Dsdna ascs kaspazės 8 tarpininkaujama apoptozė | ląstelių mirtis ir diferenciacija

Dsdna ascs kaspazės 8 tarpininkaujama apoptozė | ląstelių mirtis ir diferenciacija

Anonim

Dalykai

  • Apoptozė
  • DNR

Silpnoje ir tolimoje tyrimų praeityje buvo tik viena ląstelių mirties forma. Nekrozė buvo vienintelis žinomas būdas ląstelėms mirti, o patologai visas ląsteles, turinčias mirštantį fenotipą, paprastai apibūdino kaip nekrozines. Šis ribotas požiūris buvo užginčytas 1972 m., Kai Kerras ir kt. 1 apibrėžė apoptozę kaip naują ląstelių mirties formą, kuri morfologinių ypatybių, taip pat daugumos biocheminių procesų atžvilgiu iš esmės skyrėsi nuo nekrozės. Nors nekrozė buvo laikoma atsitiktine ląstelių mirties forma, dažnai sukelta membranos plyšimo ir su tuo susijusių uždegiminių reakcijų, dėl kurių apoptozė dažniausiai eina griežtai reglamentuotu ir užprogramuotu keliu, todėl imunologiškai aktyvios tikslinės ląstelės sunaikinamos. tyliu būdu. Visų pirma, suvokus per dideles normas, tam tikru metu tam tikruose audiniuose gali vykti apoptozė, nepaliekant pastebimų pėdsakų, pavyzdžiui, kaip matyti iš užkrūčio liaukos atrankos procesų, kai apoptozė pašalina 95% visų besivystančių T ląstelių, ji buvo laikoma tinkamiausia. numatytasis ląstelių mirties indukcijos kelias.

Vis dėlto pastaraisiais metais mus išmokė, kad nekrozė tam tikromis aplinkybėmis taip pat gali vykti gana organizuotai ir užprogramuotai, ypač nesant aktyvavimo kaspazėje. 2 Nors mirties receptorių aktyvacija paprastai sukelia apoptozę arba netgi gali neskatinti ląstelių žūties ir veikiau suaktyvinti įvairius išgyvenimo signalus, kaspazės aktyvumo slopinimas gali suaktyvinti RIPK1 ir 3, o vėliau - užprogramuotą nekrozės formą, vadinamą nekroptoze. . 2 Kodėl tam tikromis sąlygomis geriau pasirenkama nekroptozė, o ne tylus būdas mirti dėl apoptozės, šiuo metu yra daug nežinoma. Vis dėlto galime spėlioti, kad kartais gali tekti mirti su dideliu sprogimu, kai tai gali padėti sužadinti apsauginę imuninę reakciją ir taip padėti kitoms ląstelėms ir audiniams išgyventi.

Matyt, nepakanka trijų būdų mirti. Nors kai kurios kaspazės, tai yra 2, 3, 7, 8, 9 ir 10 kaspazės, vaidina kritinį vaidmenį atliekant apoptozinę ląstelių mirtį, kaspazė 1 buvo laikoma vienintele svarbia uždegiminių citokinų IL-1 β skilimui ir aktyvavimui. ir IL-18. Taigi imuninių ląstelių, tokių kaip makrofagai, stimuliavimas įvairiais pavojaus signalais paprastai sukelia kaspazės 1 sąlygojamą IL-1 β brendimą ir susijusius uždegiminius atsakus. Visų pirma, makrofaguose taip pat buvo pastebėta, kad per didelis kaspazės 1 aktyvavimas lemia greičiausią uždegiminių ląstelių žūties formą, labai panašią į nekrozę, taigi vadinamą piroptozė. 3, 4, 5

