Didelės olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido dozių poveikis kraujospūdžio kontrolei pacientams, sergantiems 2 ir 3 laipsnio hipertenzija | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Didelės olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido dozių poveikis kraujospūdžio kontrolei pacientams, sergantiems 2 ir 3 laipsnio hipertenzija | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Kombinuota vaistų terapija
  • Hipertenzija
  • Farmakodinamika

Anotacija

Didelė (40 mg) olmesartano medoksomilio (OM) dozė blokuoja angiotenzino II receptorius, žymiai sumažindama kraujospūdį (BP). Hidrochlorotiazido (HCTZ) pridėjimas prie OM padidina efektyvumą, tačiau jis nebuvo įvertintas pacientams, kurių nepakankamai kontroliuojama skiriant OM 40 mg. Pacientai, sergantys 2 ir 3 laipsnio hipertenzija, kai nepakankamai kontroliuojamas BP (sėdimas diastolinis kraujospūdis [SeDBP] 90–115 mm Hg ir sėdimas sistolinis kraujospūdis [SeSBP] 140–180 mm Hg, pridėjus ambulatorinį BP kriterijų) po 8 savaičių OM 40 Gydant dvigubai aklu būdu, 8 mg savaiminis gydymas buvo atsitiktiniu būdu parinktas į 8 savaites OM / HCTZ 40/25 ( n = 140), 40 / 12, 5 ( n = 278), 20 / 12, 5 mg ( n = 280) arba OM 40 mg. ( n = 274). Gydymas OM / HCTZ 40/25 mg ir 40 / 12, 5 mg reikšmingai sumažino SeDBP (atitinkamai –5, 3 ir –3, 4 mm Hg) ir SeSBP (atitinkamai –7, 4 ir –5, 2 mm Hg), palyginti su OM 40 mg monoterapija ( P <0, 0001 kiekvienam) pacientams, kurių nepakankama kontrolė vartojant vien OM 40 mg. OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg sumažino SeSBP žymiai daugiau nei OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg (–2, 6 mm Hg, P = 0, 0255), be to, dar labiau sumažino SeDBP, palyginti su mažesne doze. Visi gydymo būdai buvo gerai toleruojami, pacientams, kuriems pranešta apie gydymo metu atsiradusius nepageidaujamus reiškinius, visose gydymo grupėse buvo nedaug. Apibendrinant galima pasakyti, kad pridedant HCTZ prie 40 mg OM žymiai pagerina BP sumažėjimą ir tikslinį BP dažnį sunkiau gydomiems pacientams, o veiksmingumui nustatyti buvo nustatyta aiški reakcija į dozę.

Įvadas

Hipertenzija yra glaudžiai susijusi su padidėjusia širdies ir kraujagyslių ligų atvejų rizika. 1 Siekdami sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų, susijusių su hipertenzija, riziką, sveikatos priežiūros institucijos paskelbė rekomendacijas, nustatančias maksimalų priimtino kraujospūdžio (BP) lygį, paprastai esant 140/90 arba 130/80 mm Hg pacientams, sergantiems cukriniu diabetu arba turintiems didelę širdies ir kraujagyslių sistemos riziką., 2, 3 ir neseniai rekomendavo, kad būtų protinga apsvarstyti visų hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžio sumažėjimą iki 130–139 / 80–85 mm Hg ribų. 4 Vis dėlto gyventojų apklausa rodo aukštą hipertenzijos paplitimą daugelyje šalių: tiek išsivysčiusiose, tiek besivystančiose šalyse nukentėjo 38% vyrų ir 32% moterų. 5 Be to, nekontroliuojamo BP dažnis hipertenzija sergantiems pacientams, kurie gydomi. Įvertinimai rodo, kad visose šalyse tik 11% vyrų ir 17% pacientų, gydomų hipertenzija, yra kontroliuojami, ir tai pabrėžia geresnio paciento valdymo ir efektyvesnio gydymo poreikį. 5

