Prieširdžių natriuretinio peptido vidutinio regiono dalies diagnostinis efektyvumas nustatant kairiojo skilvelio hipertrofiją kaukazinės hipertenzijos pacientams | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Prieširdžių natriuretinio peptido vidutinio regiono dalies diagnostinis efektyvumas nustatant kairiojo skilvelio hipertrofiją kaukazinės hipertenzijos pacientams | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Širdies hipertrofija
  • Diagnozė
  • Hipertenzija
  • Peptidiniai hormonai

Anotacija

Kairiojo skilvelio hipertrofija (LVH) prognozuoja širdies ir kraujagyslių ligas. Prieširdžių natriuretinio peptido (ANP) kraujagysles plečiantys, natriureziniai ir diuretikai palaiko hipertonijos patofiziologiją. Išmatuojant nereikalingą pirmtakų fragmentą tarp prieširdžių natriuretinio peptido (MRproANP) vidurio regione, įveikiami techniniai sunkumai nustatant bioaktyvų ANP. Šiuo tyrimu buvo siekiama ištirti MRproANP diagnostinį ir prognostinį naudingumą hipertenzija sergančių Kaukazo pacientų populiacijoje. Iš viso 194 hipertenzija sergančių pacientų (39 pacientai, sergantys LVH, 69 ± 7, 82 metų amžiaus, 74% moterų ir 155 pacientai be LVH, 68 ± 6, 51 metų amžiaus, 71% moterų) buvo gauti iš atrankos tyrimo. MRproANP koncentracija plazmoje buvo kiekybiškai įvertinta naudojant imunoluminometrinius tyrimus. Hipertenzija sergantiems pacientams, sergantiems LVH, MRproANP koncentracija buvo didesnė nei pacientams, kuriems nebuvo LVH (103, 04 (50, 58), palyginti su 84, 11 pmol l –1 (44, 82); P = 0, 014). Nepriklausomi kairiojo skilvelio masės indekso numatytojai buvo LogMRproANP ( P = 0, 022), vyrų lytis ( P <0, 001), kūno masės indeksas ( P = 0, 001) ir anginos ar miokardo infarkto anamnezė ( P = 0, 009). MRproANP imtuvo veikimo kreivė LVH nustatyti buvo ribota, todėl kreivės plotas buvo tik 0, 628 (pasikliautinasis intervalas 0, 523–0, 733; P = 0, 014). Todėl MRproANP vaidmuo gali tekti ne diagnozuojant LVH, bet stebint atsaką į gydymą. Pastebėta nereikšminga pacientų, kurių MRproANP koncentracija yra didesnė nei mediana, mirtingumo tendencija, palyginti su mažesne nei mediana ( P = 0, 167). Norint toliau įvertinti jos prognostinį naudingumą, reikia atlikti didesnius tyrimus.

Įvadas

Kairiojo skilvelio hipertrofija (LVH) yra nekontroliuojamos arterinės hipertenzijos pasireiškimas. Tai yra neigiamas tikslinių organų pažeidimų žymeklis, prognozuojantis sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumą. 1 Ankstyvas LVH nustatymas yra labai svarbus, nes jo regresija yra susijusi su pagerėjusia hipertenzija sergančių pacientų prognoze, nepriklausomai nuo ambulatorinio kraujospūdžio. 2 Hipertenzija apima sudėtingą įvairių vazoaktyvių peptidų sąveiką. Didėja susidomėjimas geriau suprasti, ar šie vazoaktyvūs peptidai vaidina svarbų vaidmenį patogenezuojant LVH ir ar jie gali būti naudojami kaip potencialūs patikrinimo įrankiai nustatant LVH visuomenėje. Jų naudojimas kaip pakaitiniai LVH žymekliai gali padėti palengvinti vaistų terapijos skyrimą.

