Diferencinis muskarininio pernešimo vaidmuo vidinės žarnos žievėje ir bazolateralinėje amigdaloje perdirbant nesvarbius dirgiklius | neuropsichofarmakologija

Diferencinis muskarininio pernešimo vaidmuo vidinės žarnos žievėje ir bazolateralinėje amigdaloje perdirbant nesvarbius dirgiklius | neuropsichofarmakologija

Anonim

Dalykai

  • Amygdala
  • Farmakologija
  • Sinapsinis perdavimas

Anotacija

Cholinerginės projekcijos į žarnyno žievę (EC) ir bazolateralinę amigdalą (BLA) tarpininkauja skirtingiems pažinimo procesams per muskarininius acetilcholino receptorius (mAChRs). Šiame tyrime siekėme dar labiau atskirti muskarininio pernešimo vaidmenį šiuose regionuose pažinime, pasitelkdami latentinio slopinimo (LI) reiškinį. LI yra įvairių rūšių reiškinys, pasireiškiantis kaip prastesnis dirgiklio, kuris ankstesniame pakartotinio nesutvirtinto išankstinio poveikio tam stimului sąlygojamas, ir kuris laikomas indeksuojančiu gebėjimą nekreipti dėmesio ar jį lankyti, nesvarbūs dirgikliai. Atsižvelgiant į mūsų naujausius duomenis, kad sisteminis mAChR antagonisto skopolamino vartojimas gali sukelti du kontrastingus LI sutrikimus žiurkėms, ty panaikinti LI esant tokioms sąlygoms, kai LI gaunama neapdorotose kontrolinėse medžiagose, arba gauti nenormaliai patvarų LI tokiomis sąlygomis, kurios neleidžia jo pasireikšti neapdorotose kontrolėse., mes išbandėme, ar mAChR blokada EB ir BLA atitinkamai sukels LI panaikinimą ir išlikimą. Mes nustatėme, kad EB vidaus skopolamino infuzija (1, 10 μg viename pusrutulyje) panaikino LI, kai infuzija buvo atlikta prieš ekspoziciją arba tiek prieš ekspoziciją, tiek kondicionavimo metu, bet ne vien kondicionavimo metu, tuo tarpu BLA intraveninė skopolamino infuzija sukėlė nuolatinę LI infuziją. kondicionavimo arba abiejuose etapuose, bet ne tik atliekant išankstinį poveikį. Nors cholinerginė EK ir BLA inervacija ilgą laiką buvo susijusi su naujų stimulų ir motyvuotai reikšmingų dirgiklių apdorojimu, mūsų rezultatai pateikia įrodymų, kad EB mAChRs taip pat turi reikšmės dirgiklių nejautrumui vystytis, tuo tarpu BLA mAChR vaidmuo pakartotinai lankantis anksčiau nesvarbiuose dirgikliuose, kurie tapo motyvuotai svarbūs.

ĮVADAS

Cholinerginės projekcijos iš priekinių smegenų (BF) atlieka esminį vaidmenį kognityviniuose procesuose, o cholinerginės sistemos anomalijos yra susijusios su pažinimo disfunkcijomis, susijusiomis su keliais neurologiniais / neuropsichiatriniais sutrikimais (apžvalgas skaitykite Everitt ir Robbins, 1997; Fibiger, 1991; Hasselmo, 2006; Power et al, 2003; Sarter ir kt., 2003). Įrodyta, kad muskarininių acetilcholino receptorių (mAChRs) blokada sukelia atmintį ir dėmesio trūkumą tiek gyvūnams, tiek žmonėms (Blokland, 1995; Ebert ir Kirch, 1998; Everitt ir Robbins, 1997; Green ir kt., 2005). Įrodyta, kad dvi iš cholinerginių projekcijų iš BF, į vidinę žievę (EC) ir bazolaterinę amygdalą (BLA), tarpininkauja skirtingiems pažinimo procesams per mAChRs (Hasselmo, 2006; Hasselmo ir McGaughy, 2004; Ingles ir kt.) 1993; Galia, 2004). Šiuo tyrimu buvo siekiama dar labiau atskirti muskarininio pernešimo vaidmenį šiuose dviejuose regionuose pažinimo srityje, naudojant latentinio slopinimo (LI) reiškinį.

LI yra vienas iš geriausiai dokumentais pagrįstų kryžminių rūšių pasireiškimų pasireiškiant asociatyviam mokymuisi (Lubow, 1989; Lubow and Weiner, 2009). Tai pasireiškia, kai pakartotinis nesutvirtintas išankstinis sąlyčio su dirgikliu poveikis sumažina šio dirgiklio efektyvumą norint įgyti ir (arba) išreikšti sąlygines reakcijas, kai suporuojamas su sustiprinimu. Neseniai parodėme, kad sisteminis mAChR antagonisto skopolamino vartojimas žiurkėms gali sukelti du kontrastingus LI anomalijas, atsižvelgiant į dozę ir vartojimo stadiją. Mažomis dozėmis skopolaminas panaikina LI, o didesnėmis dozėmis gydomos žiurkės išlieka LI ekspresijos sąlygomis, kurios neleidžia / sumažina LI ekspresijos negydytoms žiurkėms. Skopolamino sukeltas LI panaikinimas vyksta dėl vaisto veikimo prieš ekspoziciją (Barak ir Weiner, 2007), tuo tarpu skopolamino sukeltas LI išsilaikymas yra dėl jo veikimo kondicionavimo stadijoje (Barak and Weiner, 2009). Taigi, skopolaminas sukuria kontrastinius dėmesio selektyvumo sutrikimo polius: mažomis dozėmis jis susilpnina gebėjimą nekreipti dėmesio į nesvarbius dirgiklius, tuo tarpu didesnė dozė sumažina gebėjimą vėl dalyvauti nesvarbiuose dirgikliuose, kai jie tampa svarbūs per porą su sutvirtinimu. Išvada, šie duomenys rodo, kad norint įgyti nevalymą dėl nesvarbių dirgiklių, taip pat norint koreguoti reagavimą atsižvelgiant į dirgiklių svarbos pokyčius, reikalingas normalus muskarininis perdavimas (Barak, 2009).