Antihipertenzinio gydymo efektyvumą galima padidinti derinant įvairių klasių vaistus, o tyrimai nuolat parodė, kad daugumai pacientų reikia 2 antihipertenzinių vaistų, norint pasiekti tikslinę BP. 2, 3, 6 gydymo gairėse vis labiau pabrėžiamas kombinuoto gydymo vaidmuo gydant hipertenziją, ypač pacientams, kuriems padidėja ŠN rizika 2, 3, ir pabrėžiamas fiksuotų dozių derinių naudojimas, remiantis tuo, kad jie pagerina atitikimą supaprastindami gydymą. . 4 Europos hipertenzijos draugijos ir Europos kardiologų draugijos (ESH-ESC) rekomendacijose rekomenduojama, kad vaistai, vartojami kombinuotai terapijai, turėtų papildomus veikimo mechanizmus, užtikrinančius didesnį efektyvumą nei bet kuris monoterapijos komponentas, kartu užtikrinant gerą tolerancijos profilį. 3, 4 ESH-ESC gairėse išvardytos kelios antihipertenzinių vaistų klasės, kaip tinkamos naudoti kombinuotam gydymui. Tai apima tiazidinius diuretikus ir angiotenzino II receptorių blokatorius (ARB). 3, 4

ESH-ESC gairėse nepateikiama rekomendacijų dėl atskirų vaistų klasių narių, tačiau neseniai ambulatorinių BP tyrimų, kuriuose dalyvavo ARB, metaanalizė parodė, kad vartojamas vaistas ir jo dozės dydis lemia BP sumažėjimą. 7 Vis dėlto angiotenzino II (AT 1 ) receptorių blokados skirtumai, stebimi naudojant įvairius ARB, daugiausia paaiškinti dozavimo skirtumais. 8 Tai taip pat galima pamatyti Fabia ir kt. Metaanalizėje . kad ARB olmesartano medoksomilis (OM) užtikrina veiksmingą BP mažinimą per 24 valandas, kuris palaikomas nakties metu ir paskutinėmis dozavimo intervalo valandomis. 7 Farmakodinaminiai tyrimai patvirtina šią sąvoką 9, 10, o gydant pacientus, vartojantiems didelę (40 mg) olmesartano dozę, turėtų būti užtikrinta aukšta AT 1 receptorių blokada, dėl kurios padidėtų BP sumažėjimas ir kontrolė.

Įrodyta, kad 12, 5 ir 25 mg hidrochlorotiazido (HCTZ) pridėjimas prie 20 mg OM padidina BP mažinantį veiksmingumą, palyginti su OM 20 mg monoterapijos pratęsimu pacientams, kurių BP buvo nepakankamai kontroliuojami naudojant OM 20 mg monoterapiją. 11 Tačiau HCTZ derinys su 40 mg OM doze tokiu atveju nebuvo įvertintas. Be to, palyginti mažai duomenų apie OM 40 mg kartu su HCTZ veiksmingumą pacientams, sergantiems sunkesne hipertenzija. Tokie pacientai pateikia svarbią įžvalgą apie veiksmingumą, nes šiems pacientams dažnai nepavyksta pasiekti tikslinės BP, ką parodo analizė, kurioje nustatyta, kad tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kurių pradinis BP lygis buvo didelis, po gydymo dauguma jų išliko virš arba tik šiek tiek žemiau SBP 140 mm Hg. . 12

Šis atsitiktinių imčių tyrimas buvo skirtas įvertinti antihipertenzinį HCTZ (12, 5 ir 25 mg) veiksmingumą ir toleravimą, kai jis buvo vartojamas kartu su OM 40 mg pacientams, sergantiems 2 ir 3 laipsnio hipertenzija, kuriems nepavyko pasiekti tinkamo BP kontrolės lygio po 8 savaites trunkantis gydymas atviruoju OM 40 mg. Tyrime taip pat buvo įvertintas OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg derinio veiksmingumas, palyginti su OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg.

