Nurodymai vairuotojams gamta

Nurodymai vairuotojams gamta

Anonim

Dalykai

  • Vėžys
  • Genetika
  • Transkriptika

Lyginant 103 pacientų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį bei normalias ląsteles iš 103 pacientų, nustatyta dešimtys genų, kurie skirtingai ekspresuojami naviko ląstelėse dėl pakitusios transkripcijos reguliavimo. Žr. 87 psl

Ar genetinis kitimas, turintis įtakos genų raiškai, yra sergant vėžiu ir progresuojant? Šis pagrindinis klausimas sulaukė nepaprastai mažai dėmesio naujausiuose vėžio genomų tyrimuose 1, galbūt dėl ​​vyraujančios nuomonės, kad vėžį sukeliančios mutacijos, kurias gali nukreipti vaistai, sutrikdo baltymų struktūrą 2 . 87 numeryje, Ongen ir kt . 3 parodo, kaip tuo pačiu metu genų ekspresijos profiliavimas ir viso genomo genotipas gali būti panaudoti genų transkripcijos reguliavimui gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžyje 3 . Rezultatai pateikia dvi mintis sukeliančias įžvalgas: kad vėžį sukeliantys pokyčiai gali būti atpažįstami iš per daug reguliuojančių mutacijų ir kad „šifrinis“ reguliavimo genetinis kitimas gali pakeisti vėžio progresavimą.

Gerai žinoma, kad vėžio metu keičiasi genų ekspresija. Nepaisant savarankiško išvedimo, to paties tipo navikai linkę suartėti dėl bendro naujo genų ekspresijos profilio. Įvairiuose tyrimuose, visų pirma iš projekto „Vėžio genomo atlasas 1“, buvo pastebėta diferencijuota navikų skatinimo ir auglį slopinančių genų transkripcija pažengusiems navikams, tačiau šiuose navikuose pasikeičia tiek daug genų nuorašų, kad sunku žinoti, kurie juos „skatina“. pakitusį elgesį ir tai, kas yra „keleiviai“, tik važiuojant kartu. Be to, epigenetiniai pakitimai - tie, kurie modifikuoja genų ekspresiją neįtraukdami sekų mutacijų - buvo susiję su vėžiu, įskaitant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį 4, 5 . Atlikti išsamūs navikų transkripcinių ir epigenetinių pokyčių tyrimai 6, 7, bet ne Ongeno ir jo kolegų pasiektu mastu ir skiriamąja geba. Jie naudojo metodą, žinomą kaip RNA-Seq, kuriame seka ląstelės transkriptas (visas jos RNR molekulių komplektas).

Per pastaruosius kelerius metus vėžio ląstelių egzomos (iš esmės tik baltymus koduojančių regionų) sekos nustatymas leido manyti, kad vėžio ląstelėse mutavo apie 250 genų žymiai dažniau, nei tikėtasi atsitiktinai, 8, 9, 10 . Daugelis iš jų yra vėžio genai, o kai kurie - specifiniai naviko tipams. Atlikti panašias reguliuojančios DNR analizes nėra taip paprasta dėl dviejų priežasčių: mes tik pradedame mokytis, kaip atpažinti reguliavimo funkcijas šimtuose kilobazių, apjuosiančių genus, o pakitusi genų raiška dažnai atsiranda dėl genų, esančių kitur, pokyčių. genomas. Ongen ir kt . įveikti šiuos apribojimus sutelkiant dėmesį į heterozigotinių alelių (vietų, kuriose DNR seka skiriasi dviejose sekos kopijose ląstelėje) ekspresijos santykį tarp naviko ir atitinkuotų normalių ląstelių, kaip tai buvo padaryta ir kitoje neseniai atliktoje analizėje gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio 11 . Jie šimtus šio reiškinio pavyzdžių, kuriuos jie randa viename pavyzdyje, vadina genais, turinčiais alelinį disreguliaciją (GAD).

Nors aleliams būdingą išraišką galima priskirti ir kitų genų pokyčiams, labai tikėtina, kad daugeliu atvejų tai įvyko dėl lokaliai veikiančios reguliavimo mutacijos. Ongen ir kt . stebėjo reikšmingą koreliaciją tarp somatinių (ne lytinių linijų) mutacijos greičio ir pakitusios alelio specifinės ekspresijos, ir kiekvienoje iš 103 ištirtų normalių navikų porų maždaug 200 nuorašų parodė vėžio specifinį alelinės ekspresijos santykio nuokrypį esant heterozigotinės vietos. Jų aiškinimas yra tas, kad vieną alelį perrašo daugiau nei kitą dėl reguliavimo sekos kitimo.

Autoriai rodo, kad kai kurie iš šių nukrypimų gali būti priskirti prie žinomų su vėžiu susijusių mutacijų tipų, įskaitant heterozigotiškumo praradimą ir kopijų skaičiaus kitimą, o kai kurie - dėl numanomų (dar neapibrėžtų) reguliavimo mutacijų. Palyginę šiuos pavyzdžius ir imdamiesi dviejų būdų kontroliuoti, ar nėra statistinių paklaidų, jie pateikia sąrašą 71 GAD, kurie dažniau pasitaiko navikuose nei normaliose ląstelėse, iš jų 9 yra bendri su esamu visos vėžio sukelėjų mutacijos 8 . Šie stebėjimai pateikia rūkymo ginklą minčiai, kad reguliavimo mutacijos gali paskatinti vėžį. Galbūt nereikia jų atskirti savo vardu, tačiau galvoje yra terminas „GPS mutacijos“, nes jie nurodo vairuotojo mutacijoms, ką daryti, tačiau visiškai nėra aišku, kad vėžio ląstelės vis tiek nepasiektų navikinga būsena be jų pagalbos - panašiai kaip palydovinė navigacijos sistema, mokanti vairuotoją, kaip kur nors nuvykti.

