Cd10 + mum1 + ir cd10 – bcl6 – mum1– difuzinės stambiųjų b ląstelių limfomos klinikiniai požymiai ir prognozė | mokslinės ataskaitos

Cd10 + mum1 + ir cd10 – bcl6 – mum1– difuzinės stambiųjų b ląstelių limfomos klinikiniai požymiai ir prognozė | mokslinės ataskaitos

Anonim

Dalykai

  • B ląstelių limfoma
  • Limfoma

Anotacija

Taikant imunohistocheminiu (IHC) metodu, difuzinę stambiųjų B ląstelių limfomą (DLBCL) galima suskirstyti į gemalinio centro B ląstelių (GCB) ir ne GCB potipius. Tačiau Hanso algoritmo prognostinė vertė literatūroje buvo prieštaringa. Naudodami IHC ir fluorescencinę in situ hibridizaciją, mes ištyrėme antikūnus, panaudotus Hanso algoritme, ir kitus genetinius veiksnius 601 DLBCL sergančiam pacientui, bei Hanso algoritmo prognostinę vertę 306 atvejais, kurie buvo gydomi chemoterapija. Rezultatai parodė, kad pacientams, turintiems GCB potipį, bendras išgyvenimas (OS) ir išgyvenimas be progresijos (PFS) yra geresni nei ne GCB atvejais. Tačiau tam tikru mastu dvigubi teigiami (CD10 + MUM1 +, DP) ir trigubai neigiami (CD10 - Bcl6 - MUM -, TN) parodė skirtingas klinikines charakteristikas ir prognozes kitiems, kurie buvo priskirti tai pačiai kilmės ląstelių grupei. DP grupė rodė panašią OS (mediana OS: abu nepasiekta, P = 0, 3650) ir PFS (vidutinė PFS: 47, 0 vs 32, 7 mėn., P = 0, 0878) su ne GCB grupe, o TN grupė rodė panašią OS (mediana OS) : abu nepasiekti, P = 0, 9278) ir PFS (vidutinė PFS: abu nepasiekti, P = 0, 9420) su GCB grupe. Apibendrinant, konkrečių subjektų atpažinimas Hanso algoritme galėtų mums padėti tiksliai numatyti pacientų baigtį ir pasirinkti jiems geriausią klinikinį gydymą.

Įvadas

Difuzinė stambi B ląstelių limfoma (DLBCL) yra dažniausiai pasitaikantis limfoidinis piktybinis navikas suaugusiems žmonėms ir sudaro 30–40% visų ne Hodžkino limfomų (NHL) Vakarų šalyse 1 . Chemoimmunoterapijos įvedimas gydant DLBCL žymiai pagerino šių pacientų rezultatus, palyginti su vien chemoterapija 2, 3, 4 . Tačiau nemaža dalis šių pacientų (nuo 30% iki 40%) atsisako gydymo arba galiausiai atsinaujina 5 . Todėl prioritetas yra nustatyti biologinius ar klinikinius veiksnius, galinčius identifikuoti didesnės rizikos pacientus. Tarptautinis prognostinis indeksas (IPI), pagrįstas klinikiniais parametrais, yra plačiai naudojamas rizikos stratifikacijai, tačiau dėl biologinės įvairovės gali būti nepatikimas numatyti kiekvieno paciento rezultatą 6 . Buvo ištirta daugybė biomarkerių, kad būtų sumažintas likęs heterogeniškumas, tačiau tik nedaugelis jų turi pakankamą prognostinę galią 6 .

DLBCL galima suskirstyti pagal genų ekspresijos profiliavimo (GEP) tyrimus į gemalo centro B ląstelių tipo (GCB) grupę, aktyvuotą B ląstelių tipo (ABC) grupę ir 3 tipą, o pastarųjų dviejų rezultatai yra žymiai prastesni nei GCB 7 potipio . . Be to, pacientams, sergantiems GCB ar ABC DLBCL, gali būti naudinga skirtinga terapinė terapija, kai ABC potipis reaguoja į naujus vaistus (bortezomibo, lenalidomido ar ibrutinibo) 8 . Tačiau klinikinėje laboratorijoje GEP analizė nėra praktiška. Dėl to GEP potipiams numatyti buvo pasiūlyti imunohistochemijos (IHC) algoritmai, naudojant formalinu fiksuotą, į parafiną įterptą (FFPE) audinį. Tarp paskelbtų IHC algoritmų Hanso algoritmas buvo plačiausiai naudojamas įprastinėje praktikoje 9 . Be nedidelio sutikimo su GEP duomenimis 9, 10, 11, 12, 13, 14, taip pat buvo abejojama Hanso algoritmo prognostine svarba, ypač chemoterapijos epochoje 8, 15, 16, 17, 18 .