Metodai

Tai buvo dviejų fazių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, daugianacionalinis, lygiagrečios grupės III fazės tyrimas, atliktas 78 vietose Europoje (Bulgarijoje, Čekijoje, Prancūzijoje, Vokietijoje, Lenkijoje, Ispanijoje, Ukrainoje). Tyrimas buvo parengtas ir atliktas vadovaujantis Tarptautinės gerosios klinikinės praktikos suderinimo konferencijos etikos principais ir Helsinkio deklaracija. Tyrimą patvirtino atitinkamas nepriklausomas etikos komitetas kiekvienoje dalyvaujančioje šalyje, ir kiekvienas pacientas prieš rašydamas tyrimą pateikė rašytinį informuotą sutikimą.

Pacientų

Šis tyrimas buvo atliktas su ne mažiau kaip 18 metų amžiaus vyrais ir moterimis, sergantiems 2 ir 3 laipsnio hipertenzija, apibrėžta kaip vidutinė sėdimojo kraujo tūrio (SBP) reikšmė 160 / 100 mm Hg, atrankos metu naujai diagnozuotiems pacientams, arba kaip vidutinė SBP riba. 140 / 90 mm Hg pacientams, kuriems anamnezėje buvo 2 ir 3 laipsnių hipertenzija ir kurie prieš tyrimą buvo gydomi antihipertenziniais vaistais, įskaitant tuos, kuriems  4 savaites buvo skiriama stabili OM 20 arba 40 mg dozė. Iš anksto gydyti pacientai, kuriems prieš atranką nebuvo skiriama olmesartano, prieš pradedant atvirojo gydymo periodą, pradėjo 1–2 savaičių laikotarpį. Norėdami patekti į atviro gydymo periodą, naujai diagnozuoti pacientai ir pacientai, kurie prieš tyrimą buvo gydomi kitais vaistais, išskyrus OM, turėjo turėti vidutinį mažiausią SeBP of160 / 100 mm Hg, o vidutinį 24 valandų DBP - 85 mm Hg., įvertintas atliekant 24 valandų ambulatorinį kraujospūdžio stebėjimą (ABPM), kai 30% dienos DBP rodmenų yra> 90 mm Hg. Pacientai, kuriems prieš tyrimą buvo skiriama OM, pateko į atvirą periodą, neatlikdami išplovimo, jei jų vidutinis SeBP buvo 140 / 90 mm Hg, o vidutinis 24 valandų DBP buvo  80 mm Hg, o  30%. dienos DBP rodmenų, didesnių kaip 85 mm Hg.

Pacientai neįtraukti, jei jie sirgo labai sunkia hipertenzija (vidutinis SeSBP> 200 mm Hg arba DBP> 120 mm Hg, vidutinis 24 h DBP> 109 mm Hg), bradikardija (12, 2 mmol l −l (> 220 mg dl −1 )). ) arba nepavyko atsakyti į anti2 antihipertenzinį gydymą. Taip pat neįtraukti pacientai, kurie per pastaruosius 6 mėnesius patyrė miokardo infarktą, nestabilią krūtinės angina, vainikinių arterijų persodinimą, širdies nepakankamumą, hipertenzinę encefalopatiją, insultą ar laikiną išeminį priepuolį. Kitos pašalinimo priežastys buvo bet koks rimtas sutrikimas, galintis paveikti gebėjimą įvertinti gydymo, nėštumo ar žindymo poveikį, kliniškai reikšmingos nenormalios laboratorinės vertės, alkoholio ar narkotikų vartojimo anamnezėje duomenys, širdies aritmijos elektrokardiografiniai įrodymai, klinikiniai inkstų liga ar kepenų funkcijos sutrikimas.

Pacientai buvo išbraukti iš tyrimo, jei jų vidutinis SeSBP buvo> 200 mm Hg arba vidutinis SeDBP> 120 mm Hg, atrankos metu ar atviro gydymo laikotarpiu, arba jei vidutinis SeSBP buvo> 180 mm Hg arba vidutinis SeDBP > 115 mm Hg atsitiktinės atrankos būdu arba dvigubai aklo gydymo metu. Pacientai taip pat buvo ištraukti, jei jiems pasireiškus vidutiniam 24 valandų DBP buvo didesnis kaip 109 mm Hg pagal ABPM, pradedant atvirą gydymą, arba vidutiniam 24 valandų DBP> 104 mm Hg atsitiktinės atrankos būdu arba dvigubai aklo gydymo pabaigoje. gydymo laikotarpis.