Susijęs terminas „vairuotojas ant galinės sėdynės“ buvo naudojamas apibūdinti kitą mutacijų klasę, kuri tikriausiai turi reikšmės tarpininkaujant vėžio progresavimui ar metastazavimui ir kuri priklauso nuo kitų vairuotojo mutacijų būklės 12 . Antrasis Ongeno ir kolegų indėlis rodo, kad be GPS mutacijų GAD, kitas svarbus vėžio reguliavimo šaltinis yra kriptogeninė genetinė variacija (1 pav.). Tai yra genetiniai variantai, kurie normaliomis aplinkybėmis nėra svarbūs, tačiau tampa tik sutrikusios būsenos atvejais 13 . Jie gali atlikti svarbų vaidmenį modifikuojant vėžį sukeliančių genų raišką. Tiksliau, kai autoriai ieškojo bendrų variantų, siejamų su genų raiškos skirtumais tarp asmenų, jie nustatė, kad mažiausiai trečdalis ekspresiją reguliuojančių variantų (eSNP) yra specifiniai navikui.

Image

a . Normaliose ląstelėse du geno, kuriame aleliai yra heterozigotiniai, kopijos (aleliai), tai reiškia, kad jie turi skirtingą nukleotidą konkrečioje vietoje (čia A ir C), abu yra ekspresuojami tuo pačiu, žemu lygiu . Šiame pavyzdyje stenogramos aleliai yra susieti su normaliai nereikšmingu arba „šifravimo“ varianto aleliu reguliuojamoje geno srityje (A su T ir C su G). b) Navikinėje ląstelėje, kuriai būdinga padidėjusi transkripcijos faktoriaus ekspresija, šis kriptovaliuta tampa aktuali, nes transkripcijos faktorius gali jungtis prie T turinčio alelio, bet ne prie vieno, kuriame yra G. Tai padidina geno transkripciją. turinčios A alelį, palyginti su tuo, kuriame yra C, ir tokiu būdu pakitęs alelių ekspresijos santykis.

Visas dydis

Be to, šie polimorfizmai yra prisotinti šešių žinomų su vėžiu susijusių transkripcijos veiksnių, kurie visi yra sureguliuojami gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžyje, jungimosi vietose. Idėja yra ta, kad kai vienas iš šių veiksnių (IRX3, E2F4, NFIL3, TFAP2A, CUX1 ar LEF1) yra perteklinis, polimorfizmai, kurie normaliose ląstelėse neturi įtakos gretimo geno raiškai, tampa svarbūs. Neaišku, ar tai yra pagrindiniai vėžio progresavimo modifikatoriai, ar ne, nes kolorektalinio vėžio genomo viso asociacijos tyrime (GWAS) šie polimorfizmai yra tik nežymus praturtėjimas 14 . Galbūt jie būtų labiau praturtėję GWAS, kuris įvertino naviko progresavimą.

Du atsargumo žodžiai apie šį tyrimą yra tinkami. Pirma, nebuvo bandoma parodyti nė vienos kandidato mutacijos funkcionalumo - visos išvados pagrįstos statistine asociacija. Antra, bet kas, naudojantis RNA-Seq, greitai supranta, kad yra daugybė punktų, kuriuose analizė gali duoti skirtingus rezultatus. Atsižvelgiant į pastaruoju metu domėjimąsi išvadų pakartojamumu, galima teigti, kad žurnalams būtų gera idėja reikalauti nepriklausomos lygiagrečios analizės iš kitos grupės, atliktos aklai, kad būtų galima patvirtinti tokius rezultatus prieš paskelbiant. Šis pasiūlymas nėra pateiktas siekiant kruopščiai ir įžvalgiai analizuoti Ongen ir kt . Pranešimus, o yra bendro pobūdžio komentaras apie būdingą RNR-Seq, GWAS ir sodrinimo analizės sudėtingumą. Skirtingi analitikai greičiausiai ras gana skirtingas detales. Vis dėlto perspektyva, kad įgyti variantai skatina vėžį kontroliuodami genų ekspresiją kriptų reguliavimo modifikatorių fone, atveria naują vėžio tyrimų perspektyvą. Panašią analizę dabar galima atlikti ir su kitais duomenų rinkiniais, taip pat su kitomis ligomis, išskyrus vėžį, kurių metu keičiasi genų ekspresijos reguliavimas 15, 16 . Kitas iššūkis - nustatyti nustatyto reguliavimo varianto klinikinį naudingumą.

Komentarai

Pateikdami komentarą jūs sutinkate laikytis mūsų taisyklių ir bendruomenės gairių. Jei pastebite ką nors įžeidžiančio ar neatitinkančio mūsų taisyklių ar gairių, pažymėkite, kad tai netinkama.