Hanso algoritmą sudarė trys žymekliai (CD10: GCB žymeklis; Bcl6: susijęs tiek su GCB, tiek su ABC potipiu; MUM1: po GC žymeklis) 8, 9 . Remiantis trijų žymenų deriniu, Hanso algoritmas galėjo padalyti DLBCL į dvi grupes (GCB ir ne GCB potipis). Nors MUM1 yra naudojamas kaip post-GC žymeklis, egzistuoja CD10 ir MUM1 (CD10 + MUM1 +, dvigubai teigiamas arba DP), kurie pagal Hanso algoritmą buvo klasifikuojami kaip GCB potipis, koekspresija. Tačiau nežinomi DP ir kitų GCB (GCB, išskyrus DP) klinikinių charakteristikų ir prognozių skirtumai. Be to, pastebėtas DLBCL be jokio teigiamo šių trijų žymenų (CD10 - Bcl6 - MUM1 -, trigubai neigiamas ar TN) dažymo. Šie atvejai, remiantis Hanso algoritmu, yra klasifikuojami kaip ne GCB potipis. Tačiau mažai žinoma apie skirtumą tarp TN atvejų su GCB ar kitais ne GCB (ne GCB, išskyrus TN).

Šiame tyrime mes analizavome skirtingų grupių klinikinius požymius: GCB prieš ne GCB; DP prieš kitus GCB (GCB *) arba ne GCB; TN ir kiti ne GCB (ne GCB *) arba GCB. Be to, mes toliau analizavome pacientų, kurie buvo gydomi rituksimabo pagrindu sudaryta chemoterapija ir gerai stebimi, išgyvenamumo skirtumus tarp minėtų grupių.

Pacientai ir metodai

Pacientų

Visus eksperimentinius protokolus patvirtino Nanjingo medicinos universiteto pirmosios dukterinės ligoninės etikos komitetas ir jie buvo atlikti laikantis patvirtintų Nankingo medicinos universiteto gairių. Visi pacientai pateikė informuotą sutikimą pagal Helsinkio deklaracijos reikalavimus. Peržiūrėjome pacientų, kuriems mūsų ligoninėje diagnozuotas de novo DLBCL nuo 2006 m. Rugsėjo mėn. Iki 2014 m. Spalio mėn., Medicininius įrašus. Buvo specialių variantų ar potipių, tokių kaip pirminė centrinės nervų sistemos limfoma, pirminė tarpuplaučio B ląstelių limfoma ir ŽIV teigiama DLBCL, atvejai. pašalinta iš visos kohortos. Galiausiai į tyrimą buvo įtrauktas 601 atvejis. Tarp jų 306 atvejai buvo gydyti rituksimabo pagrindu sukurta chemoterapija ir buvo gerai stebimi. Procedūrose buvo R-CHOP (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas), pakoreguota dozė (DA) -EPOCH (etopozidas, prednizonas, vinkristinas, ciklofosfamidas, doksorubicinas), taip pat rituksimabas ir į R-CHOP panašus režimas. (rituksimabas, ciklofosfamidas, pegiliuotas liposominis doksorubicinas, vinkristinas, prednizonas), R-CEOP (rituksimabas, ciklofosfamidas, etopozidas, vinkristinas, prednizonas) ir R-miniCHOP (rituksimabas derinamas su mažų dozių CHOP). Vidutinis stebėjimo laikas buvo 24, 3 mėnesio (nuo 1 iki 115, 4 mėnesio).

