Diazepamo veiksmai in vta padidina socialinį dominavimą ir mitochondrijų funkciją akumuliaciniuose branduoliuose aktyvinant d1-dopamino receptorius | molekulinė psichiatrija

Diazepamo veiksmai in vta padidina socialinį dominavimą ir mitochondrijų funkciją akumuliaciniuose branduoliuose aktyvinant d1-dopamino receptorius | molekulinė psichiatrija

Anonim

Dalykai

  • Neuromokslas
  • Fiziologija

Anotacija

Benzodiazepinai gali pagerinti socialinius sutrikimus ir padidinti socialinę konkurenciją, ypač žmonėms, kuriems kelia didelį nerimą. Tačiau neurozinės grandinės ir mechanizmai, kuriais grindžiamas benzodiazepinų poveikis socialinei konkurencijai, nėra suprantami. Lyginami įrodymai rodo, kad mezolimbinė sistema yra potenciali bent keleto benzodiazepinų sukeliamo poveikio vieta. Be to, mitochondrijų funkcija branduolio akumuliatoriuose (NAc) buvo susijusi su nerimo ir socialinio konkurencingumo ryšiu. Čia parodyta, kad diazepamas palengvina socialinį dominavimą, pagerindamas tiek nepalankią konkurenciją, tiek mažą NAc mitochondrijų funkciją, kurią rodo didelio nerimo reikalaujančios žiurkės, ir įvardija ventralinę pagrindinę sritį (VTA) kaip pagrindinę tiesioginio diazepamo poveikio veikimo vietą. Mes taip pat parodome, kad vidinė VTA diazepamo infuzija padidina kaupiamąjį dopamino ir DOPAC kiekį, taip pat D1 dopamino, bet ne D2 turinčių ląstelių aktyvumą. Be to, D1, bet ne D2 receptorių agonisto infuzija NAA viduje palengvina socialinį dominavimą ir mitochondrijų kvėpavimą. Diagnozavus vidinį VTA poveikį socialiniam dominavimui ir NAc mitochondrijų kvėpavimui, atvirkščiai, blokuojama farmakologine mitokondrijų komplekso I inhibitoriaus arba D1 receptorių antagonisto NA infuzija. Mūsų duomenys patvirtina požiūrį, kad diazepamas slopina VTA dopaminerginius neuronus, sukeldamas dopamino išsiskyrimą į NAc, kur D1 signalo aktyvinimas laikinai palengvina mitochondrijų funkciją, tai yra padidėjusį kvėpavimą ir sustiprintą ATP lygį, o tai galiausiai sustiprina socialinį konkurencinį elgesį. Todėl mūsų išvados kritiškai įtraukia mezolimbinę sistemą į palengvinantį diazepamo poveikį socialinei konkurencijai ir pabrėžia mitochondrijų funkciją kaip galimą terapinį taikinį su nerimu susijusioms socialinėms disfunkcijoms.

Įvadas

Aukštas nerimo lygis dažnai susijęs su asmens socialinio elgesio pokyčiais. 1 Atsirandantys įrodymai rodo, kad tai ypač pasakytina apie konkurencijos aplinkybes, kai nerimą keliantys asmenys dažnai demonstruoja sumažėjusį konkurencingumą 2, 3, 4 ir dėl to gauna pavaldinio statusą. 5 Ši nuostata atitinka padidėjusio nerimo keliančių asmenų riziką susirgti psichopatologijomis 6, nes žemesnis rangos laipsnis visuomenėje ir socialinėse organizacijose buvo susijęs su sutrikusia fizine ir psichine sveikata. 7, 8, 9

Seniai įrodyta, kad benzodiazepinai, prototipiniai plataus spektro anksiolitiniai vaistai, efektyviai padidina įvairių rūšių (nuo nežmoginių primatų 10 ir graužikų 11 iki balandžių 12 ) socialinį konkurencingumą. Tačiau nervų grandinės ir mechanizmai, kuriais benzodiazepinai daro įtaką socialinei konkurencijai, iš esmės nežinomi. Atsižvelgiant į įvairius šalutinius poveikius, ypač įpročius ir priklausomybes, susijusius su ilgalaikiu benzodiazepinų vartojimu, 13 supratimas apie neurobiologinius procesus, kai gydymas benzodiazepinu daro įtaką socialiniam elgesiui, galėtų paskatinti sukurti mažiau kenksmingus terapinius sprendimus nerimo sukeliamiems deficito atvejams. socialinė sritis.

Suderinti įrodymai rodo, kad mezolimbinė sistema yra potenciali vieta, palengvinanti benzodiazepinų poveikį socialinei dominavimui. Pirmiausia buvo įrodyta, kad benzodiazepinai veikia ventralinį pagrindinį plotą (VTA), kur, kaip manoma, jie tarpininkauja sukeldami priklausomybę. 14 Konkrečiai, atlikus teigiamą A tipo aminorūgščių rūgšties receptorių (GABAaR) moduliavimą ir dėl to panaikinus dopamino neuronus, benzodiazepino poveikis VTA padidino dopaminerginę funkciją akumuliatorių branduolyje (NAc). 14, 15, 16 Tai sutinka su išankstiniais įrodymais, kad VTA GABAaR aktyvinimas padidina DA išsiskyrimą NAc. 17 Antra, VTA į NAc nervinių - ypač dopaminerginių - projekcijų buvo įtraukta į įvairius elgesio procesus, kurie, tikėtina, prisideda prie socialinio dominavimo nustatymo, pradedant atlygio apdorojimu ir baigiant skirtingais elgesio aktyvinimo aspektais, įskaitant motyvaciją, pastangų įdėjimą. siekimas ir energijos sąnaudos bei elgesio „veržlumas“. 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 Trečia, atrodo, kad NAc yra kritiškai suaktyvinamas socialinės konkurencijos aplinkoje, kaip parodyta žmonėms su 25, 26, 27 ir primatų 28, 29 bei graužikams. 4, 30 Be to, mes neseniai nustatėme priežastinį mitochondrijų funkcijos vaidmenį NAc, susiedami nerimą ir socialinę konkurenciją. 4