Natriuretiniai peptidai rodo daugiausiai pažadų nustatant LVH. Natriurezinių hormonų vazodilatatorinės, natriuretinės ir diuretinės savybės palaiko hipertonijos patofiziologiją. 3 Nishikimi ir kt. 4 parodyta, kad hipertenzija sergantiems pacientams natriureziniai peptidai yra padidėję, palyginti su normotenziniais. Tačiau prieširdžių natriuretinio peptido (ANP) diagnostinio naudingumo hipertenzijos atveju yra prieštaringos informacijos. Zachariah ir kt. Tyrimas . 5 parodyta, kad pacientams, sergantiems nekomplikuota esmine hipertenzija, ANP kiekis plazmoje nebuvo padidėjęs. Be to, neseniai Partanen ir kt. Atliktas tyrimas . 6 pranešė, kad ANP neskirstė į LSH, nustatytą atliekant magnetinio rezonanso tomografiją pacientams, sergantiems 1 stadijos hipertenzija. Šie diagnostinio naudingumo skirtumai gali būti susiję su tyrimo projekto skirtumais. Bioaktyvaus ANP pusinės eliminacijos laikas yra trumpas ir nestabilus, todėl tyrimais gali būti nepakankamai įvertinta tikroji jo koncentracija plazmoje. Tai paskatino vidutinio regiono pro-ANP (MRproANP) dalį, kuri yra stabilesnė plazmoje ir atspari egzoproteazėms, skirtingai nei N- ir C-terminalai. 7 Khaleghi ir kt. Tyrimas . 8 pranešė, kad hipertenzija sergantiems afroamerikiečiams MRproANP lygis buvo susijęs su apatinės kulkšnies brachialinio slėgio indeksu ir didesniu LV masės indeksu. Baltųjų hipertenzija sergančių ne Ispanijos pacientų organizme MRproANP koncentracija nebuvo reikšmingai susijusi su albumino kreatinino kiekiu šlapime, pakoregavus amžių ir lytį. Ne Ispaniškų baltųjų hipertenzinių kohortų echokardiografinių duomenų nebuvo. 8 Mūsų tyrimo tikslai buvo pirmiausia ištirti MRproANP diagnostinį efektyvumą, palyginti su N-galo proB tipo natriuretiniu peptidu (NTproBNP) nustatant LVH hipertenzija sergančių Kaukazo pacientų populiacijoje, ir, antra, nustatyti, ar MRproANP daro įtaką prognozėms hipertenzija sergantys pacientai.

medžiagos ir metodai

Tyrimo populiacija

Hipertenzija sergantys pacientai buvo gauti iš vietinio patikrinimo tyrimo. Buvo peržiūrėti medicininiai įrašai ir surinkta informacija apie išeminę širdies ligą (miokardo infarktą (MI) ar anginą), hipertenziją, cukrinį diabetą, rūkymo istoriją ir vaistus nuo širdies ir kraujagyslių. Šis tyrimas atitiko Helsinkio principų deklaraciją ir turėjo vietinį etinį patvirtinimą. Pacientai davė informuotą rašytinį sutikimą dalyvauti tyrime. Pacientai sutiko atlikti fizinę apžiūrą, venerą ir echokardiografiją. Buvo sukurtas išbraukimo kriterijų rinkinys, skirtas tik pacientams, kuriems yra antrinės hipertenzijos priežastys, širdies nepakankamumas anamnezėje, ir tiems, kurie turi echokardiografinius anomalijas (vožtuvų ligą). Sistolinis ir diastolinis kraujospūdis buvo matuojamas tris kartus kas 5 minutes. Prieš pradedant tyrimą, gydyti hipertenzija sergantiems pacientams nereikėjo nutraukti antihipertenzinių vaistų. Apytikriam pacientų glomerulų filtracijos greičiui apskaičiuoti buvo naudojama MDRD (dietos ir inkstų ligos modifikacija) formulė. 9

Pabaigos taškai

Mirtis nuo širdies ir kraujagyslių ligų buvo naudojama kaip galutinis taškas. Duomenys apie rezultatus buvo gauti iš ligoninės įrašų.

LVH elektrokardiografiniai (EKG) kriterijai

LVH buvo apibrėžtas kaip Sokolow – Lyon įtampos kriterijai, kai SV 1 + RV 5 arba RV 6 > 3, 5 mv. 10

Kraujo paėmimas

Venesekcija buvo atliekama gulintiems savanoriams. Kraujo mėginiai buvo imami iš anksto atšaldytuose mėgintuvėliuose, kuriuose buvo EDTA ir aprotinino. Plazma buvo laikoma -70 ° C temperatūroje iki tyrimo ir visos analizės buvo atliktos viena partija. Mėginiai plazmos kreatinino kiekiui matuoti buvo paimti mėgintuvėliuose, kuriuose buvo ličio ir heparino.