Anksčiau buvo įrodyta, kad pažeidimai EK ir BLA sukelia atitinkamai LI panaikinimą ir išlikimą (Coutureau ir kt., 1999, 2000; Schiller ir Weiner, 2004, 2005; Schiller ir kt., 2006; Shohamy ir kt., 2000; Yee ir kt.). al., 1995) (bet žr. Coutureau et al., 2001). Be to, grįžtamoji EK inaktyvacija, panaši į mūsų sistemines skopolamino injekcijas, buvo veiksminga atliekant išankstinį poveikį, bet ne kondicionuojant (Jeanblanc ir kt., 2004; Lewis ir Gould, 2007a; Seillier ir kt., 2007). Neatliktas nė vieno etapo selektyvumas dėl BLA pažeidimų. Šiame tyrime mes išbandėme hipotezę, kad LI pašalinimas ir išlikimas, atsirandantis dėl EC ir BLA pažeidimų, yra susijęs su sutrikusiu muskarininiu perdavimu šiuose regionuose. Tiksliau, mes tikėjomės dviejų rezultatų. Pirma, muskarininio transmisijos blokada EB ir BLA atitinkamai sukels LI netekimą ir išlikimą. Antra, šis poveikis parodys stadijos specifiškumą, būtent, kad muskarininė blokada EB panaikins LI, atlikdama išankstinį poveikį, o muskarininė blokada BLA metu sukels patvarų LI, veikdama kondicionuojant. Šiuo tikslu mes ištyrėme skopolamino infuzijos į EB ar BLA poveikį prieš išankstinį poveikį ir (arba) prieš kondicionavimą, naudodami eksperimentinius protokolus, kurie sukuria LI arba užkerta kelią jo išsiskyrimui kontrolinėse žiurkėse, todėl leido atitinkamai įrodyti LI panaikinimą ar išlikimą gydytos žiurkės.

MEDŽIAGOS IR METODAI

Dalykai

Apytikriai 3 mėnesių amžiaus Wistar žiurkės (Tel Avivo universiteto medicinos mokykla, Tel Avivas, Izraelis), operacijos metu sveriančios 300–460 g, buvo laikomos atskirai atvirkštinio ciklo apšvietime (apšvietimas: 1900–0700 h) su skelbimu netinkamas maistas ir vanduo, išskyrus LI eksperimentų trukmę (žr. žemiau). Visi eksperimentiniai protokolai atitiko Tel Avivo universiteto (Izraelis) Institucinio gyvūnų priežiūros ir naudojimo komiteto gaires ir NIH rekomendacijas (gyvūnų gerovės užtikrinimo numeris A5010-01, galiojimas baigiasi 2011 09 30). Buvo stengiamasi sumažinti naudojamų gyvūnų skaičių ir jų kančias.

Chirurgija

Žiurkėms buvo įšvirkšta diazepamo (0, 6 mg / kg) injekcija ip., O po 5 minučių anestezija buvo įšvirkščiama į veną avertino injekcija (10 ml / kg). Jie buvo sudėti į stereotaksinį rėmą (David Kopf Instruments, Tujunga, CA), o į galvos odą buvo padarytas įpjovimas, kad būtų galima išaiškinti kaukolę. Buvo išmatuotos vertikalios bregmos ir lambda koordinatės, kad jos būtų išlygintos toje pačioje (lygios galvos) plokštumoje. Skylės buvo išgręžtos, o žiurkės buvo implantuojamos iš abiejų pusių su 23 dydžio vidinėmis nerūdijančio plieno kreipiančiomis kaniulėmis (Plastic Ones, JAV), nukreiptomis 1 mm aukštyje virš EB arba BLA, pagal šias koordinates, išmatuotas atsižvelgiant į kaukolę ties bregma (Paxinos ir Watson, 1998): EB: 7, 1 mm užpakalinė dalis iki bregmos, 5 mm šoninės vidurio linijos atžvilgiu, 8, 0 mm vidurio kaukolės; BLA: 2, 8 mm už bregmos pusės, 5 mm šoninės vidurio linijos atžvilgiu, 8, 5 mm vidurio kaukolės. Taigi, nukreipiamosios kaniulės buvo nukreiptos tik nugaros link pagrindinės tikslinės srities. Kaniulės buvo pritvirtintos prie kaukolės trimis nerūdijančio plieno varžtais ir dantų cementu. Nerūdijančio plieno štampai (27G), supjaustyti 1, 0 mm atstumu už kreipiamosios kaniulės galiuko, buvo dedami į kaniulę, kad būtų išvengta užkimšimo. Po operacijos žiurkės buvo grąžintos į savo namų narvus ir, prieš pradedant elgesio tyrimus, joms buvo galima atsigauti 7–12 dienų. Atsigavimo metu žiurkėms buvo atliekami kasdieniai sveikatos patikrinimai, kurių metu eksperimentuotojas jas svėrė ir pakeitė trūkstamus šriftus.

Elgesio aparatas ir tvarka

LI buvo išmatuota atliekant troškulį sąlygojamo emocinio atsako (CER) procedūrą, lyginant gėrimo slopinimą iki tono, kuris anksčiau buvo suporuotas su pėdomis žiurkėms, kurioms prieš kondicionavimą buvo suteikta nesutvirtinta tono ekspozicija (iš anksto paveikta, PE) ir žiurkėms, kurių tonusas buvo naujas (iš anksto nepaveiktas, NPE).

Žiurkės buvo tiriamos „Campden Instruments“ graužikų bandymo kamerose (modelis 410) su ištraukiamu buteliu. Kai butelio nebuvo, skylė buvo uždengta metaliniu dangčiu. Lakščiai buvo aptikti „Campden Instruments“ alkoholio matuokliu (modelis 435). Kondicionuojamas PE dirgiklis buvo 10 s, 80 dB, 2, 8 kHz tonas, kurį sukūrė „Sonalert“ modulis (modelis SC 628). Smūgis buvo tiekiamas per grindis „Campden Instruments“ smūgio generatoriumi (modelis 521 / C) ir smūgio keitikliu (modelis 521 / S), nustatytu 0, 5 mA ir 1 s trukme. Įrangos programavimas ir duomenų įrašymas buvo valdomi kompiuteriu.

Prieš operaciją žiurkėms 8 dienas buvo taikomas 23 valandų vandens apribojimo grafikas. Pirmąsias 5 dienas jie buvo apdorojami maždaug 2 minutes kasdien ir mokomi gerti eksperimentinėje kameroje 15 minučių kasdien kitas 3 dienas. Vanduo bandymo aparate buvo duodamas papildomai prie kasdienio narvo 1 valandos raciono. Po operacijos buvo atnaujintas vandens ribojimo grafikas. Žiurkės buvo gydomos kasdien 3 dienas, o kitas 3 dienas buvo mokomos gerti eksperimentinėje kameroje 15 min / dieną. Kitas 4 dienas buvo atlikta LI procedūra, susidedanti iš šių etapų:

Išankstinė ekspozicija

Ištraukus buteliuką, PE žiurkėms buvo pateiktos 40 tonų, kurių stimulų intervalas buvo 40 s. NPE žiurkės buvo laikomos kameroje identišką laiką negaudamos tono.