Dizainas

Atranka buvo atlikta 1–5 savaites prieš pradedant tyrimą. Pacientai, kuriems diagnozuota naujai, ir tie, kurie bent 4 savaites vartojo stabilią OM 20 arba 40 mg dozę, pateko tiesiai į tyrimą. Pacientams, kurie prieš tyrimą vartojo antihipertenzinius vaistus, išskyrus OM 20 ir 40 mg, buvo atliekamas 1–2 savaičių laikotarpis. Tada visi tinkami pacientai pradėjo 8 savaičių atvirą pradinį periodą, per kurį jie buvo gydomi OM 40 mg monoterapija vieną kartą per parą. Pasibaigus atviram laikotarpiui, pacientai, kuriems nepavyko parodyti tinkamo BP kontrolės lygio (apibrėžto kaip SeSBP 140–180 mm Hg ir SeDBP 90–115 mm Hg, matuojami tradiciškai prie lovio, vidutinė 24 valandų DBP) 80 mm Hg ir  30% dienos DBP rodmenų> 85 mm Hg) buvo atsitiktinai parinkti 1: 2: 2: 2 santykiu iki 8 savaičių dvigubai aklo gydymo, kurio metu jie buvo gydomi kartą per parą OM / HCTZ 40/25 mg, OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg arba OM / HCTZ 40/0 mg (1 paveikslas). Pacientams, kurių BP buvo kontroliuojami pasibaigus atvirojo gydymo laikotarpiui, gydymas buvo nutrauktas.

Image

Tyrimo planas: po 8 savaičių atvirojo gydymo 40 mg olmesartanu (OM) pacientams, kurių kraujospūdis buvo nepakankamai kontroliuojamas (SeSBP 140–180 mm Hg ir SeDBP 90–115 mm Hg, o vidutinis 24 val. DBP  80 mm). Hg ir 30% dienos DBP rodmenų> 85 mm Hg) atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į 8 savaičių dvigubai aklą gydymą.

Visas dydis

Visi gydymo metodai buvo skiriami per burną ryte maždaug tuo pačiu metu. Atviro gydymo laikotarpiu visi pacientai išgerdavo po vieną 40 mg OM tabletę kartą per parą. Dvigubai aklo gydymo metu visi pacientai išgėrė dvi tokios pačios išvaizdos tabletes, kuriose buvo aktyvusis tiriamasis vaistas arba atitinkamas placebas. Tyrimo metu nebuvo leidžiama kartu vartoti antihipertenzinių vaistų, išskyrus tiriamuosius ar kitus vaistus, kurie galėjo turėti įtakos rezultatui.

Pagrindinis veiksmingumo kintamasis rodiklis buvo vidutinis SeDBP pokyčiai nuo dvigubai aklo gydymo pradžios 8-ą savaitę (pradinis rodiklis) iki dvigubai aklo gydymo pabaigos 16-ą savaitę. Antriniai veiksmingumo kintamieji apėmė vidutinį pokytį nuo pradinio lygio iki 12-osios savaitės. vidutinis SeDBP ir nuo pradinio lygio iki 12 ir 16 savaičių per SeSBP; pacientų, kurie 12 ir 16 savaitę pasiekė tikslinį BP (SeBP <140/90 mm Hg pacientams be diabeto ir SeBP <130/80 mm Hg pacientams, sergantiems cukriniu diabetu), skaičius ir dalis. Antriniai veiksmingumo kintamieji taip pat apėmė BP pokyčius, matuojamus ABPM.

