Naujojo κ agonisto su daliniu μ aktyvumu atpm-et poveikis pelių fizinei priklausomybei ir jautrumui; acta pharmaologica sinica

Naujojo κ agonisto su daliniu μ aktyvumu atpm-et poveikis pelių fizinei priklausomybei ir jautrumui; acta pharmaologica sinica

Anonim

Anotacija

Tikslas:

Ištirti ATPM-ET [(-) - 3-N-etilaminotiazolo [5, 4-b] -N-ciklopropilmetilmorfinano hidrochlorido] poveikį pelių fizinei priklausomybei ir jautrumui morfinui.

Metodai:

ATPM-ET farmakologinis profilis buvo apibūdinamas naudojant konkurencinio ir GTPγS jungimosi testus. Tada mes ištyrėme antinocicepcinį ATPM-ET poveikį kaitlentės bandyme. ATPM-ET įtaka pelių morfino priklausomybei ir sensibilizacijai dėl morfino buvo naudojama atsižvelgiant į morfino ir elgesio sensibilizacijos testus.

Rezultatai:

Pririšimo tyrimas parodė, kad ATPM-ET ATPM-ET pasižymi dideliu afinitetu tiek κ-, tiek μ-opioidų receptoriams, kurių Ki reikšmės yra atitinkamai 0, 15 nmol / L ir 4, 7 nmol / L, tai rodo, kad jis yra pilnas κ-opioidų receptorių. agonistas ir dalinis μ-opioidų receptorių agonistas. Karštos plokštelės bandyme ATPM-ET sukėlė nuo dozės priklausomą antinocicepcinį poveikį, o ED 50 vertė buvo 2, 68 (2, 34–3, 07) mg / kg. ATPM-ET (1 ir 2 mg / kg, sc) sušvirkštimas prieš naloksono (3, 0 mg / kg, sc) injekciją reikšmingai slopino pelių šokinėjimą. Be to, ATPM-ET (1 ir 2 mg / kg, sc) taip pat parodė, kad mažėja morfino pasitraukimo sukeliamas svorio kritimas. ATPM-ET (1, 5 ir 3 mg / kg, sc) 15 minučių prieš morfino užkrėtimą reikšmingai slopino morfino sukeltos elgsenos sensibilizaciją ( P <0, 05).

Išvada:

ATPM-ET gali būti naudojamas kaip terapinis agentas piktnaudžiavimo narkotikais gydymui.

Įvadas

Opioidiniai analgetikai, tokie kaip morfinas, plačiai naudojami stipriam skausmui malšinti. Tačiau pakartotinis morfino vartojimas gali sukelti toleranciją ir priklausomybę (fizinę ir psichologinę priklausomybę) 1, 2 . Priklausomybė nuo opioidų išlieka kaip pagrindinė visuomenės sveikatos problema 3, 4, 5 . Nors padaryta didelė pažanga, priklausomybės nuo opioidų gydymo terapinės strategijos vis dar yra ribotos, daugiausia dėl to, kad nepakankamai suprantami priklausomybės nuo opioidų mechanizmai. Taigi būtina toliau tirti nervinius mechanizmus, kuriais grindžiama priklausomybė nuo opioidų, ir sukurti naujas strategijas piktnaudžiavimo opioidais gydymui.

Daugybė tyrimų rodo, kad μ-opioidų receptoriai vaidina svarbų vaidmenį priklausomybėje nuo opioidų, tuo tarpu κ-opioidų agonistai gali turėti terapinį priklausomybės nuo opioidų potencialą. Pavyzdžiui, ankstesni tiek nežmoginių primatų, tiek žiurkių tyrimai parodė, kad κ agonistai funkciškai susilpnina daugelį kokaino elgesio padarinių, įskaitant 6, 7, 8, savarankiško vartojimo 9, 10, 11, 12 vietos pasirinkimą ir gesintų ligų atkūrimą. narkotikų vartojimas pagal atkryčio modelį su gyvūnais 12, 13 . Vis dėlto šie selektyvūs agonistai sukelia nežmoniškiems primatams 10, 11 seilę, seilėtekį, vėmimą ir sedaciją, todėl tai gali apriboti κ agonistų klinikinę naudą piktnaudžiavimo narkotikais gydymui.