Kondicionavimas

Ištraukus buteliuką, žiurkėms buvo du (silpnas kondicionavimas; 1–3 eksperimentai) arba 5 (stiprus kondicionavimas; 3 ir 4 eksperimentai) tono ir šoko poros, padarytos 5 min. Šokas iškart pasibaigė tonu. Pirmasis tono-šoko poravimas buvo duotas praėjus 5 minutėms nuo sesijos pradžios. Po paskutinio poravimo žiurkės dar 5 minutes buvo paliktos eksperimentinėje kameroje.

Du (silpnus ir stiprius) kondicionavimo protokolus mes įprastai naudojame norėdami parodyti LI panaikinimą ir išlikimą šioje CER procedūroje. Konkrečiai kalbant, silpnas kondicionavimas sukuria LI neapdorotose kontrolinėse medžiagose ir tokiu būdu leidžia įrodyti, kad gydymas sukelia LI pašalinimą. Atvirkščiai, stiprus kondicionavimas apsaugo nuo LI neapdorotų kontrolinių grupių ir tokiu būdu leidžia parodyti gydymo sukeltą nenormaliai patvarų LI.

„Rebaseline“

Žiurkėms buvo duodama 15 min gėrimo sesija, kaip ir pradinio mokymo metu. Iš analizės buvo pamesti duomenys apie žiurkes, kurioms nepavyko užpildyti 600 laižų.

Testas

Kiekviena žiurkė buvo įdėta į kamerą ir jai buvo leista gerti iš butelio. Kai žiurkė užpildė 75 laižymus, tonas buvo pateiktas 5 minutes. Buvo užfiksuoti šie laikai: laikas iki pirmo laižymo, laikas iki 1–50 laižymo, laikas iki laižymo 51–75 (prieš pradedant toną) ir laikas iki pilno laižymo 76–100 (po tono pradžios). Laikai iki 76–100 laižymų buvo atlikti logaritminėje transformacijoje, kad būtų galima atlikti parametrinę dispersijos analizę. Ilgesnis žurnalo laikas rodo stipresnį gėrimo slopinimą. LI yra apibrėžiamas kaip žymiai trumpesnis loginis laikas, kad būtų visiškai užpiltos 76–100 PE, palyginti su NPE žiurkėmis.

Narkotikai ir užpilai

Žiurkėms buvo du kartus užpilamos arba fiziologinio tirpalo (0, 9% natrio chlorido, pH 7, 0) arba skopolamino hidrobromido (1 arba 10 μg / 0, 5 μl fiziologiniame tirpale; Sigma, Izraelis). Skopolamino dozės buvo pagrįstos panašiais elgesio tyrimais, kuriuose buvo naudojama skopolamino infuzija į žievės ir (arba) hipokampo formavimo regionus (Barros ir kt., 2001; Herremans ir kt., 1996; Warburton ir kt., 2003; Winters ir kt., 2006). Svarbu tai, kad šios dozės buvo mažesnės už prieš tai parodytas dozes, kad pakenktų klasikiniam kondicionavimui, kai infuzuojama į BLA (žr. Et al, 2003), nes kondicionavimo sutrikimas per se (sutrikęs kondicionavimas NPE grupėse) užmaskuoja eksperimentinių manipuliacijų poveikį LI. Infuzijos tūris buvo pagrįstas įprastai naudojamu tūriu atliekant panašius elgesio tyrimus ((Barros ir kt., 2001; Lewis ir Gould, 2007a, 2007b; Roesler ir kt., 2002; Seillier ir kt., 2007)); EB; (Barros ir kt., 2001) ; Chhatwal ir kt., 2009; Milton ir kt., 2008; Žr. Et al., 2001, 2003; Zhao ir kt., 2009) (BLA). Užpilai buvo duodami kitoje patalpoje nei elgesio tyrimo sritis. Visą infuzijos procesą eksperimentatorius švelniai suvaržė gyvūnus. Striukės buvo pašalintos, o nerūdijančio plieno 28 dydžio įpurškimo kaniulės, išsikišusios 1, 00 mm už kreipiamosios kaniulės galiuko, buvo įdėtos į kreipiamąsias kaniles. Injekcinės kaniulės buvo pritvirtintos prie vamzdžių, pritvirtintų prie 5 μl mikrošvirkštų, pritvirtintų prie motorizuoto švirkšto siurblio (modelis WPI SP200). Dvišalės infuzijos buvo atliekamos vienu metu. Iš viso per 120 s buvo išleista 0, 5 μl į pusrutulį. Išjungus pompą, injekcijos kaniulės buvo laikomos vietoje dar 90 s, kad infuzija galėtų pasiskirstyti. Tada injektoriai buvo pašalinti, pakeisti štrichai ir gyvūnai buvo dedami į bandymo kameras. Paskutinę tvarkymo dieną ir antrąją gėrimo treniruotės dieną (žr. Aukščiau skyriuje „Elgesio aparatas ir tvarka“) žiurkėms buvo atlikta „maketinė“ infuzija, visais atžvilgiais identiška aukščiau aprašytai procedūrai, išskyrus tai, kad injekcijos kaniulėse nebuvo skysčio, o vamzdžiai buvo neprijungti prie siurblio. Tai buvo padaryta siekiant pritaikyti gyvūnus prie bendro infuzijos procedūros protokolo, įskaitant infuzijos kaniulių įdėjimą ir siurblio garsą.

Priklausomai nuo eksperimento tikslo, EC ir BLA infuzijos buvo atliktos prieš išankstinį ekspozicijos ir (arba) kondicionavimo etapus (žr. 1 lentelę).

Pilno dydžio lentelė

Histologija

Baigę elgsenos testus, žiurkės buvo anestezuojamos perdozavus pentobarbitalį (60 mg / ml) ir intrakardialiai perfuzuojamos fiziologiniu tirpalu, po to 10% formalino. Jų smegenys buvo pašalintos iš kaukolių ir mažiausiai 24 valandas laikomos 10% formalino tirpale, o po to mažiausiai 24 valandas 30% sacharozės tirpale, prieš tai jas pjaunant vainikinėje plokštumoje 40 μm storio. Skyriai buvo sumontuoti ant želatinizuoto stiklo stiklelio ir dažyti tionino mėlyna spalva histologiniam tyrimui. Patvirtinant kaniulės vietas buvo naudojamas Paxinos ir Watson atlasas (1998).