Efektyvumo vertinimas

Gyvybiškai svarbūs matavimai buvo užrašyti atliekant atranką, pradedant atviro gydymo periodą (0 savaitė) ir atsitiktinės atrankos būdu - dvigubai aklo gydymo laikotarpio vidurys ir pabaiga (atitinkamai 8, 12 ir 16 savaitės). ir per anksti nutraukus. Visi SeBP matavimai buvo atlikti mažiausiai (24 ± 2 val. Po paskutinės tiriamojo vaisto dozės). Atliekant atranką, BP matavimai buvo atliekami naudojant kiekvieną ranką su galūne, kuri suteikė didesnį rodmenį, naudotą atliekant visus kitus BP matavimus. Kiekvienas tyrimo centras SeBP matavimui naudojo standartizuotą „Greenlight 300“ elektroninį sfigmomanometrą (Accoson, Harlow, JK). Atliekant visus SeBP matavimus, pacientams buvo leista pailsėti ~ 10 min., Kol buvo atlikti trys įrašai, darant mažiausiai 1 min. Pertrauką.

Ambulatoriniai BP matavimai buvo atlikti 0, 8 ir 16 savaitėmis, naudojant standartinį prietaisą (Spacelabs 90207, Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA, JAV). Ambulatoriniai BP įrašai buvo daromi kas 15 min dienos metu (nuo 06:00 iki <22:00) ir kas 30 min nakties metu (nuo 22:00 iki <06:00).

Saugos vertinimai

Patikrinimo metu visi pacientai pateikė išsamią medicininę istoriją, taip pat išsamią informaciją apie ligas, operacijas ir alergijas. Fizinė apžiūra buvo atliekama atrankos metu ir dvigubai aklo gydymo laikotarpio pradžioje arba pabaigoje arba prieš laiką nutraukiant. Atliekant atranką, atviro gydymo laikotarpio pradžioje, atsitiktinės atrankos būdu ir pasibaigus dvigubai aklam gydymo periodui arba per anksti nutraukus, buvo atlikti standartiniai 12 švinų elektrokardiograma ir laboratoriniai hematologijos, biochemijos ir šlapimo analizės tyrimai. Informacija apie nepageidaujamus reiškinius buvo renkama apžiūrint studijų vizitus ir nespecifiškai apklausiant pacientus.

Statistinė analizė

Tyrimo metu buvo patikrintos hipotezės, kad pacientams, sergantiems 2 ir 3 laipsnio hipertenzija, kuriems nepavyko pasiekti tinkamos BP kontrolės po 8 savaičių atviro gydymo OM 40 mg, vidutinis SeDBP sumažėjimas būtų didesnis nei OM / HCTZ 40. / 25 mg arba OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, palyginti su OM 40 mg, ir vidutinis SeDBP sumažėjimas būtų pranašesnis už OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, palyginti su OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg, po 8 savaičių dvigubai aklo gydymo. gydymas uždaru tyrimo būdu.

OM / HCTZ 40/25 mg pranašumas prieš OM 40 mg buvo įrodytas, jei parametrinės analizės metu dvipusio 95% pasikliautinojo intervalo viršutinė riba mažiausių kvadratų skirtumui reiškia, kad SeDBP keičiasi nuo 8 savaitės iki 16 savaitės. kovariacijos koeficientas su pradiniu SeDBP, nes kovariacinis koeficientas buvo mažesnis nei nulis. Jei buvo pastebėtas reikšmingas poveikis, tokiu pačiu būdu buvo patikrintas OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg pranašumas, palyginti su OM 40 mg, ir jei buvo nustatyta, kad tai reikšmingas, tada OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg pranašumas, palyginti su OM 20 /12, 5 mg buvo tiriamas panašiai.

1050 pacientų (150 OM / HCTZ 40/25 mg grupei ir 300 kiekvienai kitai grupei) imties dydis buvo pasirinktas taip, kad būtų užtikrinta 90% galia su 5% alfa lygiu, kad būtų galima nustatyti 3 ir 2 mm Hg skirtumą. tarp OM / HCTZ 40/25 mg ir OM 40 mg grupių, atitinkamai OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg ir OM 40 mg grupių, ir aptikti 2 mm Hg skirtumą tarp OM / HCTZ 40 / 12, 5 ir OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg grupės. Remiantis šio pavyzdžio dydžiu, standartinis nuokrypis buvo 7, 5 mm Hg dėl SeDBP pokyčio ir buvo pakankamas, kad būtų galima atsiimti. Buvo tikimasi, kad atitinkamai 35% nesėkmės ir 30% abstinencijos atvejų buvo atrankos ir atvirojo gydymo laikotarpiais, o tai reiškė, kad reikėjo apžiūrėti 2300 pacientų ir 1500 įtraukti į tyrimą.