Vis daugiau įrodymų rodo, kad κ agonistai, kurių aktyvumas κ ir μ receptoriuose yra įvairus, gali būti perspektyvesni vaistai nuo piktnaudžiavimo narkotikais nei labai selektyvūs κ agonistai 14, 15 . Todėl viena iš galimų priklausomybės nuo opioidų gydymo strategijų yra sukurti junginius, kurių aktyvumas yra κ ir μ receptorių 16, 17 . Neseniai atliktas mūsų grupės tyrimas parodė, kad ATPM, naujas mišrus κ agonistas ir μ agonistas / antagonistas, gali sumažinti heroino savarankišką vartojimą ir palyginti žemą sedacijos lygį 18 . Šis tyrimas buvo atliktas siekiant ištirti ATPM-ET, ATPM darinio, poveikį morfino sukeltai fizinei priklausomybei ir elgesio sensibilizacijai (1 pav.).

Image

Cheminė ATPM-ET struktūra.

Visas dydis

medžiagos ir metodai

Ląstelių kultūra ir membranų paruošimas

CHO ląstelės buvo transfekuotos κ-, μ- arba δ-opioidiniais receptoriais, naudojant lipofektaminą (Invitrogen) pagal gamintojo protokolą. CHO ląstelės, stabiliai ekspresuojančios κ-, μ- ar δ-opioidinius receptorius, buvo laikomos F12 terpėje su 10% veršelio vaisiaus serumu ir 0, 25 mg / ml G418. Ląstelės buvo inkubuojamos drėgnoje atmosferoje, sudarytoje iš 5% CO 2 ir 95% oro, esant 37 ° C.

Ląstelių membranos buvo paruoštos, kaip aprašyta ankstesniame mūsų pranešime 19 . Ląstelės buvo atskirtos inkubuojant su fosfatu buferiniu druskos tirpalu, kuriame yra 1 mmol / L EDTA, ir centrifuguojamos 1 000 x g 10 min. (4 ° C). Ląstelės nuosėdos buvo suspenduotos ledo šaltyje esančiame homogenizacijos buferyje, sudarytame iš 50 mmol / L HEPES, pH 7, 4, 1 mmol / L MgCl2 ir 1 mmol / L EGTA. Ląstelės buvo homogenizuotos 10 taktų, naudojant stiklinį „Dounce“ homogenizatorių. Po centrifugavimo 10 min. (4 ° C) esant 40000 x g , granulės buvo resuspenduotos homogenizacijos buferyje, homogenizuotos ir vėl centrifuguotos. Galutinės granulės buvo suspenduotos 50 mmol / l Tris-HCl buferyje, pH 7, 4. Buvo nustatyta baltymų koncentracija ir alikvotinės dalys buvo laikomos –80 ° C temperatūroje.

Konkurencinio įpareigojimo tyrimas

Membraniniai baltymai buvo inkubuojami su įvairiomis ATPM-ET koncentracijomis rišančiame buferyje, sudarytame iš 50 mmol / l Tris-HCl, pH 7, 5, esant 25 ° C. Μ-selektyviam peptidui, [3H] DAMGO ir κ-selektyviam ligandui, [3H] U69, 593, buvo naudojami 60 minučių inkubacijos laikai. 3 valandas buvo inkubuota su δ-selektyviu antagonistu [3H] naltrindoliu. Galutinės [3H] DAMGO, [3H] naltrindolio ir [3H] U69 593 koncentracijos buvo atitinkamai 0, 25, 0, 2 ir 1 nmol / L. Nespecifinis prisijungimas buvo matuojamas įtraukiant 10 μmol / L naloksono. Ryšys buvo nutrauktas filtruojant mėginius sumažintame slėgyje per GF / B filtrus (Whatman). Kiekvieno filtro surištas radioaktyvumas buvo nustatytas skysčių scintiliacijos skaičiavimu (Beckman LS6500).