Duomenų analizė

Buvo ištirtas dviejų ar trijų krypčių ANOVA analizės laikas, kai baigėsi laižymas nuo 51 iki 75, o vidutinis lūpų skaičius iki 76–100 - su pagrindiniais išankstinės ekspozicijos, intracerebrinio gydymo veiksniais (1–4 eksperimentai) ir tonusų skaičiumi. šoko poros (3 eksperimentas). LSD post hoc palyginimai buvo naudojami vertinant skirtumą tarp PE ir NPE grupių kiekvienoje gydymo sąlygoje.

Eksperimentinis dizainas

1 ir 2 eksperimentais buvo tiriamas EB vidaus skopolamino infuzijos poveikis LI, o 3 ir 4 eksperimentais buvo tiriamas BLA vidaus skopolamino infuzijos poveikis LI. Skopolamino infuzijos EB ir vidiniame regione specifinis poveikis regionui ir stadijai buvo nustatytas derinant silpnus ir (arba) stiprius kondicionavimo protokolus (žr. Skyrių „Elgesio aparatai ir procedūros“) ir vaisto infuzijas parengiamojo poveikio ir (arba) kondicionavimo stadijoje. (žr. 1 lentelę ir žemiau).

REZULTATAI

Histologinis įvertinimas

Kaulų išdėstymo EC ir BLA schema pateikta atitinkamai S1a ir b paveiksluose. Į statistinę analizę neįtraukti žiurkių, kurių kaniulės galiukai buvo už EB ribų (du 1 eksperimente; du 2 eksperimente) arba BLA (vienas 3 eksperimente; trys 4 eksperimente) duomenys.

Elgesys

1 eksperimentas - EB vidaus skopolamino infuzijos (1 arba 10 μg viename pusrutulyje) poveikis prieš išankstinę ekspoziciją LI su silpnu kondicionieriumi

Kadangi sisteminis skopolaminas panaikina LI, kai jis skiriamas prieš ekspoziciją, bet ne kondicionuojant (Barak ir Weiner, 2007), ir yra daugybė įrodymų, kad EB inaktyvinimas prieš ekspoziciją panaikina LI (Jeanblanc et al, 2004; Lewis and Gould, 2007a; Seillier ir kt., 2007), mes tvirtai prognozavome, kad EB vidaus skopolamino infuzija prieš išankstinį poveikį panaikins LI. Todėl čia mes apsiribojome infuzija iki pasirengimo ekspozicijai etapo. Buvo naudojamas silpnas kondicionavimas, dėl kurio neapdorotose kontrolinėse medžiagose susidaro LI ir kurie leidžia įrodyti LI pašalinimą.

Į eksperimentą buvo įtrauktos šešios eksperimento grupės ( n vienai grupei = 5–6), naudojant 2 × 3 dizainą su pagrindiniais išankstinio poveikio (NPE, PE) ir EB vidaus gydymo (nešiklio, 1, 10 μg skopolamino) veiksniais. Šešios bandomosios grupės nesiskyrė nuo to laiko, kada buvo atliktas laižymas 51–75 prieš prasidedant tonui (visos p reikšmės> 0, 05; bendras vidutinis periodas = 9, 10 s). 1 paveiksle pateiktas šešių eksperimentinių grupių vidutinis rėžių, užbaigus lygius 76–100 (po tono pradžios), užregistravimo laikas. Kaip matyti, LI buvo žiurkėse, į kurias buvo įpilta infuzijos, bet nuo dozės priklausomai buvo pašalinta atlikus skopolamino infuziją EB viduje. ANOVA davė pagrindinį išankstinio poveikio poveikį (F (1, 26) = 6, 57, p <0, 02) ir išankstinio poveikio × EB vidaus gydymo sąveiką (F (2, 26) = 5, 858, p <0, 01). Post hoc palyginimai parodė reikšmingą skirtumą tarp PE ir NPE grupių, ty, LI yra žiurkėms, kurioms buvo nešiojama intraveninė infuzija ( p <0, 001), bet ne žiurkėms, kurioms buvo infuzuota EB 1–10 μg. skopolaminas.

Image

Intrakultūrinės žievės skopolamino infuzijos poveikis (1 arba 10 μg viename pusrutulyje) prieš išankstinę ekspoziciją LI su silpnu kondicionavimu. Vidutinės ir standartinės klaidų, gautų užfiksuojant 76–100 (po to, kai tonusas), žiurkių, kurios buvo paveiktos prieš tai paveiktos (PE) ir neiš anksto paveiktos (NPE), infuzuotos nešikliu arba skopolaminu (1, 10 μg) žarnyno žievė. Skopolaminas buvo infuzuojamas prieš pradedant ekspoziciją. Buvo panaudota keturiasdešimt išankstinių ekspozicijų ir du kondicionavimo tyrimai (silpnas kondicionavimas). Žvaigždutė rodo reikšmingą skirtumą tarp PE ir NPE grupių, būtent, kad yra LI.

Visas dydis

2 eksperimentas - EB vidaus skopolamino infuzijos (10 μg viename pusrutulyje) poveikis prieš kondicionavimą arba abu etapus LI su silpnu kondicionavimu

1 eksperimente parodžius, kad LI, kaip buvo prognozuojama, buvo panaikinta atlikus EB vidaus skopolamino infuziją prieš ekspoziciją, šiuo eksperimentu buvo siekiama parodyti, kad skopolaminas bus neveiksmingas, jei bus skiriamas tik prieš kondicionuojant, bet bus veiksmingas, jei bus duotas prieš abu. išankstinės ekspozicijos ir kondicionavimo etapai dėl jo poveikio išankstinio poveikio metu. Silpnas kondicionavimas buvo naudojamas norint parodyti LI panaikinimą.

Į eksperimentą buvo įtrauktos šešios eksperimento grupės ( n kiekvienai grupei = 6–7), naudojant 2 × 3 dizainą su pagrindiniais išankstinio poveikio (NPE, PE) ir EB vidaus gydymo veiksniais (nešiklis, 10 μg skopolamino kondicionavimui, skopolaminas abiejuose). etapai). Šešios bandomosios grupės nesiskyrė nuo to laiko, kada buvo atliktas laižymas 51–75 prieš prasidedant tonui (visos p reikšmės> 0, 05; bendras vidutinis periodas = 9, 38 s). 2 paveiksle pateiktas šešių eksperimentinių grupių vidutinis rėžių, užbaigus lygius 76–100 (po tono pradžios), užfiksavimo laikas. Kaip matyti, LI buvo kondensuotose žiurkėse, taip pat žiurkėse, kurių infuzija buvo atlikta skopolaminu prieš kondicionavimą, bet ne žiurkėse, kurioms skopolaminas buvo infuzuotas prieš abu etapus. ANOVA davė pagrindinį išankstinio poveikio (F (1, 34) = 24, 00, p <0, 0001) ir EB vidaus gydymo (F (1, 34) = 4, 14, p <0, 025) poveikį ir išankstinio poveikio sąveiką × intra -EC gydymas (F (2, 34) = 7, 57, p <0, 002). Post hoc palyginimais patvirtinta, kad LI yra žiurkėms, kurioms buvo atlikta intraveninė infuzija ( p <0, 001) arba skopolaminas prieš kondicionavimą ( p <0, 0001), bet ne žiurkėms, kurioms buvo infuzuota EB skopolamino infuzija prieš abu etapus.