Nors mirtį sukeliantis signalizacijos kompleksas (DISC) ir apoptosoma yra pagrindinės su apoptoze susijusių kaspazių aktyvavimo platformos, paprastai uždegiminė masė yra pagrindinis kaspazės 1 aktyvacijos mechanizmas. 4, 5 kompozicija, kurią paprastai sudaro pavojų, stresą ar patogenus atpažįstantis komponentas, baltymas adapteris ir kaspazės 1 gausa. Kontroliuojamas šių baltymų agregavimas sąlygoja arti tarpininkaujantį proteolizinį skaidymą ir aktyvavimą kaspazę 1. Adapterio baltymas ASC (Su apoptoze susijęs į speck panašus baltymas, turintis CARD) vaidina pagrindinį vaidmenį formuojant uždegiminę medžiagą. Suaktyvinus įvairius į Nod panašius receptorius (NLR) arba AIM2 (nėra melanomos-2), atsiranda ASC, kuri savo ruožtu suriša ir atkuria kaspazę 1, o tai galiausiai lemia IL-1 β ir IL-18 perdirbimą ir su tuo susijusį uždegimą. . Per didelis ASC sukeltas kaspazės 1 aktyvinimas, atrodo, sustiprina uždegimą, greitai sukeldamas piroptozę, 3 ypač patogenais užkrėstuose makrofaguose. Kadangi NLR ir AIM2 dažnai sukelia bakteriniai ir virusiniai produktai, pvz., Citoplazminė dsDNR ir bakteriniai toksinai, piroptozė gali padėti apriboti patogeno plitimą ir dar labiau perspėti neužkrėstas imunines ląsteles sukeliant uždegiminius procesus.

Neseniai atliktas Sagulenko et al tyrimas . 6 langelyje Ląstelių mirtis ir diferenciacija parodytas dar vienas makrofagų sukelto uždegiminių ląstelių mirties indukcijos aspektas. Nesant kaspazės 1, AIM2 suaktyvinimas citoplazmos dDDNR arba NLRP3 sukelia bakterinis toksinas nigericinas, todėl ASC sąlygoja kaspazės 8 įsisavinimą ir vėlesnį apoptozinių ląstelių žūtį, o ne piroptozę (1 pav.). Nors šie procesai vyksta ir esant kaspazei 1, atrodo, kad kaspazės 1 tarpininkaujama piroptozė yra greitesnė ir dominuojanti, ir užtemdyti kaspazės 8 tarpininkaujamą apoptozę. Taigi, ASC tarpininkaujama kaspazės 8 aktyvacija yra alternatyvus mechanizmas, kaip ląstelių mirtis sukeliama reaguojant į su patogenais susijusius trigerius. Įdomu tai, kad kaspazės 1 ir 8 įdarbinimas ir aktyvinimas priklauso nuo skirtingų ASC sričių. Nors CARD domenas yra būtinas įdarbinant kaspazę 1, ASC pirino domenas atrodo kritiškai svarbus tarpininkaujant kaspazės 8 aktyvacijai ir apoptozei. Taigi skirtingos ASC dalys perduoda skirtingas ląstelių mirties formas. Taip pat šiek tiek stebina pastebėjimas, kad, matyt, šiai apoptozės formai reikia kaspazės 8, tuo tarpu kaspazės 2 ar 9 poreikio nepastebėta. Panašiai, BCL-2 per didelis ekspresas nekliudė ASC tarpininkaujamai apoptozei, kas rodo, kad apoptozė nevyksta mitochondrijų keliu. Taigi ASC tarpininkaujama kaspazės 8 aktyvacija atrodo kaip tam tikras DISC, kaip pastebėta CD95 ir TRAIL receptorių komplekse 7, 8, jei nėra akivaizdaus mirties receptorių dalyvavimo. Tikriausiai reikia dar patvirtinti, kad nėra jokio mitochondrijų apoptozės kelio indėlio. Pagal analogiją su CD95 sukeltu mirties receptorių keliu gali būti įmanoma, kad ASC sukelta apoptozė vadinamosiose I tipo ląstelėse tiesiogiai sąlygoja efektorinių kaspazių aktyvaciją ir apoptozę ir nereikalauja signalo stiprinimo per Bid skaidymą ir aktyvavimą. mitochondrijų apoptozės kelio. Tačiau tai gali skirtis II tipo ląstelėse, kurios gali priklausyti nuo šios amplifikacijos kilpos. 9 Taip pat galima rasti išvadą, kad ASC sukelta apoptozė tam tikrose naviko ląstelėse priklauso nuo Bax, 10, ir ją blokuoja Bid nebuvimas arba Bcl-2 / BclxL per didelis ekspresija. 11 Kaip alternatyva, mitochondrijų indėlis gali priklausyti nuo to, kaip suaktyvėja uždegiminė ir nuo ASC priklausoma apoptozė.