IHC

IHC buvo atliktas 4 μm FFPE sekcijose. Naudoti antikūnai buvo CD10 (klonas 56C6, Dako), CD20 (klonas L26, Abcam), Bcl6 (klonas LN22, Dako) ir MUM1 (klonas MUM1p, Dako), Myc (klonas Y69; Abcam, atskirtis: 40%). ) ir Bcl2 (124 klonas; Dako, atskirtis: 50%) (S1 pav.). Kiekvieno antikūno ribiniai balai buvo aprašyti anksčiau, 9, 19 . CD10 ir MUM1 teigiami atvejai buvo klasifikuojami kaip DP grupė. Atvejai, neigiami CD10, Bcl6 ir MUM1, buvo apibrėžti kaip TN grupė. Myc ir Bcl2 ar Bcl6 teigiami atvejai buvo apibūdinti kaip dvigubos ekspresijos limfoma (DEL) 19 .

Hibridizacija in situ

Hibridizacija in situ (FISH) buvo atlikta pagal gamintojo instrukcijas FFPE audinių pjūviuose naudojant šiuos zondus: MYC dvispalvis, pertraukiamasis translokacijos zondas (Vysis LSI) ir IGH / BCL2 dvispalvis ir dvigubos sintezės translokacijos zondas ( Vysis LSI). MYC translokacijos atvejais buvo toliau analizuojamas BCL6 dviejų spalvų pertraukimo zondas (Vysis LSI) (S2 pav.). Norint nustatyti zondo signalą, buvo ištirta mažiausiai 200 tarpfazių branduolių. Zondų ribinės vertės buvo nustatytos įvertinant padalintų signalų pasiskirstymą reaktyviųjų limfoidinių audinių mėginiuose, apskaičiuojant vidutinį padalintų signalų skaičių plius tris kartus viršijant standartinį nuokrypį. Teigiamų verčių (normalios kontrolinės vertės vidurkis ± 3 SD) ribinės vertės buvo atitinkamai 14%, 5% ir 7% MYC lūžio zondo, IGH / BCL2 dvigubos sintezės zondo ir BCL6 pertraukimo zondo atžvilgiu. Kaip aprašyta anksčiau, atvejai, tiek MYC, tiek BCL2 ar BCL6 translokacijos, buvo apibrėžti kaip dvigubos ataugos limfoma (DHL) 19 .

Statistinė analizė

Statistinė analizė atlikta naudojant SPSS programinę įrangą, 20.0 versiją. Atsakas į gydymą, bendras išgyvenimas (OS) ir išgyvenimas be progresijos (PFS) buvo apibrėžti pagal Cheson 2014 20 . Koreliacijai tarp dažnių nustatyti buvo naudojami Chi-kvadrato ir Fišerio tikslūs testai. Faktinė išgyvenimo analizė buvo atlikta pagal Kaplan-Meier metodą, o kreivės buvo palygintos su log-rank testu. Visuose tyrimuose statistiškai reikšminga P vertė buvo mažesnė nei 0, 05.

Rezultatai

Paciento savybės

Medicininiai įrašai buvo peržiūrėti, kad būtų nustatyta klinikinė informacija, įskaitant amžių, lytį, serumo laktato dehidrogenazės (LDH) lygį, klinikinius etapus (Ann Arboro stadija), Rytų kooperatinės onkologijos grupės veiklos būklę (ECOG PS), daugiau nei vienos ekstranadalinės vietos dalyvavimą (ESI), IPI. ir B simptomai. Iš viso į mūsų analizę buvo įtrauktas 601 pacientas. Vidutinis visų pacientų grupių amžius buvo 58, 0 metų (diapazonas nuo 18 iki 88 metų), 43, 1% (259/601) pacientų, vyresnių nei 60 metų. Vyrai dominavo vyrus (1, 35: 1), 62, 3% (374/600) ir 33, 3% (199/597) pacientų, kuriems buvo pažengusi Ann Anbor stadija (III / IV) ir didelės rizikos IPI (> 2). ), atitinkamai.