Image

Intrakorporinės žievės skopolamino infuzijos poveikis (10 μg viename pusrutulyje) prieš kondicionuojant arba abi stadijas LI esant silpnam kondicionavimui. Vidutinės ir įprastos žurnalo klaidos, kad būtų užpildytos 76–100 (po tono atsiradimo) iš anksto paveiktų (PE) ir iš anksto neapdorotų (NPE) žiurkių, įpiltų nešikliu arba skopolaminu (10 μg) į žarnyno žievę, . Skopolaminas buvo infuzuojamas kondicionavimo stadijoje arba tiek priešlaikiniame, tiek kondicionavimo etape. Buvo panaudota keturiasdešimt išankstinių ekspozicijų ir du kondicionavimo tyrimai (silpnas kondicionavimas). Žvaigždutė rodo reikšmingą skirtumą tarp PE ir NPE grupių, būtent, kad yra LI.

Visas dydis

3 eksperimentas - vidinės BLA skopolamino infuzijos (10 μg viename pusrutulyje) poveikis prieš išankstinį ekspoziciją ir kondicionavimą LI su silpnu ir stipriu kondicionavimu

Kadangi mes parodėme, kad BLA pažeidimas sukelia nenormaliai patvarų LI (Schiller ir Weiner, 2004, 2005; Schiller ir kt., 2006), mes hipotezavome, kad kondicionuojant pagrįstas patvarus LI, kurį gamina skopolaminas, yra susijęs su jo poveikiu BLA. Kadangi kai kurie tyrimai nustatė, kad BLA pasipiktinimas ardo LI (Coutureau ir kt., 2001; Schauz ir Koch, 2000), pirmiausia išbandėme, ar skopolamino infuzija iš tiesų sukuria patvarų LI. Tam mes panaudojome silpną ir stiprų kondicionavimo protokolą, kad parodytume, jog BLA skopolaminas ankstesnėmis sąlygomis pasisavina LI, o pastarosiomis sąlygomis sukelia neįprastai patvarų LI. Skopolaminas buvo infuzuojamas tiek prieš ekspoziciją, tiek kondicionuojant.

Į eksperimentą buvo įtrauktos aštuonios eksperimentinės grupės ( n kiekvienai grupei = 5–6) 2 × 2 × 2 formatu, nurodant pagrindinius išankstinio poveikio veiksnius (NPE, PE), paruošiamųjų bandymų skaičių (du, penki) ir vidinę BLA. gydymas (nešiklis, 10 μg skopolamino). Aštuonios bandomosios grupės nesiskyrė nuo to laiko, kada liko 51–75 laiškai prieš prasidedant tonui (visos p reikšmės> 0, 05; bendras vidutinis periodas = 7, 93 s). 3 paveiksle pateiktas aštuonių eksperimentinių grupių vidutinis rėžių, užbaigus lygius 76–100 (po tono pradžios), skaičius. Kaip galima pastebėti, atliekant du kondicionavimo tyrimus, LI buvo tiek žiurkėms, tiek su nešikliais, tiek su skopolaminu. Priešingai, atliekant penkis kondicionavimo tyrimus, žindomose žiurkėse LI nebuvo, kaip buvo galima tikėtis esant stiprioms kondicionavimo sąlygoms, tačiau žiurkėms, kurioms buvo skirta BLA skopolamino infuzija, LI išreikšta išliko. ANOVA davė pagrindinį išankstinio poveikio poveikį (F (1, 39) = 37, 50, p <0, 0001), kondicionuojančių bandymų skaičių (F (1, 39) = 5, 97, p <0, 02) ir išankstinio poveikio sąveiką × skaičių kondicionavimo tyrimų (F (1, 39) = 6, 08, p <0, 02) ir išankstinio poveikio × gydymas BLA (F (1, 39) = 5, 75, p <0, 025), bet išankstinis poveikis × kondicionavimo skaičius tyrimai × vidinė BLA gydymo sąveika reikšmingumo nepasiekė (F (1, 39) = 3, 44, p = 0, 071). Post hoc palyginimai patvirtino LI buvimą žiurkėmis, gavusiomis tiriant nešiklius ir skopolaminą, kurioms buvo atlikti du kondicionavimo tyrimai ( p reikšmės <0, 0005), taip pat skopolaminu infuzuotoms žiurkėms, kurioms atlikti penki kondicionavimo tyrimai ( p <0, 0005), bet ne Transporto priemonėmis infuzuotos žiurkės, kurioms atlikti penki kondicionavimo tyrimai.

Image

Intrabazolateralinės amygdala skopolamino infuzijos (10 μg viename pusrutulyje) poveikis LI esant silpnam ar stipriam kondicionavimui. Priemonės ir standartinės klaidos, užfiksuotos atlikus laižymą 76–100 (po tono atsiradimo) iš anksto paveiktų (PE) ir iš anksto neapdorotų (NPE) žiurkių, įpiltų nešikliu arba skopolaminu (10 μg) į bazolaterinę amygdalą, kurie buvo kondicionuojami dviem (silpnas kondicionavimas) arba penkiais (stiprus kondicionavimas) bandymais. Buvo panaudota keturiasdešimt išankstinių ekspozicijų. Žvaigždutė rodo reikšmingą skirtumą tarp PE ir NPE grupių, būtent, kad yra LI.

Visas dydis

4 eksperimentas - vidinės BLA skopolamino infuzijos (10 μg viename pusrutulyje) poveikis prieš išankstinę ekspoziciją arba kondicionuojant LI stipriai kondicionuojant

Parodę, kad skopolaminas sukelia neįprastai patvarų LI, kai infuzuojamas tiek prieš ekspoziciją, tiek kondicionavimo metu, mes išbandėme, kurioje stadijoje šis vaistas veikia BLA, kad sukeltų LI patvarumą. Atsižvelgiant į tai, kad sisteminis skopolaminas sukelia LI persistengimą, kai vartojamas kondicionuojant, bet ne priešlaikiškai veikiant (Barak ir Weiner, 2009), mes tikėjomės, kad BLA skopolamino infuzija taip pat sukels LI persistengimą, kai bus infuzuojama prieš pat kondicionuojant. Buvo naudojamas stiprus kondicionavimo protokolas, leidžiantis įrodyti LI patvarumą.