Echokardiografija

Transthoracic echokardiografija buvo atlikta pacientams, naudojant „Sonos 5500“ instrumentą („Philips Medical Systems“, Reigate, Surėjus, JK). KS išstūmimo frakcija buvo apskaičiuota naudojant dvipusio disko metodo metodą. 11 LV masė buvo apskaičiuota naudojant Devereux et al. 12 formulė ir indeksuojama pagal kūno paviršiaus plotą, norint gauti KS masės indeksą. KSD diagnozuojamas, kai vyrų ir moterų KS masės indeksas yra> 134 g m – 2 arba 110 g m – 2 . 13 Vienas patyręs gydytojas atliko patikrinimą ir vaizdų skaitymą.

MRproANP tyrimas

MRproANP koncentracijos buvo išmatuotos naudojant naują nekonkurencinį imunoluminometrinį tyrimą, apie kurį pranešta anksčiau. 14 Gaudymo antikūną sudarė išgryninti avių polikloniniai antikūnai, nukreipti prieš proANP aminorūgščių seką 73–90, kurie buvo naudojami mėgintuvėliams dengti. Markeris reprezentavo akridinium esteriu pažymėtą išgrynintą avių antikūną, išaugintą prieš proANP 53–72 aminorūgščių sekas. Imuninis tyrimas buvo atliktas inkubuojant 50 μl mėginio / etaloninio tirpalo ir 200 μl žymiklio uždengtuose mėgintuvėliuose 30 minučių kambario temperatūroje. Vamzdeliai buvo plaunami plovimo tirpalu ir surišta chemiliuminescencija buvo išmatuota LB952T liuminometru (Berthold, Bad Wildbad, Vokietija). Aptikimo riba buvo 6, 0 pmol l –1, o tyrimo vidinis variacijos koeficientas buvo <10% mėginiams, kurių sudėtyje yra 23–3000 pmol l –1 . Tarpusavio analizės variacijos koeficientas buvo 10%, kai koncentracija 65 pmol l –1 . 14

NTproBNP tyrimas

NTproBNP koncentracija plazmoje buvo kiekybiškai įvertinta nekonkurenciniu imunologiniu tyrimu. Gaudymo antikūną sudarė monokloninis pelės antikūnas, nukreiptas prieš NTproBNP C-galą, kuris buvo naudojamas šuliniams padengti. Markerį sudarė afinitetiniu būdu išgrynintas biotiniluotas avių antikūnas, nukreiptas prieš žmogaus NTproBNP N-galą. Mėginiai arba NTproBNP standartai buvo inkubuojami C-galo IgG dengtuose šulinėliuose su biotiniluotu antikūnu 24 valandas 4 ° C temperatūroje. Aptikimas buvo atliktas naudojant metil-akridinio esteriu pažymėtą streptavidiną. Apatinė aptikimo riba buvo 0, 3 pmol l –1 . Nebuvo jokio kryžminio reaktyvumo su ANP, B tipo natriuretiniu peptidu ar C tipo natriuretiniu peptidu.

Statistinė analizė

Statistinė analizė atlikta naudojant Socialinių mokslų statistikos paketą 18.0 (SPSS Inc., Čikaga, IL, JAV). Tyrimo galingumas buvo apskaičiuotas naudojant „Stata 11“ statistinį paketą. Tyrimas turėjo 80, 71% galios ( P <0, 05) aptikti standartizuotą 0, 4 skirtumą tarp LVH ir ne LVH grupių. Prieš atliekant statistinę analizę, MRproANP ir NTproBNP koncentracijos plazmoje buvo logiškai transformuotos. Manno – Whitney U testas buvo naudojamas palyginti dvi nepriklausomas grupes, nes ištisinis kintamasis turėjo ne Gauso pasiskirstymą. Χ 2 testai buvo naudojami norint palyginti dviejų kategorinių grupių santykį. Spearmano koreliacijos koeficientai buvo naudojami tiriant KS masės indekso įtaką paciento charakteristikoms vienatūrėse analizėse. Laipsniškas tiesinės regresijos modelis buvo naudojamas analizuoti kelių nepriklausomų kintamųjų sąveiką KS masės indekse. Norint įvertinti MRproANP diagnostinį efektyvumą aptikti LVH, buvo sugeneruotos imtuvo veikimo charakteristikų (ROC) kreivės ir apskaičiuotas plotas po kreivėmis (AUC). Kaplano-Meierio kreivė buvo naudojama išgyvenimo rezultatams analizuoti. Buvo laikoma, kad P vertė <0, 05 yra statistiškai reikšminga.