Ryšys tarp baltymų ekspresijos ir klinikinių savybių

Šiame tyrime panaudotų antikūnų dažymas buvo parodytas Figrue S1. CD10 raiška buvo nustatyta 26, 8% (161/601) mūsų pacientų. CD10 raiška buvo siejama su normaliu LDH lygiu ( P <0, 0001), lokalizuota Ann Arbor stadija (I arba II) ( P = 0, 0014), geresne PS ( P = 0, 0087), mažos rizikos IPI (≤2) ( P = 0, 0060). ir B simptomų nebuvimas ( P <0, 0001) (1 lentelė). Bcl6 dažymą nustatėme 66, 9% (402/601) atvejų, nebuvo nustatyta koreliacijos tarp nė vieno iš šių klinikinių parametrų ir Bcl6 išraiškos (1 lentelė). Naudojant 30% ribą, MUM1 raiška buvo nustatyta 65, 9% (396/601) šių pacientų. MUM1 išraiška dažniau buvo rodoma esant padidėjusiam LDH lygiui ( P <0, 0001), pažengusiai Ann Arbor stadijai (III arba IV) ( P = 0, 0001), prastam PS ( P <0, 0001), daugiau nei vienai ESI ( P = 0, 0454), aukštai. -riskinis IPI ( P <0, 0001) ir B simptomai ( P = 0, 0005) (1 lentelė). Be to, atvejai be MUM1 ekspresijos buvo praturtinti jaunesniems pacientams ( P = 0, 0026) (1 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Ryšys tarp skirtingų grupių ir klinikinės savybės

Remiantis šių trijų žymenų išraiška, atitinkamai 232 ir 368 atvejai buvo klasifikuojami kaip GCB ir ne GCB potipiai. Ne GCB sergantiems pacientams dažniau būdingi nepalankūs klinikiniai rodikliai, įskaitant vyresnį nei 60 metų amžių ( P = 0, 0432), padidėjusį LDH lygį ( P <0, 0001), pažengusį Ann Arbor stadiją (III arba IV) ( P <0, 0001), blogą PS ( P). <0, 0001), didelės rizikos IPI ( P <0, 0001) ir B simptomų ( P <0, 0001) nei GCB potipiai (2 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

DP ir ne GCB ar GCB * grupės klinikinių ypatumų skirtumai buvo išvardyti 3 lentelėje. DP pacientų dažnis buvo 13, 3% (80/601, 95% PI: 10, 7–16, 3%). DP fenotipas labiau tikėtinas vyresnio amžiaus pacientams ( P = 0, 0432) ir susijęs su prastu PS ( P = 0, 0192) nei GCB * fenotipas. Be to, nors ir statistiškai nereikšmingi, DP grupėje DHL dažnis buvo didesnis nei pacientų, sergančių GCB * (10, 7%, palyginti su 2, 9%, P = 0, 139). Yra tendencija, kad BCL2 pertvarkymas GCB * grupėje yra dažnesnis nei DP grupėje, nors ir nereikšmingas ( P = 0, 06), kas rodo, kad šios dvi grupės gali būti biologiškai skirtingos. Tačiau DP grupė ir GCB * grupė nesiskyrė nė vieno kito klinikinio kintamojo atžvilgiu. Priešingai, nepalankūs klinikiniai kintamieji, įskaitant padidėjusį LDH lygį ( P = 0, 0006), B simptomus ( P = 0, 0006), pažengusią Ann Arbor stadiją (III arba IV) ( P = 0, 0008) ir didelės rizikos IPI ( P = 0, 0076), buvo rečiau pateikiami DP grupėje nei ne GCB grupėje. Be to, DP grupė buvo linkusi turėti geresnį PS ( P = 0, 0681) nei ne GCB grupė. Tačiau DP grupėje buvo didesnis DEL (Myc ir Bcl2 koekspressijos) ( P = 0, 044), MYC pertvarkymo ( P = 0, 016) ir DHL ( P = 0, 029) dažnis nei ne GCB grupėje. Kadangi tiek MYC pertvarkymas, tiek DHL numatė blogesnį rezultatą mūsų kohortoje 21, DP grupės biologiniai ypatumai rodo, kad šiai pacientų grupei gali būti nepalanki prognozė.