Į eksperimentą buvo įtrauktos šešios eksperimentinės grupės ( n kiekvienai grupei = 6–7), naudojant 2 × 3 dizainą su pagrindiniais išankstinio poveikio (NPE, PE) ir vidinio BLA gydymo veiksniais (tirpikliu, 10 μg skopolamino ankstesnėje veikloje, skopolaminu) kondicionuojant). Šešios eksperimentinės grupės nesiskyrė nuo to laiko, kada buvo atliktas laižymas 51–75 prieš prasidedant tonui (visos p reikšmės> 0, 05; bendras vidutinis periodas = 10, 32 s). 4 paveiksle pateiktas šešių eksperimentinių grupių vidutinis rėžių, užbaigus lygius 76–100 (po tono pradžios), užrašymo laikas. Kaip galima pastebėti, LI nebuvo žiurkėms, į kurias buvo įpilta infuzijų, ir žiurkėms, kurioms buvo gautas skopolaminas prieš ekspoziciją, bet žiurkėms, kurioms skopolaminas buvo skirtas kondicionavimo stadijoje. ANOVA davė išankstinę ekspoziciją × vidinę BLA gydymo sąveiką (F (2, 32) = 3, 53, p <0, 05). Post hoc palyginimais patvirtinta, kad LI yra žiurkėms, į kurias įšvirkštas skopolaminas ( p <0, 02), bet ne žiurkėms, kurių išankstinė ekspozicija buvo užnešta nešikliu ar skopolaminu.

Image

Intrabazolateralinės amygdala skopolamino infuzijos poveikis (10 μg viename pusrutulyje) prieš išankstinę ekspoziciją arba kondicionuojant LI stipriai kondicionuojant. Priemonės ir standartinės klaidos, užfiksuotos atlikus laižymą 76–100 (po tono atsiradimo) iš anksto paveiktų (PE) ir iš anksto neapdorotų (NPE) žiurkių, įpiltų nešikliu arba skopolaminu (10 μg) į bazolaterinę amygdalą, . Skopolaminas buvo infuzuojamas tiek priešlaikiniame, tiek paruošimo etape. Buvo panaudota keturiasdešimt išankstinių ekspozicijų ir penki kondicionavimo tyrimai (stiprus kondicionavimas). Žvaigždutė rodo reikšmingą skirtumą tarp PE ir NPE grupių, būtent, kad yra LI.

Visas dydis

DISKUSIJA

Naudojant du LI protokolus, atliekant du ar penkis kondicionuojančius tyrimus po 40 stimuliacijos išankstinių ekspozicijų, šis tyrimas parodė, kad yra skirtumas tarp muskarininio perdavimo EK ir BLA vaidmens reguliuojant pažinimo procesus, kuriais grindžiami LI. Tirpikliais infuzuotoms žiurkėms buvo nustatytas LI silpnas kondicionavimas, tačiau LI buvo prarastas stipriai kondicionuojant. EB vidaus skopolaminu infuzuotoms žiurkėms nepavyko parodyti LI su silpnu kondicionavimu. ŽIV žiurkėms, į kurias buvo įšvirkšta skopolaminas, nustatyta LI, kuri silpnai ir stipriai kondicionuojama. Intra-BLA ir EB vidaus skopolamino infuzijų poveikis dar labiau išsiskyrė pagal stadiją, kurioje jie veikė, kad atsirastų šios LI aberacijos. Taigi EB vidaus skopolaminas panaikino LI, jei buvo infuzuojamas prieš išankstinį poveikį arba prieš išankstinį poveikį ir kondicionavimą, bet ne tuo atveju, jei jis bus atliekamas tik kondicionuojant. Priešingai, vidinis BLA skopolaminas sukelia nuolatinę LI, jei infuzuojama prieš kondicionavimą arba prieš abu etapus, bet ne tuo atveju, jei apsiribojama išankstiniu poveikiu. Šie rezultatai atitinka mūsų ankstesnius sisteminio skopolamino tyrimo rezultatus, rodančius, kad šis vaistas panaikina LI, kai švirkščiamas prieš išankstinį poveikį (Barak ir Weiner, 2007), tačiau sukelia nuolatinį LI, kai švirkščiamas prieš kondicionuojant (Barak and Weiner, 2009). Dabartiniai mūsų rezultatai rodo, kad sisteminio skopolamino gebėjimas sukelti šį kontrastingą poveikį LI gali atsirasti dėl jo pageidaujamo aktyvumo šiose smegenų srityse per du LI procedūros etapus. Mūsų rezultatai taip pat atitinka pažeidimo rezultatus, parodant, kad EB pažeidimai ar laikinas jų inaktyvavimas prieš ekspoziciją panaikina LI (Coutureau et al, 1999; Jeanblanc et al, 2004; Lewis and Gould, 2007a; Seillier et al, 2007; Shohamy et. al., 2000; Yee ir kt., 1995), tuo tarpu BLA pažeidimai sukelia neįprastai patvarų LI (Schiller ir Weiner, 2004, 2005; Schiller ir kt., 2006; bet žr. Coutureau ir kt., 2001).

Kalbant apie psichologinius procesus, kuriais grindžiama LI, manoma, kad išankstinės ekspozicijos metu ryšys tarp PE dirgiklio ir reikšmingų pasekmių nebuvimas sukelia nejautrą dirgikliui, kuris slopina įgijimą ir (arba) kondicionuoto atsakymo atlikimas (Bouton, 1993; Lubow and Kaplan, 2005; Weiner, 1990, 2003). Stiprus kondicionavimas panaikina slopinančią netyčinio atsako reakciją, kad gyvūnai pereitų reaguoti į naujausius stimulų ir stiprinimo ryšius (Weiner, 1990, 2003), dėl ko prarandama LI.