Rezultatai

Demografiniai duomenys apie 194 pacientus, sergančius hipertenzija, pateikti 1 lentelėje, suskirstyti pagal LVH buvimą ar nebuvimą. Abi grupės buvo panašios amžiaus, lyties ir gretutinių ligų atvejais. Kūno masės indeksas (KMI) buvo žymiai didesnis LVH grupėje nei neturintiems LVH (atitinkamai 29, 51 (5, 57) ir 27, 18 kg m – 2 (4, 38), P = 0, 013). Vidutinė MRproANP koncentracija plazmoje buvo didesnė pacientams, sergantiems LVH, nei tiems, kuriems nebuvo LVH (atitinkamai 103, 04 (50, 58) ir 84, 11 pmol l –1 (44, 82), P = 0, 014). Pacientų, sergančių LVH ar be jų, NTproBNP koncentracijos plazmoje reikšmingo skirtumo nebuvo.

Pilno dydžio lentelė

Hipertenzija sergantys pacientai, sergantys LVH, buvo suskaidyti į lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkias LVH serumas, siekiant parodyti MRproANP lygio kitimą. MRproANP koncentracija plazmoje padidėjo didėjant LVH liežuvių sunkumui; tačiau post hoc porų palyginimais bendro reikšmingo skirtumo tarp blauzdų ir tarp atskirų nebuvo nustatyta ( P = 0, 517; 1 paveikslas).

Image

Dėžutės, parodančios LVH liemens MRproANP koncentraciją plazmoje.

Visas dydis

Vienetinė analizė

Analizuojant visą hipertenzinę kohortą, hipertenzija sergančių vyrų KS masės indeksas buvo žymiai didesnis, palyginti su hipertenzija sergančių moterų (atitinkamai 107, 941 (34, 121) ir 88, 061 g / m (29, 571), P <0, 001). Hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems anksčiau buvo anginos ar MI, buvo reikšmingai didesnis LV masės indeksas, palyginti su pacientais, kurių nebuvo (114, 083 (41, 847), palyginti su 90, 542 g m – 2 (29, 249), P = 0, 003). Pacientams, kurių LVH nustatė EKG, echokardiografijoje buvo didesnis LV masės indeksas, palyginti su pacientais, kuriems EKG nebuvo nustatyta LVH (107, 177 (38, 312), palyginti su 91, 232 g m –2 (30, 347); P = 0, 016). Vienkartinio, dvigubo, trigubo ar keturgubo antihipertenzinio gydymo pacientų KS masės indekso reikšmingų skirtumų nebuvo.

Spearmano Rho koreliacijos tarp LV masės indekso ir kintamųjų pateiktos 2 lentelėje. LV masės indeksas buvo teigiamai susijęs su sistoliniu kraujospūdžiu ( R s = 0, 151, P = 0, 037). KMI buvo teigiamai koreliuojamas su LV masės indeksu ( R s = 0, 238, P = 0, 001). Buvo pastebėtas atvirkštinis ryšys tarp širdies ritmo ir LV masės indekso ( R s = –0, 150, P = 0, 038). Tiek MRproANP, tiek NTproBNP koncentracijos plazmoje buvo koreliuojamos su LV masės indeksu ( R s = 0, 200, P = 0, 005; R s = 0, 167, P = 0, 020).