Pilno dydžio lentelė

Klinikinių charakteristikų skirtumai tarp TN ir GCB ar ne GCB * grupių buvo išvardyti 4 lentelėje. TN pacientų dažnis buvo 8, 8% (53/601, 95% PI: 6, 7–11, 4%). Nė viena klinikinė charakteristika nesiskyrė tarp TN ir GCB grupės. Nors be statistinio reikšmingumo, padidėjęs LDH lygis ( P = 0, 0567), B simptomai ( P = 0, 0582) ir DEL ( P = 0, 055) buvo dažnesni ne GCB * grupėje, o ne TN grupėje. Be to, pažengusioje Ann Arbor stadijoje (III arba IV) ( P = 0, 0442), geresniame PS ( P = 0, 0321), padidintos rizikos IPI ( P = 0, 0042), taip pat Myc išraiška buvo žymiai dažnesnė ne GCB * grupė nei TN grupė. Be to, BCL2 pertvarkymas, kuris neturėjo prognostinės vertės DLBCL mūsų kohortoje 21, buvo labiau būdingas TN grupėje. Šie duomenys sukėlė galimybę, kad TN grupės pacientų prognozė buvo geresnė nei pacientų, nepriklausančių ne GCB * grupei.

Pilno dydžio lentelė

Prognozės analizė

Remdamiesi aukščiau pateikta analize, galėtume bent spėlioti, kad TN grupės pacientų prognozė gali būti geresnė nei pacientų, nepriklausančių ne GCB * grupei. Norėdami išplėsti savo atradimą, atlikome išgyvenimo analizę grupėje, kurioje dalyvavo 306 chemoterapija gydyti pacientai, kurių stebėjimo duomenys buvo prieinami. Išsamios šių pacientų charakteristikos buvo išvardytos 5 lentelėje. Palyginome šių 306 pacientų ir visos grupės pacientų klinikines charakteristikas ir nustatėme, kad reikšmingo skirtumo tarp šių dviejų grupių (tiek visos, tiek DP, tiek TN) nebuvo. grupė) (papildomos medžiagos lentelė S1–2), teigiant, kad šie 306 pacientai išlaikė visas pradinės grupės nustatytas charakteristikas.

Pilno dydžio lentelė

GCB ir ne GCB

Šiame tyrime, suskirstant pacientus į tris grupes pagal IPI (maža rizika palyginti su vidutine rizika palyginti su aukšta rizika) ir pagal IPI balą prognozuojama OS ( P <0, 00001) ir PFS ( P <0, 00001) (1A pav., B). GCB grupė vis dar turėjo geresnę OS (mediana OS: abu nepasiekta, P = 0, 0157) (1 pav. C) ir PFS (vidutinis PFS: 62, 5, palyginti su 32, 7 mėnesiais, P = 0, 0149) (1 pav. D), nei ne GCB grupė.

Image

IPI balas suskirstė pacientus į tris grupes su skirtinga OS ( A ) ir PFS ( B ). Hanso algoritmas parodė reikšmingą skirtumą tarp GCB ir ne GCB grupių ( C, D ). Santrumpos: IPI: Tarptautinis prognozinis indeksas; GCB: gemalinio centro B ląstelė; OS: bendras išgyvenimas; PFS: išgyvenimas be progresijos.

Visas dydis

Vieno žymens prognozė Hanso algoritme

Atsižvelgiant į prognozuojamą vieno žymeklio vertę, nei CD10, nei Bcl6 išraiška neprognozuoja OS ar PFS (2A – D pav.). Tačiau MUM1 išraiška buvo reikšmingas blogesnės OS prognozė (mediana OS: tiek nepasiekta, P = 0, 0014) (2 pav. E), tiek PFS (vidutinė PFS: 45, 3 mėn., Palyginti su nepasiekta, P = 0, 0059) (2 F pav.).

Image

Nei CD10, nei Bcl6 raiška neprognozuoja OS ar PFS DLBCL sergantiems pacientams ( A - D ). Tačiau MUM1 raiška buvo reikšmingas blogesnės OS ( E ) ir PFS ( F ) prognozės rodiklis DLBCL sergantiems pacientams. Santrumpos: OS: bendras išgyvenimas; PFS: išgyvenimas be progresijos.