Čia mes ištyrėme, ar diazepamas gali sustiprinti socialinę konkurenciją vykdydamas tiesioginius veiksmus VTA, ir ištyrėme pasroviui veikiančius mechanizmus, ypač mitochondrijų kvėpavimą ir kaupiamąją dopaminerginę sistemą. Mūsų duomenys rodo diazepamo gebėjimą palengvinti socialinį dominavimą, įskaitant didelio nerimo reikalaujančių gyvūnų konkurencinio pranašumo panaikinimą, ir sustiprinti mitochondrijų NAc funkciją žiurkėms priklausomai nuo D1 receptorių. Mūsų išvados rodo padidėjusį dopamino išsiskyrimą iš VTA kartu su NAc D1 receptorių įsitraukimu į NAc šį lengvinantį poveikį.

medžiagos ir metodai

Gyvūnai

Tyrimų pradžioje buvo naudojami suaugę „Wistar“ žiurkės (Charles River, L'Arbresle, Prancūzija), kurių svoris 250–275 g. Gyvūnai buvo atskirai laikomi polipropileno narvuose (57 × 35 × 20 cm) su gausia pušies patalyne temperatūros (23 ° C) ir šviesos (šviesa dega nuo 0700 iki 1900 val.) Kontroliuojamoje patalpoje. Visi gyvūnai galėjo nemokamai gauti standartinio maisto ir vandens. Atvykus į įstaigą, gyvūnams buvo leista įprasti prie vivariumo 1 savaitę, po to 3 dienas iki visų bandymų pradžios jie buvo tvarkomi 2 min. / Dieną. Visas elgesio manipuliacijas lengvojoje fazėje atliko eksperimentatoriai, akli prieš gydymo grupes. Visi eksperimentai buvo atlikti gavus kantono veterinarijos institucijų (Vaudas, Šveicarija) patvirtinimą ir atlikti pagal 2010 m. Rugsėjo 22 d. Europos Bendrijų Tarybos direktyvą (2010/63 / ES).

Padidėjęs labirintas, intracerebrinės operacijos, farmakologija, socialinių prioritetų testas, socialinio dominavimo testas, mitochondrijų respirometrija, efektyvi skysčių chromatografija, mikrodializė, imunohistochemija, taip pat baltymų, mtDNR ir genų ekspresija - visa tai buvo atliekama laikantis procedūrų, aprašytų papildymo priede. Medžiagos ir metodai. Buvo stengiamasi sumažinti gyvūnų skaičių, išlaikant statistikos griežtumą.

Statistinė analizė

Mėginių dydis ( N ) yra nurodytas paveikslų legendose ir parodo tik biologinius pakartojimus. Imties dydžiai buvo pagrįsti bandomaisiais eksperimentais ir ankstesniu mūsų darbu. 4 gyvūnai buvo apibūdinti (priklausomai nuo eksperimento) ir atsitiktinai paskirstyti į grupes. Tyrimo ir vertinimo metu tyrėjai buvo užtemdyti grupėms. Nesuderinti dviejų krypčių mokinio testai buvo naudojami duomenų, gautų iš nepriklausomų gyvūnų grupių, rinkiniams palyginti, išskyrus koreliacinius duomenis tarp mitochondrijų sudėtingo aktyvumo ir socialinio dominavimo (papildomas 4 paveikslas), kur mes a priori tikėjomės jungties krypties. Socialinio dominavimo testo elgesio poros buvo lyginamos naudojant porinius dviejų krypčių studento testus. Duomenų rinkiniuose, kuriuose gyvūnai buvo vertinami dėl nerimo, santykinio socialinio dominavimo balai buvo lyginami naudojant vienos imties t testus ir atsitiktinumus (50%). Duomenų rinkiniuose, kuriuose buvo atlikti palyginimai su kontroline medžiaga apdorota kontrole, eksperimentinių gyvūnų duomenys buvo normalizuoti iki kontrolinių verčių ir buvo lyginami naudojant vieno mėginio t- testus. Visi duomenys turėjo panašų dispersiją, išskyrus baltymų kinazės A (PKA) fosforilintų baltymų duomenis (2j paveikslas), kurie buvo analizuojami naudojant Welch korekciją. Visi duomenys, išskyrus mitochondrijų kvėpavimą, buvo analizuojami naudojant Prism versiją 5.01 („Graphpad Software“, San Diegas, Kalifornija, JAV) ir pateikiami kaip vidurkis ± sem Kvėpavimo eksperimentų duomenys buvo analizuojami naudojant SPSS statistinės programinės įrangos versiją 13.0 (SPSS, Čikaga)., IL, JAV). Kadangi eksperimentai buvo atliekami blokais per kelias dienas, buvo sukurtas linijinis mišrus modelis, į kurį įtrauktas blokas kaip atsitiktinis efektas, be fiksuoto nerimo ar gydymo poveikio (priklausomai nuo eksperimento). Kvėpavimo eksperimentų duomenys pateikiami kaip apskaičiuoti ribiniai vidurkiai su pusiau Statistine reikšme buvo atsižvelgiama į P <0, 05 lygį.

Rezultatai

Diazepamo veiksmai VTA palengvina socialinę konkurenciją ir mitochondrijų kvėpavimą NAC

Pirmiausia mes ištyrėme vidinės VTA DZP infuzijos poveikį elgesio ir medžiagų apykaitos rezultatams, ištyrėme 30 minučių po gydymo, palyginti su gyvūnais, kurie buvo gydomi nešikliais, atitinkančiais lygiavertį nerimo lygį (1a pav.). VTA vidinė DZP dozė (25 ng viename pusrutulyje), kuri veiksmingai sumažino į nerimą panašų elgesį (1b paveikslas), nepaveikdama bendro lokomotorinio aktyvumo (papildomi 1a ir b paveikslai) padidintame pliuso labirinte, sustiprino socialinį dominavimą socialinės konkurencijos teste. (2c pav.). Tačiau šis požiūris neturėjo įtakos socialiniam tyrimui atliekant socialinės lengvatos testą (papildomas 1c paveikslas).