Pilno dydžio lentelė

Daugiamatė analizė

Reikšmingi kintamieji atliekant nevienarūšę analizę buvo naudojami kaip kintamieji laipsniškos tiesinės regresijos metu, siekiant nustatyti hipertenzija sergančių pacientų LV masės indekso prognozuotojus. Į modelį įtraukti kintamieji apėmė vyrų lytį, sistolinį kraujospūdį, KMI, širdies ritmą, anginos ar MI anamnezę, vaistų terapiją (β blokatorius, kalcio kanalo antagonistas, tiazidų diuretikas), LVH, nustatytus EKG, LogMRproANP ir LogNTproBNP. Tiesinė regresija parodė, kad vyrų lytis ( P <0, 001), KMI ( P = 0, 001) ir anginos ar MI anamnezė ( P = 0, 009) ir LogMRproANP ( P = 0, 022) nepriklausomai prognozavo LV masės indeksą (3 lentelė). Pakoreguotas r 2 tiesinės regresijos modelyje buvo 18, 7%.

Pilno dydžio lentelė

MRproANP veikimo charakteristikos LVH nustatyti

MRproANP ROC kreivė LVH aptikti pateikta 2 paveiksle. LogMRproANP ROC kreivė reikšmingai skyrėsi nuo įstrižainės (AUC 0, 628 (pasikliautinasis intervalas 0, 523–0, 733); P = 0, 014). Optimali MRproANP, kaip LVH rodiklio, ribinė vertė buvo 87, 60 pmol l –1 . Atitinkamas jautrumas ir specifiškumas buvo atitinkamai 62% ir 66%. Priešingai, NTproBNP ROC kreivė reikšmingai nesiskyrė nuo įstrižainės (AUC 0, 596 (pasikliautinasis intervalas 0, 491–0, 702); P = 0, 064).

Image

Plazmos MRproANP ir NTproBNP ROC kreivės LVH nustatyti.

Visas dydis

Sekti

Vidutinė stebėjimo trukmė buvo 3001 ± 614 dienų. Stebint, iš viso 15 pacientų mirė dėl širdies ir kraujagyslių ligų. Ligonių, kurių MRproANP lygis buvo didesnis nei mediana, mirtingumo tendencija buvo didesnė, palyginti su mažesniu nei mediana (10 ir 5 mirties atvejų); tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas ( P = 0, 167; 3 pav.).

Image

Kaplano – Meiero kreivė: laikas iki širdies ir kraujagyslių mirties, susijęs su vidutine MRproANP koncentracija plazmoje.

Visas dydis

Diskusija

LVH yra širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys. Losartano intervencija siekiant sumažinti hipertenzijos rodiklį (LIFE) pabrėžė kraujospūdžio kontrolės svarbą ir su tuo susijusią prognostinę naudą regresuojant LVH. 16 Vazoaktyviųjų peptidų matavimas gali būti naudojamas kaip patikrinimo priemonė nustatant LVH bendroje populiacijoje. Be to, tokios priemonės gali būti naudojamos nustatant antihipertenzinį gydymą. Įdomu tai, kad Zachariah ir kt. 5 parodyta, kad gydymas kalcio kanalų blokatoriumi hipertenzinėje kohortoje sumažino ANP koncentraciją; tačiau ši sritis akivaizdžiai reikalauja tolesnių tyrimų ir patvirtinimo.

Šiame tyrime siekėme išanalizuoti bioaktyvų ANP, išmatuodami stabilesnį fragmentą, kylantį iš to paties pirmtako, būtent MRproANP. Stechiometrinė MRproANP generacija kartu su ANP leidžia ją naudoti kaip ANP sistemos surogatinį žymeklį. MRproANP koncentracija plazmoje buvo padidėjusi hipertenzija sergantiems LVH, palyginti su tais, kurie be. Galimas to paaiškinimas yra tas, kad LVH sumažina miokardo atitikimą, kuris perduoda spaudimą kairiajam prieširdžiui, taip skatindamas prieširdžių ištempimą. Arialinis ruožas yra pagrindinis ANP sekrecijos stimuliatorius, tarpininkaujantis kraujagyslių išsiplėtimui, diurezei ir natriurezei, sukeliančiam kompensacinį kraujospūdžio kritimą. 4 LVH yra klaidinga dichotomija, todėl net ir hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems nėra LVH, padidėjęs MRproANP lygis gali būti ankstyvas sumažėjusio skilvelių funkcijos rodiklis. Padidėjęs ANP lygis gali padėti apsaugoti kraujotakos sistemą ir palaikyti kardiorenalinę homeostazę.