Visas dydis

DP grupė prieš GCB * arba ne GCB

Pacientų, sergančių DP, GCB * ir ne GCB fenotipais, skaičius buvo atitinkamai 49, 77 ir 180. DP grupės pacientams nustatyta blogesnė OS (mediana OS: abu nepasiekti, P = 0, 0481) (3A pav.), Bet ne PFS (vidutinė PFS: 47, 0 mėnesiai, palyginti su nepasiekta, P = 0, 4996) (3B pav.) nei tie, kurie priklauso GCB * grupei. Tačiau DP grupės pacientai turėjo panašų OS (mediana OS: abu nepasiekti, P = 0, 3650 (3 pav. C) ir PFS (vidutinis PFS: 47, 0 vs 32, 7 mėn., P = 0, 0878) (3D pav.) grupės, nepriklausančios GCB grupei.

Image

CD10 + MUM1 + parodė geresnę OS ( A ), bet ne PFS ( B ) nei GCB *. Tačiau CD10 + MUM1 + rodė panašią OS ( C ) ir PFS ( D ) su ne GCB. Santrumpos: GCB: gemalo centro B ląstelė; GCB *: GCB be CD10 + MUM1 + pacientų; OS: bendras išgyvenimas; PFS: išgyvenimas be progresijos.

Visas dydis

TN grupė palyginti su ne GCB * ar GCB

Pacientų, turinčių TN, ne GCB * ir GCB fenotipą, skaičius buvo atitinkamai 30, 150 ir 126. TN grupės pacientai turėjo geresnę OS (mediana OS: abu nepasiekti, P = 0, 1033) (4A pav.) Ir PFS (vidutinė PFS: nepasiekta palyginti su 30, 9 mėnesiais, P = 0, 0773) (4 pav. B) nei ne GCB * grupė. Tačiau TN grupės pacientams OS (mediana OS: abu nepasiekti, P = 0, 9278) (4 pav. C) ir PFS (vidutinis PFS: abu nepasiekti, P = 0, 9420) (4 pav. D) rodomi panašūs su OS GCB grupė.

Image

Triguba neigiama grupė turėjo geresnę OS ( A ) ir PFS ( B ) nei ne GCB *. Tačiau trigubai neigiama grupė parodė panašias OS ( C ) ir PFS ( D ) su GCB grupe. Santrumpos: GCB: gemalo centro B ląstelė; ne GCB *: ne GCB be trigubai neigiamų pacientų; OS: bendras išgyvenimas; PFS: išgyvenimas be progresijos.

Visas dydis

Diskusija

Šiame tyrime mes įvertinome 601 DLBCL sergančio paciento klinikinius požymius ir Hanso algoritmo prognostinę vertę 306 atvejais, kurie buvo gydomi chemoterapija. Rezultatai parodė, kad GCB DLBCL pacientai vis tiek turėjo geresnę OS ir PFS nei ne GCB DLBCL pacientai. Įdomu tai, kad 601 paciento grupėje buvo nustatyta 13, 3% (80/601) CD10 + MUM1 + (DP) ir 8, 8% (53/601) CD10 - Bcl6 - MUM1 - (TN) DLBCL. Atitinkamai pranešti DP ir TN dažniai buvo 2, 3–14, 3% ir 5, 5–19, 1%, atitinkamai, 9, 22, 23 . Tačiau nustatyta, kad TN DLBCL, kurie pagal Hanso algoritmą turėtų būti klasifikuojami kaip ne GCB potipiai, turi skirtingas klinikines savybes nei ne GCB * DLBCL. Be to, analizuojant 306 pacientus su stebėjimo duomenimis, TN fenotipas buvo susijęs su geresne OS ir PFS, palyginti su ne GCB * fenotipais. Be to, DP DLBCL pacientai išgyveno prasčiau nei kiti GCB pacientai.

Dėl klinikinio ir biologinio DLBCL heterogeniškumo daug pastangų buvo skiriama efektyvių biomarkerių nustatymui, kad būtų galima numatyti rezultatą ir padėti klinikiniam pacientų gydymui 9, 12, 13, 14, 24 . GEP tyrimais buvo įvertinta molekulinė DLBCL biologija, pagal kurią DLBCL pacientai skirstomi į GCB, ABC ir 3 tipo grupes 7, 25 . GCB grupės rezultatai yra žymiai geresni nei ABC grupės 9 . Tačiau IHC algoritmai buvo įdiegti siekiant GEP identifikuotus parašus paversti baltymų tyrimais dėl didelių mikrorajono analizės išlaidų ir 9, 11, 13 - šviežio šaldyto audinio poreikio. Tačiau dauguma tokių algoritmų buvo sukurti chemoterapijos epochoje ir jų nuspėjamoji vertė pacientams, gydomiems chemoterapija, buvo prieštaringai vertinama 10, 11, 12, 18, 26, 27 . Tarp jų labiausiai ištirtas Hanso algoritmas, kuris naudoja CD10, Bcl6 ir MUM1 imunohistocheminį dažymą DLBCL atvejams suskirstyti į GCB ar ne GCB grupes 9 .