Image

Į VTA sušvirkštas DZP sumažina nerimą, sustiprina socialinę konkurenciją ir mitochondrijų NAc kvėpavimą. Buvo tiriamas vidinio VTA DZP arba nešiklio (fiziologinio tirpalo (SAL)) poveikis nerimą keliančiam elgesiui su EPM, socialine konkurencija ir, naudojant mikrodializę ( a ), buvo tiriama, ar branduolio akumuliatoriai gali mitochondrijų kvėpavimą ir neurotransmiterių išsiskyrimą. DZP vartojimas VTA viduje ( N = 23 SAL, 13 DZP) turėjo anksiolitinį poveikį, padidindamas laiką, praleistą prie EPM ( b ) atvirų rankų ( t = 2, 88, df = 34, P = 0, 007), ir padidino socialinę reikšmę. konkurencija dėl nerimo prilygstančių gyvūnų ( N = 15 porų), viršijančių tikimybės lygį ( c ), ( t = 3, 81, df = 14, P = 0, 002). Šis gydymas ( N = 4 / grupė) taip pat sustiprino mitochondrijų kvėpavimą NAc ( d ) komplekse I [F (1, 6) = 8, 88; P = 0, 025], komplekse I + II (F (1, 6) = 11, 85). ; P = 0, 014), ETS (F (1, 6) = 12, 14; P = 0, 013), ETS CII (F (1, 6) = 7, 43; P = 0, 03)). Vidinis VTA DZP nepadarė įtakos VTA mitochondrijų kvėpavimui, palyginti su nešikliu (fiziologiniu tirpalu (SAL)) sušvirkštais kontroliniais preparatais ( e ) (I kompleksas (F (1, 6) = 1, 23; P = 0, 31), I + II kompleksas). (F (1, 6) = 1, 79; P = 0, 23), ETS (F (1, 6) = 0, 925; P = 0, 37), ETS CII (F (1, 6) = 1, 02; P = 0, 35), N = ND1 ( f ) ( t = 0, 211, df = 20, P = 0, 85, N = 10 SAL, N = 12 DZP) arba mDDNR kopijų skaičiaus lygiai) arba ND4 ( f ), ( t = 0, 015), df = 20, P = 0, 99, N = 10 SAL, N = 12 DZP)). Įpurškiama DZP arba nešiklis (fiziologinis tirpalas, SAL), po to mPFC, NAc, BLA ir VTA buvo išimami mikrotirpimu. ATP lygis padidėjo tik NAc ( g ), mPFC ( t = 0, 01, df = 12, P = 0, 99); NAc ( t = 2, 366, df = 10, P = 0, 03, N = 13 SAL, N = 11 DZP); BLA ( t = 0, 61, df = 12, P = 0, 92)). Vidinis VTA DZP padidino kaupiamąjį kaupiamojo dopamino kiekį ( h ), gydymo poveikis F (1, 7) = 8, 55, P = 0, 022, kai testo rezultatas buvo 40 min., T = 4, 29, P <0, 001). Vidinio VTA DZP poveikį gali užblokuoti atlikus vidinę NAc infuziją su rotenonu (ROT) ( i, sąveikos efektas [F (1, 43) = 4, 59, P = 0, 038]) po testo DZP-VEH prieš DZP- ROT ( t = 2, 54, df = 43, P = 0, 015)). Duomenys yra vidurkis ± sem (* P <0, 05, ** P <0, 01, *** P <0, 001, nesuporuotas Studentų t- testas ( b ir f ), vienos imties t- testas palyginti su atsitiktinumo lygiu ( c ) arba prieš. su transporto priemone apdorotos kontrolės priemonės ( g ) arba dvipusis ANOVA su pakartotinėmis priemonėmis ( h ) ir be ( i ). Kvėpavimo duomenys ( d ir e ) pateikiami kaip apskaičiuotos ribinės vidurkiai ± pusė deguonies srauto viename mg audinio (* P <0, 05, linijinis mišrus modelis). Taip pat žiūrėkite papildomus 1–6 paveikslus. ANOVA, dispersijos analizė; BLA, bazolaterinė amigdala; DZP, diazepamas; EPM, padidėjęs ir labirintas; mPFC, medialinė prefrontalinė žievė; NAc, branduolio akumuliatoriai; PVM, ventrinė taktinė sritis.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę
Image