Image

ASC tarpininkaujantis perėjimas tarp piroptozės ir apoptozės: tarpląsteliniai patogenai ir jų produktai suaktyvina nuo ASC priklausomą uždegimą. Dėl stipraus uždegiminio aktyvumo pirmiausia atsiranda kaspazės 1 įsisavinimas ir aktyvacija, taip pat susijusi piroptozė, IL-1 β ir IL-18 aktyvacija bei uždegimas. Patogenų gauti inhibitoriai gali užkirsti kelią kaspazės 1 aktyvacijai. Silpnas uždegiminis aktyvinimas skatina ASC tarpininkaujantį kaspazės 8 įsitraukimą ir apoptozės kelio aktyvavimą. Priklausomai nuo signalizacijos ląstelių tipo (I arba II tipo), mitochondrijų signalizacijos kelias gali būti arba neįjungtas

Visas dydis

Kokie yra sprendimų priėmimo signalai, kurie lemia ASC sukeltą kaspazės 1 aktyvaciją ir piroptozę, arba kaspazės 8 aktyvaciją ir apoptozę? Nors norint išryškinti šiuos reguliavimo procesus, reikės atlikti papildomus tyrimus, tačiau galima teigti, kad veiksniai, turintys įtakos kaspazės 8 aktyvavimui mirties receptoriaus DISC, taip pat gali turėti įtakos kaspazės 8 aktyvavimui uždegimo metu. Taigi didelis cFLIP kiekis gali trukdyti kaspazės 8 brendimui. Panašiai ląsteliniai apoptozės inhibitoriai (CIAP) teigiamai ir neigiamai reguliuoja uždegiminį aktyvavimą ir kaspazės 1 apdorojimą12, taip pat neigiamai veikia kaspazės 8 aktyvaciją mirties receptorių DISC. Taigi, per specifinių signalizacijos komponentų visuminę vertę, CIAP gali pakeisti uždegiminį atsaką į uždegimą ir piroptozę arba imunologiškai tylią apoptozę. 14

Pabaigoje belieka paklausti, kodėl gamta išrado sistemą, leidžiančią tuo pat metu sukelti ląstelių mirtį dėl piroptozės ir su ja susijusio uždegimo bei apoptozės. Kaip nekroptozė gali būti atsarginis apoptozės mechanizmas, ASC sukelta apoptozė gali užvaldyti, kai blokuojama piroptozė, pavyzdžiui, dėl patogeno išvestų inhibitorių. Įdomu tai, kad įvairios bakterijos, grybeliai ir virusai sukūrė mechanizmus, kurie riboja uždegiminį ir kaspazės 1 aktyvavimąsi, o kartu ir tikėtiną piroptozę, akivaizdžiai bandydami apriboti patogenus pašalinančius apsauginius imuninius atsakus. 15 Atsižvelgiant į tai, kad perėjimas nuo kaspazės 1 tarpininkaujamo piropatozės prie kaspazės 8 tarpininkaujamos apoptozės daugiausia priklausė nuo citoplazminės dsDNR kiekio, taip pat galima manyti, kad piroptozė ir su ja susijęs uždegimas gali būti teikiami pirmenybė, kai šeimininkų ląstelės smarkiai įsiveržia. tarpląsteliniai patogenai, sukeliantys didelę citoplazminės dsDNR koncentraciją, tuo tarpu apoptozė gali padėti kontroliuoti latentines ir nuolatines infekcijas, kai tikslinėse ląstelėse gali būti tik nedidelė patogeno kilmės dsDNR ar kitų bakterinių produktų koncentracija. Paskutinis, bet ne mažiau svarbus dalykas, kadangi ASC sukelta apoptozė vyksta nesant kaspazės 1, šis mechanizmas gali išplėsti uždegiminės sukeltos ląstelių mirties vaidmenį įvairioms ląstelių rūšims, kurioms trūksta kaspazės 1 ekspresijos, pvz., Epitelio naviko ląstelėms. Šis Sagulenko ir kt. Romanų atradimas . 6 žymiai keičia mūsų požiūrį ir supratimą, kuri ląstelių mirties forma turi būti laikoma „nutylėjimu“ ir „atsargine“, o kuri - „gera“ ir naudinga šeimininkui. Matyt, visa tai yra tinkamo konteksto klausimas.