Dabartiniame tyrime mes įvertinome vieno žymens klinikinę reikšmę ir prognostinę vertę pagal Hanso algoritmą. Buvo pastebėtas reikšmingas klinikinių požymių ir CD10 bei MUM1, bet ne Bcl6, ryšys, kuris atitiko ankstesnes ataskaitas 8, 28 . Tolesnėje išgyvenimo analizėje nustatėme, kad CD10 raiška neprognozuoja jokio reikšmingumo, nors CD10 raiška buvo siejama su palankiais klinikiniais kintamaisiais, o tai rodo, kad mūsų kohortoje naudojama chemoterapija gali tam tikru mastu įveikti blogą grupės, kuriai nėra CD10 raiškos, prognozę. Tačiau tik MUM1 išliko patikimu OS ir PFS prognozuojančiu prognostiniu veiksniu, kuris parodė, kad klinikiniai veiksniai ne visada gali tiksliai numatyti ligos baigtį 29 . Tada išanalizavome Hanso algoritmo klinikines ir prognostines reikšmes. Rezultatas parodė reikšmingą ryšį tarp ne GCB potipio ir nepalankių klinikinių charakteristikų. Be to, GCB potipis vis dar parodė geresnę OS ir PFS nei ne GCB, tai atitiko neseniai atliktą tyrimą 29 . Nors mūsų tyrimas įrodė, kad IHC algoritmai išlaiko prognostinę reikšmę chemoterapijos epochoje, literatūroje išlieka ginčai 8, 15, 16, 17, 18 . Dažniausiai tai lemia pacientų populiacijų, naudojamų antikūnų ir protokolų skirtumai 28, iš dalies tai susiję su homogeniškų ar didelių grupių, kurios būtų būdingos tiek populiacijai, tiek klinikai, trūkumu 29 . Be to, kai kurių specialių subjektų (pavyzdžiui, DP ir TN grupių) egzistavimas gali kliudyti Hanso algoritmo prognostinei vertei, į kurią paprastai buvo atsižvelgiama kituose tyrimuose 8, 17, 18 .

Taip pat yra dar viena priežastis, kodėl mes turime atkreipti ypatingą dėmesį į DP ir TN grupes. Bcl6 dažymas yra techninis iššūkis, kurį reikia atlikti, ir mėginių aiškinimas tarp patologų yra labai įvairus 28, o Bcl6 nėra biologinis žymeklis, turintis tam tikrą 8 ląstelės kilmės apibrėžimą. Chemoimunoterapijos epochoje Bcl6 išraiška yra neaiški 30, 31 . Be to, jei algoritmai, naudojantys Bcl6 (pagal Hansą ar Choi), buvo modifikuoti jį pašalinant, jie parodė panašius rezultatus kaip nemodifikuoti 11 . Visi šie duomenys rodo, kad Bcl6 yra neapibrėžtas žymeklis prognozuojant rezultatą, o Bcl6 negatyvumą aiškinti lengviau nei Bcl6 pozityvumą. Dėl to mes skyrėme daug dėmesio DP grupei, o ne trigubai teigiamam, ir TN grupei, o ne pavieniui teigiamam Bcl6 (CD10 - Bcl6 + MUM1 - apibrėžtas kaip GCB potipis pagal Hanso algoritmą).

Reikėtų pažymėti, kad nors pacientams, sergantiems DP DLBCL, nebuvo nepalankesnių klinikinių požymių nei GCB * pacientams, DP grupė numatė blogesnę OS nei GCB * pacientams, kurie teigė, kad DP ir GCB * grupės gali skirtingai reaguoti į rituksimabo pagrįstą chemoterapiją.