GTPγS surišimo tyrimas

[35S] GTPγS surišimas buvo atliktas, kaip aprašyta anksčiau 19 . Trumpai tariant, membranos (15 μg / mėgintuvėlyje) buvo inkubuotos su 0, 1 nmol / L [35S] GTPγS rišančiame buferyje, sudarytame iš 50 mmol / L Tris – HCl, pH 7, 5, 1 mmol / L EDTA, 5 mmol / L MgCl2 ., 100 mmol / L NaCl ir 40 μmol / L BV, esant 30 ° C temperatūrai 1 valandą, esant didėjančioms ATPM-ET koncentracijoms. Nespecifinis prisijungimas buvo nustatytas esant neradioaktyviam GTPγS (10 μmol / L). Reakcijos buvo nutrauktos greitai filtruojant per GF / B filtrus (Whatman), o surištas radioaktyvumas buvo nustatytas skaičiuojant skysčio scintiliaciją (Beckman LS6500).

Gyvūnai

Patinėliai Kunming pelės (apie 20 g) buvo gauti iš Kinijos mokslų akademijos laboratorinių gyvūnų centro (Šanchajus, Kinija). Pelės buvo laikomos grupėmis po 10 ir buvo palaikomos 12 valandų šviesos / tamsos cikle (šviesos įsijungė 8:00 ryto) kontroliuojamos temperatūros aplinkoje. Pelėms buvo suteikta laisva prieiga prie maisto ir vandens. Gydymas gyvūnais buvo griežtai vykdomas vadovaujantis Nacionaliniais sveikatos institutų, skirtų laboratorinių gyvūnų priežiūrai ir naudojimui, gairėmis.

Karštos plokštelės bandymas

Karštos plokštelės bandymai buvo atlikti naudojant plokštelės temperatūrą 55 ° C. Pelės buvo dedamos ant šildomo lygaus paviršiaus ir buvo išmatuotas šokinėjantis latentinis laikas arba vėlavimas pradėti laižyti ar drebinti galūnes. Prieš skiriant vaistą, kiekvienos pelės nocicepcinis atsakas buvo matuojamas du kartus. Šių dviejų atsakymų vidurkis buvo naudojamas kaip kiekvienos pelės pradinis latentinis poveikis prieš vaistą. Norint sumažinti audinių pažeidimus, buvo naudojamas 60 s laikotarpis. Tyrimai buvo atlikti praėjus 15 min. Po poodinio vaisto vartojimo. Antinocicepcija buvo apskaičiuota pagal šią formulę:% antinocicepcija = 100 × (bandymo latentinis laikas - bazinis latentinis laikas) / (60 - bazinis latentinis laikas).

Fizinės priklausomybės tyrimas

Fizinės priklausomybės testai buvo atlikti pagal mūsų anksčiau paskelbtus protokolus 19 . Morfinas buvo švirkščiamas po oda du kartus per dieną (8:30 ir 16:30), dozė palaipsniui buvo didinama nuo 20 iki 100 mg / kg per 5 dienas. Praėjus dviem valandoms po paskutinės morfino arba ATPM-ET injekcijos, poodinis naloksono (3, 0 mg / kg) švirkštimas paskatino šokti. Iškart po naloksono injekcijos pelės buvo dedamos ant apskritos platformos (30 cm skersmens ir 70 cm aukščio), o kiekvienos pelės šokinėjimo dažnis buvo registruojamas 30 min. Iš pradžių buvo matuojamas kūno svoris ir praėjus 30 ir 60 minučių po naloksono injekcijos. Norėdami ištirti ATPM-ET ir (-) U50, 488H poveikį morfino fizinei priklausomybei, pelės buvo gydomos įvairiomis ATPM-ET dozėmis (0, 1–2 mg / kg, po oda) arba (-) U50, 488H (2 mg). / kg, po oda) 15 min. prieš kiekvieną morfino skyrimą lėtinio morfino gydymo paradigmos metu. Norint įvertinti ATPM-ET potencialą sukelti fizinę priklausomybę, gyvūnams 5 dienas buvo švirkščiama ATPM-ET du kartus per dieną, laipsniškai didinant dozes nuo 0, 1 iki 2 mg / kg. Laikantis šio gydymo režimo, buvo išmatuotas naloksono sukeltas abstinencijos šokinėjimas, kaip aprašyta aukščiau.

