 metų (2 lentelė). Buvo naudojama didžiausia kandesartano 32 mg paros dozė per parą ir ji buvo gerai toleruojama. Trijų komponentų bandymus apibūdinanti terminija yra klaidinanti. Prevencija buvo tiriama tik I tipo pacientams (DIRECT-Prevent 1), tuo tarpu nustatytos retinopatijos progresavimas buvo tiriamas tiek I tipo pacientams (DIRECT-Protect 1), tiek (DIRECT-Protect 2). Bendra glikemijos kontrolė, išmatuota HbA1c, I tipo pacientams nepasikeitė, tačiau, nors panašūs duomenys apie II tipo pacientus nebuvo oficialiai paskelbti, glikemijos kontrolė aktyviai gydomoje grupėje buvo raminančiai tokia pati, palyginti su placebu ( P = 0, 48). Kandesartanas buvo susijęs su nedideliu nuolatiniu kraujospūdžio sumažėjimu (2 lentelė). Šie santykinai maži kraujospūdžio pokyčiai yra svarbūs ir pakoregavus kraujospūdį rezultatai susilpnėjo I tipo, bet ne II tipo pacientams. Pacientų, pradėjusių vartoti AKF inhibitorius ar angiotenzino II receptorių antagonistus, dalis placebo grupėje tyrimo metu buvo nedidelė I tipo diabeto atveju, tačiau reikšminga II tipo diabeto atveju (2 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Prevencija 1 parodė drąsinantį kandesartano poveikį mažinant retinopatijos (apibrėžtos kaip bent dviejų pakopų EDTRS skalės pablogėjimas) dažnį po 4 metų nuo 31 iki 25% (HR 0, 82 P = 0, 0508) ir išliko tiesiog nereikšminga, pritaikius pradinių charakteristikų pokyčiai ir kraujospūdžio pokyčiai tyrimo metu. Post hoc analizė parodė, kad trijų pakopų diabetinės retinopatijos pablogėjimas kandesartano naudai sumažėjo nuo 16 iki 10, 5% (HR 0, 65, P = 0, 034), kuris išliko reikšmingas pakoregavus mažus kraujospūdžio pokyčius (HR 0, 74, P). = 0, 046).

„Protect-1“ neparodė jokio reikšmingo kandesartano nustatyto retinopatijos progresavimo skirtumo. Tačiau Prevent-1 ir Protect-1 tyrimuose galutinis ETDRS lygis buvo geresnis gydant kandesartanu (šansų santykis atitinkamai 1, 16, P = 0, 0048 ir 1, 12 P = 0, 0264), žr. 1 paveikslą.

Image

Diabetinės retinopatijos pokyčiai pasibaigus DIRECT tyrimui. EDTRS lygio pokyčiai kandesartanu gydytų pacientų ir placebo grupėse trijuose DIRECT tyrimuose: a ) 1 prevencija (I tipo diabeto prevencija), b ) 1 apsauga (I tipo diabeto esamos retinopatijos gydymas) ir c ) Apsaugokite 2 (gydant esamą retinopatiją sergant II tipo diabetu). Perspausdinta gavus Sjølie ir kt . Leidimą 22 .

Visas dydis

Protect-2 parodė reikšmingą pirminės diabeto retinopatijos progresavimo baigties pokytį (HR 0, 87, P = 0, 2), bet žymiai didesnį nustatytos diabetinės retinopatijos regresiją (HR 1, 34 P <0, 009), kuri buvo antrinė baigtis. Regresija buvo panaši, kai buvo koreguota pagal pradinę charakteristiką ir atsižvelgiant į kraujospūdžio pokyčius tyrimo metu. Regresija buvo pastebėta pacientams, sergantiems lengva, bet ne vidutinio ir vidutinio sunkumo diabetine retinopatija, ir kandesartanas neturėjo įtakos proliferacinės retinopatijos ar geltonosios dėmės edemos dažniui. Tai palaiko koncepciją, kad kai kapiliarų uždarymas ir išemija yra platus, medicininis gydymas gali turėti mažiau įtakos diabetinės retinopatijos progresavimui.

Klinikinė DIRECT reikšmė

Nors bus diskutuojama dėl DIRECT tyrimo įtakos klinikinei praktikai tiek diabeto, tiek oftalmologijos srityje, akivaizdu, kad DIRECT siūlo didžiausius ir patikimiausius duomenis šioje srityje, kurie vargu ar bus pakartoti ateinančiais metais. Diskusijos kyla dėl tradicinės statistikos aiškinimo ir post-hoc analizės vertės, o ne aiškių statistiškai reikšmingų rezultatų pirminių pasekmių atžvilgiu.

DIRECT tyrimas buvo gerai atliktas daugeliui pacientų ir jo rezultatai buvo pataisyti atsižvelgiant į nedidelius, painius kraujo spaudimo pokyčius. Buvo vartojama didelė kandesartano dozė, ty 32 mg per parą. Tai parodė įspūdingą saugumą ir toleravimą, nutraukus gydymą tik 2–4%, panašiai kaip vartojant placebą. Aišku, kad nerimaujama dėl RAS blokuojančių vaistų vartojimo vaisingo amžiaus moterims, tačiau tai galima išspręsti pasitelkus tinkamas konsultacijas ir nutraukus vaisto vartojimą prieš planuojamą nėštumą arba iškart patvirtinus nėštumą. Taip pat sunku nustatyti „rizikos grupės pacientus“, tačiau DIRECT tyrimas rodo, kad tai turėtų apimti daugiau nei 6 metų diabetą ir tuos, kurių glikemija kontroliuojama silpnai, ypač kai blogai kontroliuojami pirmaisiais diabeto metais, ir tuos, kurie serga hipertenzija., dislipidemija ir nefropatija.