Visą analizės rinkinį sudarė visi pacientai, kurie buvo vartoję dose1 dozę dvigubai aklų tiriamųjų vaistų, pateikė pradinius SeDBP duomenis (8 savaitę) ir visit1 apsilankė dvigubai aklo gydymo laikotarpiu. Saugos rinkinį sudarė visi atsitiktine tvarka atrinkti pacientai, kurie vartojo 1 dozę dvigubai aklo tiriamojo vaisto. Pirminio ir antrinio veiksmingumo parametrų analizė atlikta ketinant gydyti, remiantis paskutinio stebėjimo pernešimo principu. Pirminio veiksmingumo parametro analizė atlikta naudojant parametrinę kovariacijos modelio analizę, pagrindinį poveikį vartojant gydymą, ir pradinį vidutinį SeDBP kaip kovariantą.

Rezultatai

Paciento dispozicija

Iš viso buvo patikrinta 2213 pacientų, iš kurių 1226 buvo pradėti atvirojo gydymo laikotarpis (2 pav.). Atviro gydymo laikotarpiu 254 (20, 7%) pacientų nutraukė gydymą per anksti. Dažniausios nutraukimo priežastys yra patenkinamo BP lygio kontrolė (<140/90 mm Hg; 8, 7% pacientų), nesėkmė. patenkinti sėdinčiojo ar ambulatorinio BP kriterijus (7, 7%) ir sutikimo atšaukimą (2, 6%).

Image

Pacientų dispozicija.

Visas dydis

972 (79, 3%) pacientų, pradėjusių atviro gydymo periodą, nepavyko pasiekti tinkamo BP kontrolės lygio, jie buvo atsitiktinai parinkti į gydymą dvigubai aklu būdu ir sudarė visą analizės rinkinį; saugos rinkinį sudarė 971 pacientas. Dvigubai aklo gydymo laikotarpiu pacientų, atsitiktinai parinktų į OM / HCTZ 40/25 mg, OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg ir OM /, skaičius. HCTZ 40/0 mg buvo atitinkamai 140, 278, 280 ir 274 (2 paveikslas). Dvigubai aklo gydymo laikotarpiu buvo 28 (2, 9%) priešlaikiniai pasitraukimai, dažniausiai sukeliantys nepageidaujamus reiškinius (1, 3%).

Pradinės charakteristikos

Iš pradžių po 8 savaičių monoterapijos keturios grupės, kurioms buvo taikomas dvigubai aklas gydymas, buvo labai panašios, atsižvelgiant į jų demografines ir klinikines charakteristikas, nors statistiškai reikšmingai didesnis cukrinio diabeto dažnis pasireiškus OM / HCTZ 40/25 mg. grupėje nei OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg grupėje (atitinkamai 4, 3 vs 11, 8%; P = 0, 0122) (1 lentelė). Apskritai pacientai daugiausia buvo vidutinio amžiaus: vidutinis amžius buvo 54, 5 metų, 14, 2% buvo 65 metų ir 1, 4% buvo 75 metų. Daugiau nei pusė visų pacientų (61, 7%) buvo vyrai ir beveik visi (99, 9%) buvo europinės kilmės. Vidutinis SeBP buvo 155, 1 / 97, 4 mm Hg, o vidutinė hipertenzijos trukmė buvo maždaug 9 metai. Palyginti aukštas vidutinis kūno masės indeksas (29, 9 kg m – 2 ) rodo, kad daugelis pacientų turėjo antsvorio, o 18% žmonių buvo nutukę. Maždaug 11% pacientų buvo cukrinis diabetas, 13% - hipercholesterolemija, 15% - gydymas 3-hidroksi-3-metil-glutaryl-koenzimo A reduktazės inhibitoriumi. Mažiau nei 8% kiekvienos grupės pacientų anksčiau buvo miokardo išemija, širdies nepakankamumas ar vainikinių arterijų liga. Maždaug 21% pacientų naujai buvo diagnozuota 2 ir 3 laipsnio hipertenzija, o daugumai pacientų prieš pradedant tyrimą buvo skiriamas antihipertenzinis gydymas šia liga, išskyrus OM (76%). Atviro gydymo laikotarpio pradžioje maždaug du trečdaliai pacientų turėjo 2 laipsnio hipertenziją, o trečdalis - 3 laipsnio hipertenziją.