Tuo tarpu TN grupė parodė panašius klinikinius požymius kaip ir GCB, bet geriau nei ne GCB *. Nuosekliai TN grupė turėjo geresnę OS ir PFS nei ne GCB *, bet išgyveno panašiai kaip GCB.

Mūsų išvadų mechanizmai dar turi būti nustatyti. CD10 ir Bcl6 yra tiksliai apibrėžti GC B ląstelių žymenys, tuo tarpu MUM1, kuris yra NF-kappa B tikslinis genas, ekspresuoja aktyvintos B ląstelės, galinčios diferencijuotis link plazmos ląstelių 22, 32 . MUM1 ekspresija įvyksta paskutiniame B ląstelės gemalo centre (GC) etape. Ankstesniame tyrime bent GC-B ląstelių žymens (CD10 arba Bcl6) ir vieno iš aktyvavimo žymenų (MUM1 arba CD138) koekspressija buvo klasifikuojama kaip aktyvuota GC B ląstelių schema 22 . Anksčiau atlikto tyrimo metu DP ir TN pacientų paplitimas buvo atitinkamai 14, 3% (6/42) ir 9, 5% (4/42) 22, o aktyvuotų GC B ląstelių struktūros pacientų OS buvo panaši kaip pacientų, kurie ekspresuoja bent vieną aktyvacijos žymeklį, bet ne GCB žymenis, kurie parodė, kad DP pacientams gali būti santykinai bloga prognozė. Tiriant Hanso algoritmą, DP ir TN DLBCL dažnis buvo 7, 2% (11/152) ir 19, 1% (29/152) 9 ir jie parodė MUM1 raišką mažiausiai 30% ląstelių, numatant blogesnį rezultatą 9 . Mūsų tyrime MUM1 išraiška taip pat yra susijusi su blogesne CD10 + (DP grupės) DLBCL sergančiųjų OS. TN DLBCL tebėra netinkamai apibrėžtas subjektas, mūsų žiniomis, nėra tyrimų apie šių DLBCL biologinį ir klinikinį elgesį. Remiantis molekulinio profiliavimo tyrimais, DLBCL be GC B ląstelių ir aktyvuotų B ląstelių geno ekspresijos ypatybių buvo vadinami 3 tipo 7 grupe. Chemoterapijos epochoje 3 tipo pacientams pasireiškė panaši OS, palyginti su ABC grupės pacientais. Priešingai, 3 tipo DLBCL pacientai chemoimunoterapijos eros metu turėjo panašų rezultatą kaip ir GCB grupė 33 . Mūsų tyrime pacientų, sergančių TN grupe, kurie gydomi chemoterapija, prognozė yra tokia pati kaip GCB grupės. Vis dar neaišku, ar TN grupė pasižymi biologinėmis ir klinikinėmis savybėmis, panašiomis į 3 tipo grupes. Norint ištirti biologinį ir klinikinį TN grupės elgesį, reikalingi papildomi tyrimai.

Apibendrinant galima pasakyti, kad nors Hanso algoritmas išlieka savo prognostine verte dabartiniame tyrime, DP ir TN grupių atvejai gali sutrukdyti vidinei Hanso algoritmo galiai kituose tyrimuose. Detalesnė DLBCL klasifikacija, pagrįsta Hanso algoritmu, gali padėti identifikuoti pacientus, kuriems būdingos skirtingos klinikinės savybės ir prognozė, ir taip pagerinti pacientų stratifikaciją, atsižvelgiant į pritaikytą riziką terapiją.

Papildoma informacija

Kaip pacituoti šį straipsnį : Lu, T.-X. et al. CD10 + MUM1 + ir CD10 - Bcl6 - MUM1 - difuzinės stambiosios B ląstelių limfomos klinikiniai požymiai ir prognozė. Mokslas. Rep. 6, 20465; „doi“: 10.1038 / srep20465 (2016).

Papildoma informacija

PDF failai

  1. 1.

    Papildoma informacija

Komentarai

Pateikdami komentarą jūs sutinkate laikytis mūsų taisyklių ir bendruomenės gairių. Jei pastebite ką nors įžeidžiančio ar neatitinkančio mūsų taisyklių ar gairių, pažymėkite, kad tai netinkama.