Elgesio sensibilizacijos tyrimas

Lokomotorinis aktyvumas buvo matuojamas vaizdo stebėjimo sistema (JLBehv-LAG, Šanchajus, Kinija). Kiekvienoje 26 cm × 14 cm × 15 cm (ilgis × plotis × aukštis) kameroje buvo įrengta vaizdo kamera, esanti virš grindų centro. Sienos ir grindys buvo pagamintos iš skaidraus plastiko, kuris buvo dažytas juodai. Visas nuvažiuotas atstumas užfiksuotas cm.

Pelės buvo gydomos morfinu (10 mg / kg, po oda) arba fiziologiniu tirpalu 7 dienas iš eilės, o jų aktyvumas buvo matuojamas 1 valandą po vaisto vartojimo 1, 4 ir 7 dienomis. Po 7 dienų plovimo pelės buvo buvo paveiktas morfinu (10 mg / kg, po oda), ir jų lokomotorinis aktyvumas buvo matuojamas 1 valandą, kaip aprašyta anksčiau 20 .

Keturioms pelių grupėms 7 dienas iš eilės buvo injekuotas morfinas (10 mg / kg, po oda), kad būtų sujaudintas elgesys, o vienai pelių grupei buvo įšvirkštas fiziologinis tirpalas (10 ml / kg, po oda). Po 7 dienų plovimo pelės buvo gydomos fiziologiniu tirpalu arba ATPM-ET (0, 75, 1, 5, 3 mg / kg, po oda) 15 min. Prieš tiriant morfinu (10 mg / kg, po oda). Tada 1 valandą buvo išmatuotas pelių lokomotorinis aktyvumas.

Narkotikai

[35S] GTPγS (1030 Ci / mmol) buvo įsigytas iš Amersham Biosciences (Piscataway, NJ). (-) U50, 488H, naloksoną, GTPγS ir BVP tiekė „Sigma-Aldrich“ (Sent Luisas, MO). Morfinas buvo gautas iš Nacionalinio teismo medicinos instituto (Pekinas, Kinija). Mūsų institute ATPM-ET susintetino prof. Ao ZHANG. ATPM-ET ir U50, 488H buvo ištirpinti druskos tirpale.

Statistinė analizė

Duomenys išreiškiami kaip vidurkiai ± SEM. Statistinė analizė buvo atlikta naudojant vienpusius ANOVA ir LSD post hoc testus. Statistiškai reikšmingomis buvo laikomos mažesnės nei 0, 05 P vertės . Palyginus tik dvi grupes, statistinis reikšmingumas buvo nustatytas nesuporuotu Studentų testu.

Rezultatai

ATPM-ET afinitetas, selektyvumas ir agonistinis aktyvumas

ATPM-ET jungimosi afinitetas μ-, δ- ir κ-opioidų receptoriams buvo nustatytas naudojant konkurencingo jungimosi testus. Kaip parodyta 1 lentelėje, ATPM-ET turėjo didelį afinitetą tiek κ-, tiek μ-opioidų receptoriams, kurių Ki reikšmės buvo atitinkamai 0, 15 nmol / L ir 4, 7 nmol / L. Afinitetas κ-opioidų receptoriams yra 31 kartus didesnis nei afinitetas μ-opioidų receptoriams, tai rodo, kad ATPM-ET turi didelį selektyvumą κ-opioidų receptoriams. Tačiau ATPM-ET afinitetas δ-opioidų receptoriams (Ki buvo 43 nmol / l) buvo 287 kartus mažesnis nei κ-opioidų receptoriams.

Pilno dydžio lentelė

Norint apibūdinti ATPM-ET agonistinį aktyvumą, buvo atlikti [35S] GTPγS tyrimai membranomis, paruoštomis iš CHO ląstelių, kurios buvo stabiliai transfekuotos κ- arba μ-opioidiniais receptoriais. Maksimalus (-) U50, 488H ir DAMGO stimuliuojantis atsakas buvo nurodytas kaip 100% efektas atitinkamai κ- ir μ-opioidų receptoriams. ATPM-ET sukelta maksimali 85% stimuliacija (Emax) κ-opioidų receptoriams ir 36% μ-opioidų receptoriams, o jų EC50 vertė κ- buvo 1, 7 nmol / L, o 61 nmol / L -. μ-opioidų receptoriai (1 lentelė). Šių [35S] GTPγS jungimosi tyrimų rezultatai rodo, kad ATPM-ET veikia kaip didelio efektyvumo κ-opioidų receptorių agonistas ir mažo efektyvumo μ-opioidinių receptorių agonistas.