Mūsų išvada, kad EB vidaus skopolamino infuzija panaikina LI, kai infuzuojama prieš pradedant ekspoziciją, reiškia, kad trukdymas muskarininiam neurotransmisijai EB užkerta kelią įkyrumui dėl nereikšmingų dirgiklių ir, išplečiant, kad šiam procesui reikalingas muskarininis perdavimas EB. Šis atradimas atitinka kitus atradimus ir modelius, rodančius esminį cholinerginės EK inervacijos vaidmenį dėmesio centruose apskritai ir ypač įsigyjant / užkoduojant asociacijas su naujais dirgikliais (Hasselmo, 2006; Hasselmo ir McGaughy, 2004; Hasselmo ir Stern, 2006; McGaughy ir kt., 2005; Ramirez ir kt., 2007). Pažymėtina, kad nors cholinerginė EK inervacija jau seniai buvo postuluojama dalyvauti atkreipiant dėmesį į naujus dirgiklius ir juos užkoduojant, mūsų rezultatai pateikia pirmuosius įrodymus, kad ji taip pat vaidina lemiamą vaidmenį kuriant nejautrą dirgikliams. Pastaroji gali būti susijusi su EB-mezolimbinių dopamino sąveika, nes Jeanblanc ir kt. (2004) nustatė, kad EB blokada tetrodoksinu prieš išankstinį ekspoziciją sutrikdė normalų akumuliacinį DA atsaką į PE būklę, lygiagrečiai su elgesio išraiškos sutrikimu. Šių žiurkių LI.

Skopolamino infuzija į EB prieš kondicionuojant nepagailėjo LI, o tai rodo, kad muskarininis pernešimas šiame regione neturi reikšmės stimulo išreiškimui - jokio rezultato nenutikimo, įgyto prieš pradedant ekspoziciją. Neseniai Lewisas ir Gouldas (2007a) pranešė apie tą patį rezultatą, naudodamiesi grįžtamu EK inaktyvavimu GABA agonistu muscimol panašioje CER procedūroje. Preliminarios ekspozicijos metu muscimolio infuzija sutrikdė LI, o inaktyvacija kondicionavimo metu neturėjo jokio poveikio. Apibendrinant, šie ir mūsų rezultatai reiškia, kad EB gali būti ta vieta, kur per stimuliaciją nesusidaro stimulo ir jokio rezultato ryšys, tačiau šis regionas nedalyvauja procesuose, vykstančiuose sąlygojant tiek PE, tiek naująjį stimulą. Be to, Lewis ir Gould (2007a) nustatė, kad EB inaktyvacija bandymo etape taip pat sutrikdė LI, ir tai rodo, kad EB turi reikšmės tiek formuojant, tiek atkuriant dirgiklį, kurio pasekmės nėra, gautos atliekant išankstinį poveikį. Kadangi šis tyrimas nepatyrė muskarininės blokados poveikio bandymo etape, mes negalime išplėsti šio aiškinimo cholinerginiu EK inervacija.

Išvada, kad BLA viduje veikiantis skopolaminas sąlygojo nuolatinį LI susidarymą kondicionavimo metu, reiškia, kad sutrikusis muskarininis perdavimas BLA neturi įtakos stimulo įgijimui - nėra jokių įvykių ryšio. Tiesą sakant, gyvūnai su sutrikusia muskarinine BLA transmisija ir toliau elgiasi pagal stimulą - jokių įvykių nesusiję su sąlygomis, kurios paprastai nepalaiko LI. Furthermore, although pharmacological and lesion-induced BLA perturbations, including intra-BLA scopolamine infusion (See et al, 2003), are known to impair conditioning (Cousens and Otto, 1998; Laurent and Westbrook, 2009; Schoenbaum et al, 2003; See et al, 2001), the dose of scopolamine used here did not impair conditioning in the NPE groups conditioned with either two or five trials. It should be noted that there was no behavioral difference between conditioning with two or five trials in the NPE groups suggesting a ceiling effect on performance, but in both cases suppression level was high leaving plenty of room for reduction by intra-BLA muscarinic blockade. In contrast to its lack of effect on conditioning in the NPE groups, intra-BLA scopolamine infusion reduced suppression in the PE group conditioned with five trials. Taken together, these outcomes suggest that muscarinic blockade within the BLA affects conditioning differentially to a PE and a novel stimulus, consistent with our previous results with BLA lesion (Schiller and Weiner 2004). Indeed, as can be seen in Figure 4, intra-BLA scopolamine infusion in conditioning led to the emergence of persistent LI by reducing conditioning in the PE group, while at the same time having no effect on the NPE group, although both groups had the same level of suppression in the vehicle condition.

The fact that intra-BLA scopolamine infusion impairs performance selectively in the PE group, and that this action is exerted in the conditioning stage, implies that muscarinic blockade in this region specifically impairs the capacity of the PE rats to switch responding from the stimulus–no outcome association acquired in pre-exposure to the stimulus–reinforcement association introduced in conditioning, under conditions triggering such a shift in controls. In other words, although vehicle-infused PE rats conditioned with five trials switch to respond according to the stimulus-reinforcement contingency acquired in conditioning, PE BLA scopolamine-infused rats are apparently unable to adjust their responding to the changed stimulus–reinforcement association in conditioning. This outcome is consistent with numerous findings and theories emphasizing the central role of BLA in the capacity to alter responding based upon changes in stimulus–outcomes relationships (Baxter et al, 2000; Corbit and Balleine, 2005; Hatfield et al, 1996; Helms and Mitchell, 2008; Malkova et al, 1997; Schoenbaum et al, 2003), and suggests that muscarinic transmission in the BLA contributes to cognitive flexibility related to outcome significance.

The above explanation is based on the view of LI as a performance/expression deficit resulting from a competition between the stimulus–no event and stimulus–reinforcement associations in conditioning (Weiner 1990, 2003; Bouton 1993). An alternative explanation could be derived from the more traditional attentional models of LI, which view LI as an acquisition deficit, namely, a failure to acquire the CS–reinforcement association as a consequence of the non-reinforced pre-exposure decreasing the attention to, or the associability, of the CS (Lubow, 1989; Lubow and Kaplan, 2005; Mackintosh, 1975). According to these theories, effective conditioning in normal animals after pre-exposure reflects restored attention to, or associability of, the stimulus, which was reduced by its non-reinforced pre-exposure. Viewed in this light, muscarinic blockade in conditioning can be said to impair the capacity to re-attend to a previously irrelevant stimulus that regains relevance through pairings with reinforcement.

Whatever the precise cognitive mechanisms underlying the recently observed effects, the fact that in rats with impaired muscarinic transmission in the BLA, LI continues to be manifested also when the impact of conditioning increases to a level disrupting LI in normal rats, implies that in the intact brain muscarinic transmission in the BLA is necessary for neither the acquisition nor the expression of LI, but rather for the prevention of its expression (ie, disruption of LI) when the impact of conditioning increases. This stands in marked contrast to the role of the muscarinic transmission of the EC, which is required for the acquisition of LI. It is to be noted that given the anatomical proximity of the BLA to other amygdalar nuclei (ie, the central and lateral nuclei), we cannot completely rule out the possibility that scopolamine diffused to adjacent nuclei. However, as the central nucleus of the amygdala is involved in the expression of fear (LeDoux et al, 1988), and its lesions disrupt fear conditioning (Goosens and Maren, 2001), diffusion to this nucleus would be expected to disrupt fear conditioning; however, we did not observe such a disruption. Although we believe that the effects we observed resulted from muscarinic blockade in the BLA, if there indeed were diffusion to adjacent nuclei, this would imply that not only muscarinic transmission in the BLA but in the entire amygdala is unnecessary for the acquisition/expression LI, supporting the proposed amygdala–EC dissociation.