NAc dopamino D1 receptoriai yra kritiški reiškiant socialinę konkurenciją. DZP ( a ) infuzija VTA viduje reikšmingai sukėlė cFOS baltymų aktyvaciją D1-, bet ne D2 turinčiuose neuronuose NAc ( b ir c ) D1 + ( t = 6, 18, df = 17, P <0, 0001, N = 10 SAL, N = 9 DZP), D2 + ( t = 0, 433, df = 18, P = 0, 67, N = 10 SAL, N = 10 DZP). D1 tipo agonisto (D1ago, SKF-38393, 300 ng per 0, 3 μl, N = 12 porų) infuzija NAc viduje padidino socialinę konkurenciją, o į D2 panašus agonistas (D2ago, chinpirolis, 300 ng / 0, 3 μl, N = 12 porų) neturėjo jokios įtakos socialinei konkurencijai su transporto priemonių (fiziologinio tirpalo, (SAL)) infuzinėmis kontrolinėmis medžiagomis ( d ir e ), D1ago: t = 2, 69, df = 11, P = 0, 02; D2ago: t = 0, 61, df = 10, P = 0, 55). D1 tipo agonisto ( N = 14 D1ago, N = 16 SAL) infuzija NAc viduje padidino NAc ( d ir f ), I komplekso mitochondrijų kvėpavimą (F (1, 22, 4) = 11, 79 ; P = 0, 002), kompleksas I + II (F (1, 28) = 7, 33; P = 0, 01)). Intra NAc tipo D1 antagonisto ( N = 7 porų DZP / D1anta) infuzija blokavo diazepamo infuzijos VTA viduje poveikį socialinei konkurencijai (VTA-diazepamo juosta atkartojama iš 1d paveikslo palyginimui ( g ir h, sąveikos efektas (F (1, 40) = 4, 63, P = 0, 038) su posttestais VTA-VEH / NAc-VEH prieš VTA-DZP / NAc-VEH ( t = 2, 04, P = 0, 048) ir VTA-DZP / NAc -VEH prieš VTA-DZP / NAc-ROT ( t = 2, 09, P = 0, 04).) D1 tipo antagonisto ( N = 4 DZP / VEH, N = 5 DZP / D1anta) infuzija NAA viduje taip pat neleido NAc mitochondrijų kvėpavimo padidėjimas, kurį sukelia diazepamo infuzija į PVM (PVM ( g ir i ) I kompleksas (F (1, 7) = 48, 7; P <0, 0001), I + II kompleksas (F (1, 7) = 38, 1; P <0, 0001), ETS (F (1, 7) = 52, 7; P <0, 0001), ETS CII (F (1, 7) = 10, 6; P = 0, 01)). VDA vidinė diazepamo infuzija reikšmingai padidino NAc PKA fosforilinimą. baltymai ( j, [t = 2, 72, df = 19, P = 0, 014, N = 10 SAL, N = 11 DZP]). Duomenys ( c, e, h ir j ) yra vidutiniai ± sem ( t p <0, 1, * P <0, 05, *** P <0, 001, vieno pavyzdžio t- testas prieš galimybę l ( e ), nesuporuotas Studentų t- testas ( c ir j ) arba dvipusis ANOVA ( h ). Kvėpavimo duomenys ( f, i ) pateikiami kaip apskaičiuotos ribinės deguonies srauto vidurkio vertės ± SEM / mg audinio ( t p <0, 1, * P <0, 05, *** P <0, 001, linijinis mišrus modelis). ANOVA, dispersijos analizė; DZP, diazepamas; ETS, elektronų transportavimo sistema; NAc, branduolio kaupiklis; PKA, baltymo kinazė A; VTA, ventralinė pagrindinė sritis.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Tas pats gydymas VTA DZP, skiriamas naujoms gyvūnų grupėms, padidino mitochondrijų kvėpavimą NAc (1d pav.), O mitochondrijų kvėpavimas VTA neturėjo įtakos (1e pav.). Šis kvėpavimo padidėjimas neatsirado dėl padidėjusio mitochondrijų kiekio, nes atlikus kiekybinę PGR atliekant mitochondrijų DNR (mtDNR) NADH dehidrogenazės subvienetų ND1 ir ND4 atvirkštinės transkripcijos analizę, NAc mtDNR kiekio skirtumai tarp DZP ir nešikliais gydomų gyvūnų nerodė. (1f pav.). Be to, pastebėtas kvėpavimo padidėjimas neatsiranda dėl DZP atjungimo poveikio NAc mitochondrijoms, nes DZP gydyti gyvūnai neparodė jokių atjungiamųjų žymeklių, tokių kaip 2 atjungimo baltymo 2, mRNR lygio pokyčių NAc ar medialinė prefrontalinė žievė (mPFC; 2 papildomas paveikslas). Vietoj to, gydymas DZP sąlygojo žymiai padidėjusį ATP lygį, ypač NAc (1g paveikslas), ir tai patvirtina požiūrį, kad DZP sukeltas mitochondrijų kvėpavimo padidėjimas yra funkcionuojantis. Įdomu tai, kad kai DZP buvo infuzuojamas tiesiai į NAc (papildomas 3a pav.), Tai neturėjo jokio poveikio nei elgesio (papildomi 3b ir c paveikslai), nei metaboliniam (papildomas 3d paveikslas) priemonėms, leidžiančioms manyti, kad DZP sukeltas poveikis NAc regionui yra tiesiogiai dėl VTA projekcijų, o ne dėl vietinių pakeitimų pačioje VTA. Kadangi keli tyrimai parodė, kad dopaminerginis kelias į socialinį elgesį ir motyvaciją yra 31, 32, o dopaminerginė projekcija yra viena iš pagrindinių VTA į NAc projekcijų, mes hipotezavome, kad DZP sukeltas poveikis NAc gali apimti dopamino pokyčius. paleisti. Remdamasis kaupiamojo DA išsiskyrimo indukcija DZP, vidinė VTA DZP infuzija padidino dopamino ir 3, 4-dihidroksifenilaceto rūgšties (DOPAC) kiekį NAc (1h paveikslas ir papildomas 4 paveikslas), bet ne kituose dopaminerginiai VTA išvesties regionai (5 papildomas paveikslas).

Norėdami nustatyti, ar ryšys tarp VTA-NAc socialinės konkurencijos ir mitochondrijų kvėpavimo yra funkcionuojantis, ištyrėme, ar vidinio VTA DZP poveikio galima išvengti slopinant mitochondrijų kvėpavimą NAc. Sumažinome mitochondrijų kvėpavimą, į NAc sušvirkšdami mažą (10 ng / 0, 3 ul) mitochondrijų komplekso I inhibitoriaus rotenono dozę prieš pat DZP infuziją į VTA. Nors vien tik Rotenono infuzija nepadarė įtakos socialinei konkurencijai, išankstinė infuzija užkirto kelią sustiprėjančiam VTA DZP poveikiui socialinei konkurencijai (1i pav.), Rodanti priežastinį NAc mitochondrijų funkcijos įsitraukimą į veiksmus, kuriuos DZP infuzijos daro VTA. dėl socialinės konkurencijos. Be to, palaikydami šį priežastinį ryšį, kitoje grupėje, anksčiau pateiktoje socialinei konkurencijai, mes nustatėme, kad NAc mitochondrijų kvėpavimo priemonės teigiamai koreliuoja su jų socialinio dominavimo balais (papildomas 6 paveikslas).

NAc D1 receptorių įtraukimas į vidinį VTA DZP poveikį socialinei konkurencijai ir mitochondrijų kvėpavimui

Atsižvelgiant į gydymo DZP sukeltą DA išsiskyrimą (žr. 1h pav.), Mes toliau nagrinėjome, ar vidinis VTA DZP suaktyvins specifinius NAc turinčius dopamino receptorių turinčius neuronus. Gydymas DZP padidino cFOS baltymo ekspresiją NAc D1 turinčiuose, bet ne D2 turinčiuose neuronuose (2a – c pav.). Tas pats gydymas nesukėlė cFOS ekspresijos pokyčių specifiniuose dopaminocepciniuose neuronuose kituose VTA dopaminerginės projekcijos regionuose, tokiuose kaip mPFC ir bazolateralinė amigdala (BLA; papildomas 7 paveikslas). Tada mes ištyrėme DA aktyvacijos reikšmę NAc socialinei konkurencijai ir mitochondrijų kvėpavimui, naudojant mikrotrauminius D1 ir D2 receptorių agonistus (2d pav.). D1 receptorių agonisto SKF-38393 infuzija NAA viduje (300 ng viename pusrutulyje) padidino socialinę konkurenciją, tuo tarpu D2 receptorių agonisto chinpirolio infuzija NAC viduje neturėjo jokio poveikio (2e paveikslas). Mes patvirtinome, kad pasirinkta chinpirolio dozė yra veiksminga mūsų eksperimentinėmis sąlygomis, patvirtindami jos anksčiau praneštą lokomotorinį poveikį 33 lauke (papildomas 8 paveikslas). Taigi šie pastebėjimai atitinka ir praplečia mūsų ankstesnes išvadas, kad socialinė konkurencija skatina specifinį D1 turinčių ląstelių aktyvavimą NAc, kuris teigiamai koreliuoja su įžeidžiančio elgesio kiekiu. 4 Be to, mes nustatėme, kad D1 receptorių agonisto SKF-38393 infuzija per NAc (300 ng / pusrutulis) padidino mitochondrijų kvėpavimą NAc (2f pav.).