Antinociceptive ATPM-ET poveikis

Opioidinių receptorių aktyvinimas gali sukelti antinocicepcinį poveikį kenksmingiems dirgikliams, tokiems kaip šiluma. Todėl pelių ATPM-ET antinocicepcinis poveikis buvo tiriamas naudojant kaitlentės testą. Kaip parodyta 2 lentelėje, poodinis ATPM-ET vartojimas sukėlė nuo dozės priklausomą antinocicepcinį poveikį, kurio ED50 vertė buvo 2, 68 (2, 34–3, 07) mg / kg, atliekant kaitinimo plokštelės testą. Morfinas ir (-) U50, 488H taip pat sukėlė nuo dozės priklausomą antinocicepcinį poveikį karštos plokštelės tyrime. ED 50 vertės buvo atitinkamai 4, 42 (2, 51–7, 75) mg / kg ir 6, 95 (5, 68–8, 50) mg / kg.

Pilno dydžio lentelė

ATPM-ET poveikis morfino fizinei priklausomybei

Šuolis pasitraukiant yra plačiai naudojamas ir labai patikimas opiatų vartojimo nutraukimo rodiklis. Įvertinome ATPM-ET poveikį priklausomybei nuo morfino, išmatuodami šoktelėjimą ir kūno svorio sumažėjimą. Po ūmios naloksono injekcijos (3, 0 mg / kg, sc ), po pelių pakartotinai vartojant morfiną 5 dienas iš eilės, pastebimai padidėjo abstinencijos sumažėjimas, palyginti su pakartotiniu gydymu druskos tirpalu (2A paveikslas). Prieš švirkščiant naloksoną, ATPM-ET (1, 2 mg / kg, po oda) skyrimas žymiai slopino šokinėjimo nutraukimą. Be to, ATPM-ET (1, 2 mg / kg, po oda) taip pat parodė mažėjančio morfino pasitraukimo sukelto svorio sumažėjimo tendenciją (2B pav.). Remiantis ankstesniais tyrimais 21, (-) U50, 488H (2 mg / kg, sc ) paskyrimas neslopino šokinėjimo naloksono ar kūno svorio sumažėjimo. Be to, vien ATPM-ET vartojimas 5 dienas nesukėlė morfino priklausomybės po naloksono nusodinimo, o tai rodo, kad ATPM-ET piktnaudžiavimo galimybė yra mažesnė nei morfino (2 paveikslas).

Image

ATPM-ET ir (-) U50, 488H poveikis pelėms, chroniškai gydomoms morfinu, dėl naloksono sukelto šokinėjimo ir kūno svorio sumažėjimo. Pelės buvo gydomos palaipsniui didinančiomis ATPM-ET arba vien morfino dozėmis arba palaipsniui didinančiomis morfino dozėmis kartu su ATPM-ET (0, 1–2 mg / kg, po oda) arba (-) U50, 488H (2 mg / kg)., po oda) 5 dienas. Naloksonas (3 mg / kg, po oda) nusodino morfino vartojimą ir kūno svorio sumažėjimą. (A) Šokinėjimo įvykių skaičius buvo išmatuotas 30 min. Po naloksono injekcijos. (B) Iš pradžių buvo matuojamas kūno svorio kritimas ir praėjus 30 ir 60 minučių po naloksono injekcijos. Duomenys buvo pateikti kaip vidutinis SEM iš 10 gyvūnų. b P <0, 05, c P <0, 01, palyginti su morfinu.

Visas dydis

ATPM-ET poveikis morfino sukeltai elgsenos sensibilizacijai

Anksčiau buvo pranešta, kad priklausomybė nuo opioidų sukelia jautrinimą elgesyje ir kad κ-opioidų agonistai gali susilpninti daugelį opioidų 21, 22, 23 sukeltų elgesio padarinių. Todėl mes nusprendėme ištirti ATPM-ET poveikį morfino sukeltai elgsenos sensibilizacijai.