Figure 5a depicts a scheme of cholinergic modulation of LI expression, based on a model of brain circuitry regulating LI (Weiner, 1990, 2003), and models of cholinergic-related circuitries mediating attentional processing (Hasselmo and McGaughy, 2004; Sarter et al, 2005; Tzavara et al, 2004; Yeomans, 1995). In the model, LI expression depends on the nucleus accumbens (NAC) and its inputs from the EC, insular cortex (IC), BLA, and prefrontal cortex (PFC). Specifically, switching to respond according to the stimulus–reinforcement contingency (LI abolition) is subserved by increased dopamine (DA) release in the core, which can be inhibited by the shell through its control of DA input to the core from the ventral tegmental area (VTA). The critical input that subserves the inhibition of core switching, namely, the 'CS–no event' information, is relayed to the core by the shell, from the EC and the IC. BLA and PFC relay to the core the information on the motivational value of the CS, which promotes switching to respond according to the CS–reinforcement contingency. Inputs from the PFC and BLA to NAC core, and from the EC and IC to NAC shell (Brog et al, 1993; Chikama et al, 1997; Weiner, 2003; Weiner and Feldon, 1997, Jeanblanc et al, 2004), compete to enhance and reduce, respectively, DA release in the NAC core. BLA, EC, IC, and PFC receive cholinergic afferents from the BF, providing the substrate for cholinergically mediated modulation of these regions' inputs to the NAC. Specifically, muscarinic blockade in the EC or IC inhibits the inputs of these regions to the NAC shell, causing disinhibition of the VTA and enhanced DA release in the NAC core, thus leading to LI abolition (Miranda and Bermudez-Rattoni, 2007; Naor and Dudai, 1996). The latter is further facilitated by concurrent excitatory inputs from the PFC and BLA to NAC core (see Figure 5b). Conversely, muscarinic blockade in the BLA inhibits the inputs of this brain region to the NAC core; concurrently, NAC shell, which receives excitatory inputs from the IC and EC, sends inhibitory inputs to the VTA, reducing DA release in the core. Both of these effects lead to LI persistence (see Figure 5c). Intra-PFC scopolamine is expected to affect LI similarly.

Image

Neural circuitry through which cholinergic projections modulate the expression of latent inhibition. ACh, acetilcholinas; BF, basal forebrain; BLA, bazolaterinė amigdala; DA, dopaminas; EC, entorhinal cortex; GLU glutamate; IC, insular cortex; LI, latent inhibition; NAC, nucleus accumbens; PFC, prefrontal cortex; SCOP, scopolamine; VTA, ventralinė pagrindinė sritis. (a) The PFC, EC, IC, and BLA receive cholinergic afferents from the BF. Inputs from the PFC and the BLA to the NAC core, and from the EC and IC to the NAC shell enhance and reduce, respectively, DA release from the VTA to the NAC core. Increased and decreased DA levels in the NAC core are associated with LI abolition and persistence, respectively. (b) Muscarinic blockade in the EC or IC inhibits the inputs of these regions to the NAC shell, causing disinhibition of the VTA and enhancing DA release in the NAC core, and leading to abolition of LI. (c) Muscarinic blockade in the BLA inhibits its inputs to the NAC core. Concurrently, the NAC shell, which receives excitatory inputs from the IC and EC, sends inhibitory inputs to the VTA, reducing DA release in the NAC core. Both of these effects lead to LI persistence. Intra-PFC scopolamine infusion is expected to affect LI similarly. This model is based on the switching model of LI (Weiner, 1990, 2003; Weiner and Feldon, 1997), models of cholinergic-related circuitries mediating attentional processing (Hasselmo and McGaughy, 2004; Sarter et al, 2005; Yeomans, 1995), and LI studies using muscarinic antagonists (Barak, 2009). Figure 5 is adapted from Barak (2009).

Visas dydis

This scheme implies that muscarinic transmission in the regions described above mediate attentional processes underlying LI, and by extension, normal attentional processing. Conversely, abnormalities in muscarinic cholinergic transmission in these brain regions may underlie two poles of attentional aberrations manifested in abolished and persistent LI: distractibility caused by impaired ability to in-attend to irrelevant stimuli, mediated by muscarinic transmission in the EC and/or IC; and cognitive rigidity caused by impaired ability re-attend to stimuli that regain relevance, mediated by muscarinic transmission in the BLA and/or the PFC.

Disrupted and persistent LI are considered to model domains of pathology in schizophrenia (Weiner, 2003; Weiner and Arad, 2009). In particular, scopolamine-induced disrupted LI is considered to model cholinergic-related positive symptoms (Barak, 2009; Barak and Weiner, 2007; Weiner and Arad, 2009) and scopolamine-induced persistent LI is considered to model antipsychotic drug-resistant cognitive impairments of schizophrenia (Barak, 2009; Barak and Weiner, 2009; Weiner and Arad, 2009). Abnormalities of the BLA and the EC have been documented in schizophrenia (Aleman and Kahn, 2005; Arnold, 2000; Benes and Berretta, 2000; Grace, 2000; Haber and Fudge, 1997). Thus, muscarinic transmission in these regions may have a critical role in these abnormalities.

In summary, our results suggest that in the intact brain, muscarinic transmission in the EC and in the BLA have contrasting roles in the regulation of LI expression. Muscarinic transmission in the EC is required for the acquisition of in-attention during pre-exposure, and is therefore essential for the formation of LI. In contrast, muscarinic transmission in the BLA is required for flexible re-attending to stimuli that signal different outcomes than previously experienced, and is therefore essential for LI abolition. These findings suggest that abnormalities in muscarinic cholinergic transmission in these brain regions may have a key role in the cognitive lability and cognitive rigidity observed in schizophrenia and other neuropsychiatric disorders.

Papildoma informacija

Vaizdo failai

  1. 1.

    1 papildomas paveikslas

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma paveikslo legenda

    Neuropsichofarmakologijos tinklalapyje (//www.nature.com/npp) pridedama papildoma informacija