Tada mes ištyrėme, ar NAc D1 receptoriai yra reikalingi elgesio ir metaboliniam poveikiui, kurį sukelia vidinė VTA DZP infuzija (2g paveikslas). Mes nustatėme, kad sustiprinantis vidinio VTA DZP (25 ng viename pusrutulyje) poveikį socialinei konkurencijai (2h pav.) Ir NAc mitochondriniam kvėpavimui (2i paveikslas) buvo užkirstas kelias D1 receptorių antagonisto SCH-23390 infuzija per NAc (300 ng). per pusrutulį).

Be to, atsižvelgiant į greitą DZP poveikį mitochondrijų kvėpavimui ir įrodymų apie mtDNR pokyčius trūkumą (žr. 1f pav.), Mes išmatuojome PKA tarpininkaujamą baltymų fosforilinimą. Po VTA DZP infuzijos nustatėme padidėjusį PKA tarpininkaujamą baltymų fosforilinimą (2j paveikslas). Tačiau bendro išmatuoto mitochondrijų baltymų (tai yra, DRP1, mitofusino 1 (Mfn1), mitofusino 2 (Mfn2), komplekso I NDUFS4 subvienetas, C1orf163), įskaitant specifinius fosforilintus izoformus, tokius kaip fosforilinti su dinaminu susiję baltymai, kiekis nekinta. fosfo-Drp1), buvo stebimi (papildomas 9 paveikslas).

Bruožų nerimas susijęs su NAc D1 receptorių aktyvacijos ir mitochondrijų funkcijos kitimu

Kadangi mūsų farmakologiniai eksperimentai išryškino NAc D1 receptorių vaidmenį tiek socialiniame dominavime, tiek mitochondrijų kvėpavime, mes ištyrėme galimus DA receptorių raiškos skirtumus NAc tarp didelio ir mažo nerimo žiurkių. Kaip parodyta anksčiau, 4 mes pirmiausia patvirtinome naujoje gyvūnų grupėje, kad didelio nerimo reikalaujantys gyvūnai turi trūkumų, norėdami laimėti socialinę konkurenciją su kolegomis, keliančiais nerimą (3a ir b pav.), Ir jiems būdingas mažesnis mitochondrijų kvėpavimo lygis NAc (pav. 3). 3c), bet ne VTA (3d pav.), Palyginti su mažo nerimo gyvūnais. Tada, naudodamiesi kiekybine PGR su atvirkštine transkripcija, mes nustatėme žymiai mažesnius D1 receptorių mRNR ekspresijos lygius ir tendenciją žemesniam D2 receptorių lygiui didelio nerimo reikalaujančių gyvūnų NAc (3e ir f paveikslai). Vėliau palyginome ląstelių aktyvaciją po socialinės konkurencijos iššūkio su bazinio aktyvavimo NAc aukšto ir žemo nerimo žiurkėmis. Tuo tikslu atlikome trigubai paženklintus imunohistocheminius tyrimus kartu paženklinto cFOS baltymo ekspresijai ir skirtingų NAc ląstelių potipių žymekliams. Tik D1 turinčios mažo nerimo žiurkių ląstelės po socialinės konkurencijos žymiai sustiprino cFOS baltymo aktyvaciją (3g ir h pav.). Tai nebuvo pastebėta didelio nerimo reikalaujančioms žiurkėms ir nei didelis, nei mažas nerimo sukeliantys gyvūnai neparodė konkurencijos sukelto D2 turinčių ląstelių, astrocitų (S100 + ) ar cholinerginių ląstelių (VAChT + ) aktyvumo padidėjimo. Iš viso šie duomenys rodo, kad D1 receptoriai gali būti kritiškai paveikti dėl nerimo kylančių socialinės konkurencijos ir NAc mitochondrijų kvėpavimo skirtumų.

Image

Didelį nerimą sukeliančioms žiurkėms trūksta NA1 ląstelių, kurios ekspresuoja D1 receptorius, aktyvacijos. HA ir LA žiurkėms buvo ištirta socialinė konkurencija, mitochondrijų kvėpavimas, mRNR ekspresija dopamino D1 ir D2 receptoriams bei ląstelių aktyvacija naudojant IHC ( a ). HA išreiškia mažesnės tikimybės socialinės konkurencijos lygius, kai suderinami su LA priešininkais ( N = 21 pora) ( b ), t = 2, 24, df = 20, P = 0, 037). HA gyvūnams ( N = 10) būdingas žemas mitochondrijų kvėpavimo lygis NAc, palyginti su LA kolegomis ( N = 8) bazinėmis sąlygomis ( c ), I kompleksas (F (112, 9) = 5, 87; P = 0, 03), sudėtingas I + II (F (1, 12, 5) = 7, 46; P = 0, 02), ETS (F (1, 16) = 8, 76; P = 0, 01)), tačiau VTA skirtumų nepastebėta ( d, I kompleksas (F) (1, 10) = 1, 34; P = 0, 27) kompleksas I + II (F (1, 10) = 0, 948; P = 0, 35) ETS (F (1, 9) = 0, 902; P = 0, 37) ETS CII (F ( 1, 9) = 0, 284; P = 0, 61), N = 4 / grupė). HA žiurkėms taip pat buvo mažesnis dopamino D1 receptorių ( e, t = 3, 0, df = 14, P = 0, 0096) ir D2 receptorių mRNR lygis nei LA žiurkėms ( f, t = 1, 83, df = 15, P = 0, 09, N = 8 / grupė). Nors LA žiurkėms ( N = 7), esant socialinei konkurencijai, padidėjo cFOS baltymo kiekis D1 ekspresuojančiose ląstelėse NAc ( g ir h, t = 4, 04, df = 6, P = 0, 007), HA gyvūnams šio padidėjimo nepastebėta. ( g ir h, t = 0, 38, df = 6, P = 0, 72, N = 7). D2 ekspresuojančios ląstelės, astrocitai ir cholinerginės ląstelės nebuvo aktyvuotos socialinėje konkurencijoje nei HA, nei LA gyvūnams. Duomenys ( b, e, f ir g ) yra vidurkiai ± sem ( t P <0, 1, * P <0, 05, ** P <0, 01, vienos imties t- bandymas atsižvelgiant į atsitiktinumą ( b ) arba bazinius lygius ( h ) arba nesuporuotas Studentų t- testas ( e ir f) . Kvėpavimo duomenys ( c ir d ) pateikiami kaip apskaičiuotos ribinės vidurkiai ± pusė deguonies srauto viename mg audinio ( t P <0, 1, * P <0, 05, tiesinis mišrus modelis). Taip pat žiūrėkite Papildomas 7 paveikslas. IHC, imunohistochemija; HA, didelis nerimas; LA, mažas, nerimas; NAc, nucleus carrbens.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Diazepamas padidėjusio nerimo žiurkėms sustiprina socialinį dominavimą ir NAc mitochondrijų kvėpavimą