Pirmiausia mes nustatėme morfino sensibilizacijos indukciją pelėms, kaip aprašyta anksčiau 24 . Pelės buvo gydomos druskos tirpalu arba morfinu (10 mg / kg, sc) vieną kartą per dieną 7 dienas iš eilės. Lokomotorinis aktyvumas buvo užfiksuotas 1 valandą po vaisto vartojimo 1, 4 ir 7 dienomis. Kaip parodyta 3 paveiksle, pradinė morfino injekcija (10 mg / kg, po oda) žymiai padidino lokomotorinį aktyvumą, palyginti su injekcija. druskos. Kasdieninės morfino injekcijos sąlygojo laipsnišką lokomotorinio aktyvumo padidėjimą, o 4 ir 7 dienomis, palyginti su 1 diena, buvo žymiai padidėjęs judėjimas. Dviejų faktorių kartotiniai matavimai ANOVA rodo reikšmingą abiejų vaistų poveikį ( F (1, 28) = 211, 2, P). <0, 001) ir gydymo laikas ( F (2, 28) = 6, 82, P <0, 001), taip pat sąveika tarp vaisto ir gydymo laiko ( F (2, 28) = 7, 05, P <0, 001). Pelėms, švirkščiamosioms druskos tirpalu 7 dienas, lokomotorinio aktyvumo padidėjimo nepastebėta. Šie rezultatai rodo, kad morfinas skatina pelių elgesio padidėjimą, atsižvelgiant į ankstesnius tyrimus 24 .

Image

Morfino sensibilizacijos indukcija pelėms. Dviejoms grupėms 7 dienas iš eilės buvo duotas morfinas (10 mg / kg, po oda) arba fiziologinis tirpalas (10 ml / kg, po oda), o jų aktyvumas buvo matuojamas 1 valandą po kiekvieno vaisto (arba fiziologinio tirpalo) vartojimo 1, 4 dienomis. ir 7. Duomenys rodomi kaip vidurkis ± SEM. ( n = 10 kiekvienoje grupėje). b P <0, 05, c P <0, 01 palyginti su atitinkama druskos grupe. e P <0, 05, f P <0, 01 palyginti su pirmąja vartojimo grupe.

Visas dydis

Toliau mes ištyrėme ATPM-ET poveikį morfino sukeltai elgesio sensibilizacijai. Po 7 dienų plovimo, užkrėstos morfinu (10 mg / kg, po oda), pelės, kurios 7 dienas iš eilės buvo pakartotinai gydomos morfinu (10 mg / kg), padidino lokomotorinį aktyvumą, palyginti su pelėmis, pakartotinai įpurškiamomis druskos tirpalu ( P < 0, 01). Vienpusis ANOVA atskleidė reikšmingą ATPM-ET poveikį morfino sensibilizacijos išraiškai ( F (4, 37) = 6, 42, P <0, 01). LSD post hoc testai parodė, kad gydymas ATPM-ET (1, 5, 3 mg / kg, po oda) 15 minučių prieš morfino užkrėtimą reikšmingai slopino morfino sukeltos elgsenos sensibilizaciją (4 paveikslas, P <0, 05).

Image

ATPM-ET įtaka morfino sukeltai elgesio sensibilizacijai. Kontrolinės grupės pelėms buvo duotas fiziologinis tirpalas, o kitoms pelėms 7 dienas iš eilės buvo skiriamas morfinas (10 mg / kg, po oda). Po 7-jų dienų plovimo pelėms buvo sušvirkštas morfinas (10 mg / kg, po oda) po 15 minučių po ATPM-ET injekcijos (0, 75, 1, 5, 3 mg / kg, po oda). Pelės buvo dedamos į bandymo kameras, kad būtų galima išmatuoti jų lokomotorinį aktyvumą 1 val. Duomenys pateikiami kaip vidurkiai ± SEM ( n = 10 kiekvienoje grupėje). c P <0, 01 palyginti su druskos grupe. e P <0, 05 palyginti su sensibilizuota morfino / druskos grupe.