Pilno dydžio lentelė

Efektyvumas

Pridėjus HCTZ (25 ir 12, 5 mg) prie OM 40 mg, pacientų, kuriems nepakankamai kontroliuojama vien OM 40 mg, kraujospūdžio sumažėjimas buvo didesnis nei monoterapijos OM 40 mg, ir pagerėjo statistiškai reikšmingi ir pakankamai dideli, kad būtų laikomi kliniškai reikšmingais, palyginti su OM 40 mg monoterapija. Pirminis veiksmingumo parametras, vidutinis mažiausias SeDBP pokytis nuo 8 savaitės iki 16 savaitės, parodė žymiai didesnį OM / HCTZ 40/25 ir 40 / 12, 5 mg grupių (atitinkamai 11, 2 ir 9, 1 mm Hg, 3 pav.) Sumažėjimą, palyginti su pacientais, kurie buvo randomizuoti. tęsti OM 40 mg monoterapiją (5, 7 mm Hg, P <0, 0001 kiekvienam palyginimui). Palyginę palyginimai 16 savaitę parodė, kad gydymas OM / HCTZ 40/25 mg ir 40 / 12, 5 mg reikšmingai sumažino SeDBP (atitinkamai –5, 3 ir −3, 4 mm Hg), palyginti su OM 40 mg monoterapija ( P <0, 0001 kiekvienam). Pastebėtas apskaičiuotas gydymo skirtumas –0, 9 mm Hg, palyginti su OM / HCTZ 40 / 12, 5 mm Hg, palyginti su 20 / 12, 5 mg, kuris nebuvo statistiškai reikšmingas. Antrinis veiksmingumo parametras, vidutinis SeSBP pokytis nuo 8 savaitės iki 16 savaitės, patvirtino didesnį abiejų OM 40 mg ir HCTZ derinių veiksmingumą (3 paveikslas). SeSBP pokyčiai OM 40 / HCTZ 25 ir 12, 5 mg grupėse (atitinkamai –16, 2 ir –13, 5 mm Hg) taip pat buvo statistiškai reikšmingai didesni ir kliniškai reikšmingi, palyginti su OM 40 mg monoterapijos grupe (–8, 9 mm Hg, P < 0, 0001 už kiekvieną palyginimą). Palyginus palyginimus 16 savaitę paaiškėjo, kad gydymas OM / HCTZ 40/25 mg ir 40 / 12, 5 mg reikšmingai sumažino SeSBP (atitinkamai –7, 4 ir –5, 2 mm Hg), palyginti su OM 40 mg monoterapija ( P <0, 0001 kiekvienam). Be to, SeSBP pokytis nuo 8 savaitės iki 16 savaitės OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg grupėje buvo žymiai didesnis nei stebėtas OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg grupėje (-2, 6 mm Hg, P = 0, 0255). Pažvelgus į dozių derinius, išbandytus dvigubai aklu gydymo laikotarpiu, buvo pastebėti nuo dozės priklausomi SeDBP ir SeSBP pokyčiai visose tiriamose dozėse (3 pav.). Gydymo dvigubai aklu laikotarpiu veiksmingumas prasidėjo greitai. Iki 12 savaitės, po 4 savaičių dvigubai aklo gydymo, kiekvienos grupės pacientams buvo pasiekta bent 75% DBP ir SBP sumažėjimo, pastebėto 16 savaitę (3 paveikslas).