Atsižvelgiant į tai, kad diazepamas padidino socialinį dominavimą, pirmiausia išbandėme, ar diazepamas gali atitarti didelio nerimo reikalaujančioms žiurkėms, kad jos galėtų įveikti socialinės konkurencijos testą, ir tada išnagrinėjome NAc dalyvavimą padariniuose (4a pav.). Taigi, diazepamą pirmą kartą suleidome tokiu būdu (ip 0, 5 mg kg −1 ), kuris sumažina į nerimą panašų elgesį padidintame pliuso labirinte (papildomi 10a – c paveikslai) nepažeisdami lokomotorinio aktyvumo (papildomas 10d paveikslas). Šis gydymas padidėjusio nerimo žiurkėms padidino jų socialinį dominavimą su mažo nerimo reikalaujančiais gyvūnais, žymiai viršydamas žemą dominavimo lygį, kurį stebėjo lygiaverčiai konkursai, atlikus transporto priemonėmis gydomoms didelio nerimo žiurkėms (4b paveikslas). Gydymui diazepamu socialiniai tyrimai ar auto-grooming neturėjo įtakos (1 papildoma lentelė).

Image

Gydymas DZP padidina HA žiurkių socialinę konkurenciją ir padidina NAc mitochondrijų kvėpavimą. HA gyvūnams buvo skiriamas DZP (0, 5 mg kg – 1 ip) arba nešiklis (fiziologinis tirpalas (SAL)), siekiant ištirti jų poveikį socialinei konkurencijai ir NAc mitochondrijų kvėpavimui ( a ). Atsižvelgiant į socialinę konkurenciją su LA žiurkėmis, nešikliais gydomos HA žiurkės ( N = 19) buvo atsidūrusios nepalankioje padėtyje, o HA gyvūnai, gydyti DZP ( N = 20), pastebimai padidino konkurencingumą ( b, t = 2, 80, df = 37, P = 0, 008). . Šis gydymas taip pat padidino mitochondrijų kvėpavimą HA žiurkių NAc ( N = 6 / grupė) ( c, I kompleksas [F (1, 10) = 9, 78; P = 0, 01], kompleksas I + II [F (1, 10) = 25, 3; P = 0, 001], ETS [F (1, 10) = 9, 16; P = 0, 01], ETS CII [F (1, 10) = 3, 78; P = 0, 08)), tačiau neturėjo įtakos mitochondrijų kvėpavimui BLA ( d, (kompleksas I (F (1, 10) = 0, 224; P = 0, 65)), kompleksas I + II (F (1, 10) = 0, 182; P = 0, 68), ETS (F (1, 10) = 0, 362; P = 0, 56), ETS CII (F (1, 10) = 0, 073; P = 0, 79)), N = 6 / grupė) arba mPFC ( e, (kompleksas I (F (1, 6) = 0, 061); P). = 0, 81), kompleksas I + II (F (1, 6) = 0, 003; P = 0, 96), ETS (F (1, 6) = 0, 102; P = 0, 76), ETS CII (F (1, 6) = 0, 040 ; P = 0, 85)), N = 4 / grupė). Praėjus savaitei po DZP vartojimo, mitochondrijų kvėpavimas nesiskyrė nuo fiziologiniu tirpalu suleistų (SAL) kontrolinių grupių ( f, [kompleksas I (F (1, 6) = 0, 197; P = 0, 67)), kompleksas I + II (F (1, 6) ) = 0, 113; P = 0, 75), ETS (F (1, 6) = 0, 417; P = 0, 54), ETS CII (F (1, 6) = 0, 364; P = 0, 57)], N = 4 / grupė). NAc inaktyvacija, įvedant GABAa agonisto muscimolio (MUS, N = 5 porų) infuziją per NAc, blokavo nei sisteminio, nei vidinio VTA DZP poveikį socialinei konkurencijai HA, o HA gyvūnai - NAC vidinę infuziją nešikliu ( N = 5). poros) parodė DZP stiprinamąjį poveikį socialinei konkurencijai ( g ir h ), sisteminį: t = 2, 74, df = 8, P = 0, 025; ( i ir j ), vidinis VTA: t = 2, 46, df = 8, P = 0, 039). Duomenys ( b, h ir j ) yra vidurkis ± sem (* P <0, 05, ** P <0, 01, nesuporuotas Studento t- testas). Kvėpavimo duomenys ( c, d, e ir f ) pateikiami kaip apskaičiuotos ribinės vidutinės deguonies srauto vertės vidurkiai mg audinio ( t P <0, 1, * P <0, 05, ** P <0, 01, *** P <0, 001, tiesinė mišrus modelis). Taip pat žiūrėkite papildomus 11 paveikslus. BLA, bazolaterinė amigdala; DZP, diazepamas; HA, didelis nerimas; LA, nerimas; NAc, branduolio akumuliatoriai.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Be to, sisteminis diazepamo gydymas labai nerimą sukeliančioms žiurkėms padidino mitochondrijų kvėpavimą NAc, palyginti su nešikliais gydytomis didelio nerimo žiurkėmis (4c paveikslas). Įdomu tai, kad palaikant stebėjimo NAc specifiškumą, tas pats gydymas diazepamu neturėjo jokios įtakos mitochondrijų kvėpavimui BLA (4d paveikslas) ar mPFC (4e paveikslas). Svarbiausia, kai, praėjus 1 savaitei po gydymo diazepamu, didelio nerimo reikalaujantiems gyvūnams buvo tirtas mitochondrijų kvėpavimas, jų lygis nesiskyrė nuo nešikliais gydytų didelio nerimo žiurkių (4f pav.), Parodydamas, kad diazepamo poveikis yra trumpalaikis ir mitochondrinis. Diazepamu gydytų gyvūnų funkcija laikui bėgant grįžo į pradinę padėtį. Padidėjusi mitochondrijų funkcija NAc, reaguojant į sisteminį diazepamą, neapsiriboja dideliu nerimu sergantiems gyvūnams, nes tai taip pat buvo pastebėta tarp nerimo patiriančių žiurkių (papildomi 11a ir b paveikslai), bet ne mažo nerimo gyvūnams (papildomi 11a ir c paveikslai) ).