Nebuvo tenkinta jokių pirminių pasekmių, o antriniai rodikliai ir post-hoc analizės parodė, kad teigiamas poveikis pasireiškė kelerius metus, pavyzdžiui, 4–5 gydymo metus pirminėje diabeto retinopatijos prevencijoje pacientams, sergantiems I tipo cukriniu diabetu. Ilgesnis gydymo laikotarpis galėjo parodyti reikšmingesnių rezultatų. Tiriamojoje populiacijoje buvo tiriami konkretūs pacientai, kuriems nustatytas normalus jautrumas (130 / 80 mm Hg) ir normoalbuminuriniai (šlapimo albuminas <20 μg / min.). Dėl to tiek I, tiek II tipo pacientams galėjo būti nedaug įvykių, nes retinopatija dažniausiai siejama su nefropatija, ypač su II tipo diabetu. Taigi bandymas galėjo būti nepakankamas norint nustatyti galutinių taškų skirtumus, nes placebo grupėje įvykių dažnis buvo tik maždaug pusė to, kuris buvo numatytas. Kitos problemos yra skirtingo pažeidimo pobūdžio, pavyzdžiui, hemoragijos, mikroaneurizmos ir vatos dėmės, diferencijuotos esant fonezinei diabetinei retinopatijai. DIRECT naudojama EDTRS klasifikacija galbūt nebuvo pats jautriausias metodas ankstyvam gydymo poveikiui nustatyti. Įdomu tai, kad nepaisant pradinio EUCLID tyrimo išvadų apribojimų dėl kraujospūdžio ir glikemijos kontrolės pokyčių pacientams, vartojantiems lisinoprilį, diabetinės retinopatijos dažnio sumažėjimas ir padidėjęs diabetinės retinopatijos regresas EUCLID buvo panašūs į DIRECT tyrimas. Nepaisant to, įtikinami diabetinės retinopatijos parametrų naudos įrodymai yra įrodyti visuose trijuose DIRECT tyrimuose, pereinant prie žemesnio retinopatijos lygio gydant kandesartanu (žr. 1 paveikslą).

Cukrinio diabeto gydytojai ir oftalmologai gerai supranta, kad nepatenkintas klinikinis diabetinės retinopatijos prevencijos ir veiksmingo gydymo poreikis, todėl jie turi atidžiai apsvarstyti savo klinikinę interpretaciją, ypač kadangi DIRECT rezultatai iš esmės panašūs į EUCLID. Kandesartanas yra plačiai paskirtas, palyginti nebrangus, veiksmingas mažinant kraujospūdį ir gerai toleruojamas. Todėl mes parengėme šių tyrimų interpretacijos algoritmą (3 lentelė) su pastabumu atsargiai vaisingo amžiaus moterims.

Pilno dydžio lentelė

Renino-angiotenzino sistemos tyrimas (RASS)

Mažesnė grupė iš 223 pacientų, sergančių 1 tipo cukriniu diabetu ir neturinčių albuminurijos, atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirta į AKF inhibitorius (enalaprilį), angiotenzino II receptorių antagonistus (losartaną) arba placebą ir buvo stebimi penkerius metus. Dviejų ar daugiau stadijų diabetinės retinopatijos progresavimas buvo žymiai mažesnis enalaprilio (25%) ir losartano (21%), palyginti su placebu (38%). Trijų ar daugiau žingsnių rezultatai buvo panašūs. Šis poveikis išliko reikšmingas, kai buvo koreguojamas vidutinis kraujospūdžio sumažėjimas, esant 4/2 mm Hg ir losartanui, 2/2 mm Hg, palyginti su placebu, ir glikemijos kontrolėje tarp grupių pokyčių ar skirtumų nebuvo.

Apibendrinant, mes siūlome, kad kandesartanas turėtų būti svarstomas visiems „rizikos grupės pacientams“, sergantiems I tipo cukriniu diabetu, t. Y. Tiems, kurių diabetas trunka ilgiau nei 6 metus, ypač jei yra RAS blokados požymių, tokių kaip albuminurija ar hipertenzija. II tipo diabeto atveju kandesartaną reikia skirti pacientams, sergantiems ankstyva diabetinės retinopatijos stadija, ypač jei yra RAS blokados indikacijų. Daugelis cukriniu diabetu sergančių pacientų jau bus gydomi RAS blokuojančiais vaistais, todėl diskusijos kyla dėl to, ar DIRECT tyrimas rodo pakankamai stiprų specifinį poveikį, kad būtų galima pereiti prie kandesartano. Mes įtariame, kad diabeto priežiūros klinikos gydytojai aiškins DIRECT rezultatus kaip teigiamą RAS blokados vaidmenį atliekant ilgalaikę diabetu sergančių pacientų priežiūrą.

DIRECT ir RASS tyrimai papildė mūsų žinias apie RAS blokadą, susijusią su diabetine retinopatija, ir mes tikimės, kad ši apžvalga ir mūsų požiūris lems įrodymais pagrįstą šios klasės vaistų vartojimą tiek diabeto, tiek oftalmologinėje praktikoje.

Image

Interesų konfliktas

Autoriai teigia, kad interesų konflikto nėra.