Tyrime mes panaudojome KS masės indeksą kaip tikslinių organų pažeidimo hipertenzijai rodiklį ir nustatėme, kad vyrų lytis, KMI, anginos ar MI anamnezė ir LogMRproANP koncentracijos buvo nepriklausomi KS masės indekso numatytojai po kontrolinių klaidingų kintamųjų. Palyginimui, Khaleghi ir kt. 8 naudojo šlapimo albumino kreatinino santykį kaip tikslo organų pažeidimo rodiklį ir nustatė, kad baltuoju atveju didesnis MRproANP kiekis buvo reikšmingai susijęs su didesniu šlapimo albumino kreatinino santykiu. Tačiau pakoregavus klaidinančius kintamuosius asociacija nebeegzistavo. Šis asociacijos trūkumas gali būti susijęs su šios kohortos echokardiografinių duomenų nebuvimu ir skirtingais MRproANP atpalaidavimo mechanizmais.

MRproANP koncentracijos mūsų hipertenzinėje kohortoje buvo didesnės nei Khaleghi ir kt. 8 tyrimas. Tai gali būti susiję su atrankos kriterijų skirtumais. Kadangi visi tyrimai buvo atlikti vienoje serijoje, mūsų duomenys turėtų būti nuoseklūs.

MRproANP prognozavo KS masės indeksą daugiamatėse analizėse, tuo tarpu nepaisant sąsajų su KS masės indeksu vienfaktorinėse analizėse, NTproBNP nesugebėjo numatyti daugiamatės formos modelio.

Šis tyrimas parodė, kad MRproANP prognozuoja KS masės indeksą hipertenzija sergantiems Kaukazo pacientams; tačiau šio žymeklio diagnostinė galimybė aptikti LVH yra ribota. MRproANP ROC kreivė davė AUC 0, 62. Tai galima palyginti su Khaleghi ir kt. Išvadomis . 8, kurie pranešė, kad MRproANP hipertenzija sergantiems afroamerikiečiams AUC buvo nuo 0, 60 iki 0, 66, kai buvo nustatyti tiksliniai organų pažeidimai. Mes sutinkame su Khaleghi ir kt. Pasiūlymu . 8, kad MRproANP vaidmuo gali būti ne diagnozuojant LVH, bet stebint atsaką į gydymą.

Pakoreguotas r 2 mūsų daugiamatis modelis buvo 18, 7%, todėl modelis gali paaiškinti tik 18, 7% LV masės indekso dispersiją. Tai pabrėžia, kad nors mes šiek tiek patobulinome supratimą apie šią patofiziologinę būklę, mes negalime to išsamiai paaiškinti. Tolesni tyrimai, tiriantys genomiką ar proteomiką, gali būti naudingi paaiškinant likusią dispersijos dalį. Tai gali padėti suprasti sudėtingą genų ir baltymų sąveiką nustatant fenotipą.

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių MRproANP lygis buvo didesnis nei mediana, mirtingumo tendencija buvo didesnė, palyginti su pacientais, kurių lygis buvo mažesnis už vidutinę; tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Statistinio reikšmingumo stoka gali atspindėti mažą imties dydį, todėl reikia atlikti daug didesnius tyrimus, kad būtų patvirtintas MRproANP prognostinis naudingumas hipertenzija sergantiems pacientams.

Tai buvo vieno centro tyrimas, o norint pakartoti ir patvirtinti šiuos duomenis, kad juos būtų galima apibendrinti platesnei populiacijai, reikės papildomų daugiacentrių tyrimų. Šio tyrimo tikslas nebuvo nustatyti priežastinį ryšį, o tiesiog parodyti tendencijas. Norint nustatyti pagrindinius mechanizmus, reikia atlikti papildomus tyrimus. Informacijos, susijusios su hipertenzijos stadija, trūkumas gali būti laikomas apribojimu.

Image