Galiausiai mes gavome įrodymų, kad NAc reikalingas diazepamo veiksmingumui didinti didelio nerimo reikalaujančių gyvūnų socialiniam konkurencingumui. Farmakologinis NAc inaktyvinimas muscimoliu (25 ng viename pusrutulyje) visiškai užblokavo tiek sisteminio (4g ir h pav.), Tiek vidinio VTA (4i ir j paveikslai) diazepamo gydymo palengvinimą socialinėje konkurencijoje.

Diskusija

Benzodiazepinai, prototipiniai plataus spektro anksiolitiniai vaistai, gali palengvinti klinikinio nerimo socialinius sutrikimus 34 ir palengvinti kelių rūšių socialinį konkurencingumą. 10, 11, 12 Pažymėtina, kad benzodiazepinų socialinio poveikio mechanizmai yra beveik nežinomi. Čia mes nustatome, kad VTA yra pagrindinė diazepamo poveikio vieta, palengvinanti žiurkių socialinį dominavimą, ir NAc kaip kritinio efektoriaus sritis. NAc dokumente mes nustatome priežastinį mitochondrijų funkcijos įsitraukimą ir kritinį D1 receptorių aktyvavimą, palengvindami diazepamo poveikį socialiniam konkurencingumui ir mitochondrijų funkcijai.

Tiksliau, parodome, kad mažos diazepamo dozės, vartojamos sistemingai arba tiesiogiai į VTA, bet ne į NAc, padidina socialinį konkurencingumą. Diazepamas netgi apverčia nuolaidžiausius didelio nerimo reikalaujančių gyvūnų polinkius konkuruoti su mažai nerimo keliančiais žmonėmis. Mūsų išvados sutampa su pranešimais, rodančiais, kad benzodiazepinai palengvina socialinį dominavimą tarp skirtingų rūšių, 10, 11, ypač pavaldžių gyvūnų, 10, 12, ir padidina agresyvų elgesį su žmonėmis, 35 ypač dėl didelio nerimo. 36 Atkreipkite dėmesį, kad iki šiol buvo pranešta apie mažų dozių poveikį socialinei kompetencijai; iš tikrųjų buvo pastebėtas priešingas poveikis didelėms dozėms. Tikriausiai tai susiję su tuo, kad didesnės benzodiazepinų dozės sukelia sedaciją; poveikis, kurį sukelia per didelis alfa-1 tipo GABAa receptorių stimuliavimas. 38 Taip pat pranešame, kad vidinis VTA gydymas diazepamu sustiprina mitochondrijų kvėpavimą NAc, o tai atitinka priežastinius įrodymus, darančius įtaką mitochondrijų kvėpavimui NAc atsižvelgiant į žiurkių socialinę padėtį. 4 Be to, mes parodome, kad palengvinant didelį nerimą patiriančių žiurkių socialinį dominavimą, sisteminis gydymas diazepamu selektyviai padidina mitochondrijų kvėpavimą NAc, bet ne BLA ar mPFC. Tai sutinka su tuo, kad BLA nedalyvauja būdinguose su nerimu susijusiuose socialinės konkurencijos ir mitochondrijų funkcijos skirtumuose. 4 Kritiškai pateikiame priežastinius mitochondrijų kvėpavimo įsitraukimo į palengvinančius diazepamo veiksmus socialinėje konkurencijoje įrodymus, nes sumažinus NAc mitochondrijų komplekso I su rotenonu aktyvavimą, blokuojamas vidinio VTA diazepamo elgesys.

VTA reikšmę diazepamo poveikiui dar labiau patvirtino elgesio ir metabolinio poveikio stoka eksperimentuose, kuriuose dalyvavo diazepamo infuzija į vidinę akumuliatorių. VTA identifikavimas kaip kritinė diazepamo poveikio socialinei konkurencijai ir mitochondrijų funkcijai vieta išplečia praneštą šio regiono vaidmenį sukeliant priklausomybę nuo benzodiazepinų 14 ir tarpininkaujant su nerimu susijusiam elgesiui. 39, 40 VTA DA neuronai daugiausia išsikiša į NAc ir mPFC ir mažesniu mastu į hipokampą ir amygdalą. Čia mes specialiai išbandėme ir patvirtinome kritinį NAc dalyvavimą palengvinant diazepamo poveikį socialinei dominavimui. NAc reikšmę tarpininkaujant vidiniams VTA diazepamo veiksmams stipriai patvirtina NAc suaktyvinimas, vykstantis labai agresyvioms genetiškai atrinktoms mažo nerimo žiurkėms po agresijos testo 41 ir žmonėms, paveiktiems socialinio palyginimo ir konkurencijos. 25, 26

Be to, mūsų išvados nurodo dopaminerginę sistemą tarpininkaujant diazepamo poveikiui. Parodome, kad vidinis VTA gydymas diazepamu sustiprina dopamino ir DOPAC kiekį NAc ir užpilamas D1, bet ne D2 agonistas į NAc palengvina socialinį dominavimą ir kaupiamąjį mitochondrijų kvėpavimą. NAc receptoriuose D1 ir D2 receptoriai daugiausia ekspresuojami slopinamosios terpės nerviniuose neuronuose. Įdomu tai, kad neseniai atliktas tyrimas parodė, kad D1 turinčių, bet ne D2 turinčių vidutinių dyglių neuronų aktyvumas padidino atsparumą po lėtinio socialinio pralaimėjimo streso. 42 Laikydamiesi šios minties, mes pastebėjome, kad NAc ląstelės, esančios D1, bet ne D2, buvo suaktyvinamos VTA DZP infuzijos metu. Svarbu tai, kad vidinės VTA diazepamo infuzijos sukeltas socialinės konkurencijos palengvinimas ir akumuliacinis mitochondrijų kvėpavimas buvo visiškai užblokuotas, antagonizuojant NA1 D1 receptorius. Tai ypač svarbu, nes mes taip pat parodome, kad, palyginti su mažo nerimo gyvūnais, konkurencijos požiūriu nepalankiose didelio nerimo žiurkėse yra žemesnis D1 receptorių ekspresijos lygis ir trūksta aktyvacijos NA1 ląstelėse, kuriose yra D1, po socialinės konkurencijos testo . Nors anksčiau buvo įrodyta, kad akumuliacinė DA sistema užsiima socialiniu tyrimu 43, 44 ir sąveika, 45 mūsų atradimai apie diazepamo poveikį buvo specifiniai socialinei konkurencijai, nes mūsų eksperimentinėmis sąlygomis socialinis tyrinėjimas ir savaiminis viliojimas po VTA vartojimo nepakito. diazepamo skyrimas. Anksčiau buvo siūlomas ryšys tarp nerimo ir dopamino aktyvumo NAc; 46, 47, 48 mūsų išvados patvirtina šį ryšį su žiurkėmis ir kritiškai reiškia nuo D1 priklausomus veiksmus akumuliacinei mitochondrijų funkcijai, veikiant benzodiazepinų elgesį.