Visas dydis

Diskusija

Daugybė tyrimų buvo sutelkti į κ-opioidų receptorių agonistus, veikiančius μ-opioidų receptorius, kaip galimus junginius priklausomybės nuo narkotikų gydymui 25, 26 . Buvo pranešta, kad junginiai, turintys mišrų κ ir μ aktyvumą, sumažina kokaino savarankišką vartojimą 27, 28, 29 . Šie duomenys rodo, kad κ agonistai, turintys μ receptorių aktyvumą, gali būti perspektyvūs vaistai priklausomybei nuo narkotikų. Norėdami dar labiau patvirtinti κ-opioidų agonistų, veikiančių μ-opioidų receptorius, poveikį priklausomybei nuo narkotikų, ištyrėme ATPM-ET, N-etilo pakaitu pakeisto aminotiazolomorfinano, įtaką morfino fizinei priklausomybei ir morfino sukeltos elgsenos išraiškai. sensibilizacija pelėse.

Dabartiniai mūsų rezultatai rodo, kad ATPM-ET yra visas κ agonistas, turintis dalinį μ agonisto aktyvumą, ir kad ATPM-ET rodo stiprų antinocicepcinį poveikį pelėms, atlikus karštos plokštelės testą. Šio tyrimo rezultatai taip pat rodo, kad ATPM-ET skyrimas pelėms, gydomoms lėtiniu morfinu, prieš nusodinant naloksoną, reikšmingai slopina šokinėjimą ir kūno svorio sumažėjimą, kurį sukelia morfino pasitraukimas. Tačiau, remiantis ankstesniais tyrimais 19, 21, klasikinis κ 1 -opioidų receptorių agonistas (-) U50, 488H nesugebėjo slopinti šoktelėjimo ir kūno svorio sumažėjimo, kurį sukėlė naloksono krituliai. Mūsų išvados patvirtina hipotezę, kad κ agonistai, turintys dalinį μ agonistų aktyvumą, gali turėti didesnę terapinę naudą gydant priklausomybę nuo narkotikų.

Ūmus ar pakartotinis morfino vartojimas graužikams gali sustiprinti lokomotorinę veiklą ir sukelti sensibilizacinį elgesį - tai ilgalaikis elgesio pakitimas, kuris, kaip siūloma, vaidina svarbų vaidmenį kai kuriuose motyvaciniuose narkomanijos aspektuose, tokiuose kaip potraukis ir narkotikų ieškojimas 30 . Remdamiesi ankstesniais tyrimais 31, 32, 33, mes parodėme, kad pakartotinis morfino vartojimas gali padidinti lokomotorinį aktyvumą ir sukelti elgesio jautrinimą. Norėdami dar labiau patvirtinti, kad ATPM-ET gali būti naudingas gydant piktnaudžiavimą narkotikais, ištyrėme ATPM-ET poveikį morfino sukeltai elgesio sensibilizacijai. Šis tyrimas rodo, kad nuo dozės priklausomas ATPM-ET slopina elgesio sensibilizacijos, kurią sukelia gydymas morfinu, raišką, o tai dar labiau patvirtina, kad ATPM-ET gali būti perspektyvus agentas kandidatas piktnaudžiavimo narkotikais gydymui.

Apibendrinant galima pasakyti, kad ATPM-ET yra naujas aminotiazolomorfinano analogas su mišriu κ agonistų ir μ agonistų aktyvumu, kuris sukuria nuo dozės priklausomą antinocicepciją kaitlentės teste. Dar svarbiau, kad ATPM-ET gali susilpninti morfino sukeltą fizinę priklausomybę ir slopinti morfino sukeltą elgesio jautrinimą. Taigi ATPM-ET yra perspektyvus kandidatas gydyti priklausomybę nuo opioidų.

Autoriaus indėlis

Jian-feng SUN sukūrė ir atliko tyrimą bei parašė darbą; Yu-hua WANG, Gang LU ir Yun CHENG padėjo tyrimuose; Yi-min TAO, Xue-jun XU ir Jie CHEN padėjo analizuoti duomenis; Fu-ying LI, John L NEUMEYER ir Ao ZHANG pateikė ATPM-ET; Zhiqiang CHI konsultavosi; Jing-gen LIU sukūrė tyrimą ir pataisė darbą.