Kitas svarbus mūsų tyrimo atradimas yra D1 receptorių aktyvacijos dalyvavimas stiprinant kaupiamąjį mitochondrijų kvėpavimą. Kadangi buvo manoma, kad chroniškai aukštas citozolinio dopamino kiekis, atsirandantis esant tam tikroms neuropatologinėms sąlygoms - tokioms kaip šizofrenija ar Parkinsono liga, - dėl tiesioginės sąveikos su mitochondrijų elektronų pernešimo sistema, gali pakenkti mitochondrijų funkcijai, 49, 50 D1 sukelto poveikio čia gali nebūti. tiesiogiai tarpininkauja pats dopaminas, tačiau greičiausiai yra postsinapsiniai ir, remiantis mūsų duomenimis, greičiausiai susiję su D1 signalizacijos keliais. Pažymėtina, kad D1 receptorių aktyvinimas dopaminu stimuliuoja ciklinį AMP ir PKA signalą 51, o ciklinis mitochondrijų baltymų AMP ir PKA fosforilinimas reguliuoja mitochondrijų bioenergetiką. Nors žinių vis dar trūksta, atsirandantys įrodymai rodo pagrindinį ekstra mitochondrijų ciklinio AMP vaidmenį mitochondrijų kvėpavimo takų veikloje, apimančią tokius mechanizmus kaip kompleksinių baltymų moduliavimas iš elektronų transportavimo sistemos arba baltymų fosforilinimas, pavyzdžiui, dalijimosi baltymas Drp1. reguliuoja mitochondrijų morfologiją. 52 Visų pirma, įrodyta, kad PKA tarpininkaujantis fosforilinimas pagerina kvėpavimą 53, 54, 55 ir ATP sintazės dimerizaciją bei aktyvumą, pagerindamas ATP gamybą. 56 Sutikdami su galimu šio veikimo mechanizmo dalyvavimu mūsų tyrime, mes nustatėme įrodymų, kad NAc padidėja nuo PKA priklausomas baltymo fosforilinimas po DZP infuzijos NAc viduje. Be to, ERK kelias taip pat dalyvavo tarpininkaujant dopamino ir gliutamato signalams 51, o neseniai buvo nustatyta, kad ERK persikelia ne tik į branduolį, bet ir į mitochondrijas. Tolesni tyrimai yra būtini išsamiai išaiškinus mechanizmus, kuriais D1 signalizacija moduliuoja kaupiamąją mitochondriją po diazepamo vartojimo.

Didelio požymio nerimas sukelia jautrumą psichopatologijoms , patiriantiems 6, 58, 59 stresus, o žmonės, kuriems kelia didelį nerimą, taip pat žiurkėms, ypač nepalankiose situacijose, kuriose patiriamas stresas. 2, 4 Anksčiau mes parodėme, kad bruožų nerimo skirtumai yra susiję su padidėjusiu mitochondrijų kvėpavimu NAc ir skirtingu socialinio dominavimo išraiškos lygiu. Dabar parodome, kad anksiolitinis benzodiazepino diazepamas sumažina šį nerimą ir padidina socialinę dominavimą. Manoma, kad palengvinantis diazepamo, injekuoto periferinio ar infuzuoto VTA, poveikis NAc mitochondrijų funkcijai yra susijęs su NAc D1 receptorių aktyvacija ir pasroviui signalizuojančiu poveikiu mitochondrijų taikiniams (5 pav.). Nors pagunda spėlioti, mūsų išvados automatiškai nereiškia atvirkštinio; būtent nerimą galima išgydyti paveikiant mitochondrijų kvėpavimą. Čia mūsų rezultatai rodo, kad nepažeista mitochondrijų funkcija NAc yra kritinė diazepamo poveikiui socialinei dominavimui. Šie rezultatai labai patvirtina kritinį mitochondrijų kvėpavimo ir bioenergetikų vaidmenį socialiniame elgesyje ir pabrėžia NAc įsitraukimą į socialinę dominavimą. Mes manome, kad padidėjęs akumuliacinės energijos metabolizmas, kurį sukelia diazepamas, gali sukelti padidėjusį motyvacinį režimą, kurį patiria didelio nerimo reikalaujantys gyvūnai, ir tokiu būdu jų sprendimų priėmimo procesas gali būti pakeistas nuo užkeikimo prie atkaklumo.

Image

Hipotezuoti neurobiologiniai mechanizmai, pagrindžiantys VTA diazepamo poveikį mitochondrijų funkcijai NAc. Esant bazinėms sąlygoms (viršutiniai) VTA dopaminerginius neuronus slopina GABAerginiai internetiniai neuronai (mėlyna spalva), tokiu būdu sumažinant VTA dopamino išsiskyrimą NAc. Diazepamas (1) jungiasi su VTA GABAerginių internetinių neuronų GABAa receptoriais, sukeldamas vietinių dopaminerginių neuronų (2) slopinimą ir tokiu būdu padidindamas NAc dopamino išsiskyrimą (3). Tuomet nuo dopamino D1 receptorių priklausomo proceso metu pagerėja mitochondrijų funkcija. Šis kaupiamosios mitochondrijų funkcijos padidėjimas, kurį patvirtina padidėjęs O 2 kvėpavimas ir padidėjęs ATP lygis, greičiausiai pasiekiamas per PKA tarpininkaujant fosforilinant mitochondrinius baltymus, kurie gali sudaryti mitochondrijų kompleksinius subvienetus (4 ir 5) ar kitus baltymus. GABA, ϒ-aminosviesto rūgštis; NAc, branduolio akumuliatoriai; VTA, ventralinė pagrindinė sritis.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma informacija

    Papildoma informacija pridedama prie darbo molekulinės psichiatrijos svetainėje (//www.nature.com/mp)