Image

Vidutinio sėdimo diastolinio kraujospūdžio (SeDBP) ir sėdimo sistolinio kraujospūdžio (SeSBP) pokyčių skirtumai atviro OM 40 mg įleidimo laikotarpiu nuo 0 iki 8 savaitės, nuo 8 savaitės (pradinis) iki 12 savaitės. ir nuo 12 iki 16 savaitės tarp pacientų, gydytų OM / HCTZ 40/25 mg ir OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, palyginti su OM 40 mg monoterapija, ir tarp pacientų, gydytų OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, palyginti su OM / HCTZ 20 /. 12, 5 mg ( * P <0, 0001 vs OM 40 mg, P = 0, 0255 vs OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg).

Visas dydis

Derinant HCTZ (25 ir 12, 5 mg) su 40 mg OM, BP kontrolė buvo žymiai geresnė nei monoterapija OM 40 mg. Pacientų, kurie pasiekė tikslinį BP, skaičius (SeBP <140/90 mm Hg nesergantiems cukriniu diabetu ir SeBP <130/80 mm Hg cukriniu diabetu sergantiems pacientams) priklausė nuo dozės ir buvo didžiausias naudojant didelę OM / HCTZ 40 dozių kombinaciją. / 25 mg, po to 40 / 12, 5 mg derinys, o mažiausia - naudojant OM 40 mg monoterapiją (4 paveikslas). 16 savaitę pacientų, gavusių 40/25 mg OM / HCTZ 40 mg, tikimybė pasiekti tikslinę BP buvo žymiai didesnė, palyginti su OM 40 mg monoterapija (šansų santykis 2, 67; 95% pasikliautinasis intervalas 1, 69, 4, 21). Tikslinio BP pasiekimo šansai taip pat buvo žymiai didesni pacientams, gydytiems OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg (šansų santykis 2, 20; 95% pasikliautinasis intervalas 1, 50, 3, 24), palyginti su OM 40 mg monoterapija. Pacientams, vartojusiems OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, buvo žymiai didesni šansai pasiekti tikslinę BP (šansų santykis 1, 55; 95% pasikliautinasis intervalas 1, 07, 2, 25), palyginti su pacientais, kurie vartojo OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg.

Image

Pacientų procentas, kai sėdimasis kraujospūdis tikslinėje situacijoje (<140/90 mm Hg nesergantiems cukriniu diabetu ir <130/80 mm Hg cukriniu diabetu sergantiems pacientams) 12 ir 16 savaitę (šansų santykis norint pasiekti tikslinį kraujospūdį 16 savaitę palyginti su OM 40 mg * = 2, 67 (95% PI 1, 69, 4, 21), ** = 2, 20 (95% PI 1, 50, 3, 24) ir palyginti su OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg = 1, 55).

Visas dydis

BPP pokyčiai, išmatuoti ABPM per 24 valandas, dienos ir nakties laiką, taip pat patvirtino pirminį ir antrinį efektyvumo rezultatus ir papildomai parodė, kad pridedant HCTZ į OM 40 mg, reikšmingai padidėja efektyvumas. Palyginus su OM 40 mg monoterapija, reikšmingas, nuo dozės priklausantis ambulatorinio DBP ir SBP sumažėjimas buvo pastebėtas per 24 valandas, dienos ir nakties laikotarpiais vartojant OM 40 mg kartu su HCTZ (5 pav.), Nors tarp 40/25 mg ir 40 / 12, 5 mg deriniai. Didžiausias sumažėjimas pastebėtas pacientams, vartojusiems 40/25 mg OM / HCTZ, kuriems nustatytas ambulatorinio SBP sumažėjimas per 24 valandas, dienos ir nakties laikotarpiais, kurie buvo> 9 mm Hg didesni nei pokyčiai, pastebėti pacientams, gydomiems OM. 40 mg ( P <0, 0001 kiekvienam palyginimui). Ambulatorinės DBP sumažėjimas kiekvienu iš šių stebėjimo laikotarpių buvo 5 mm Hg didesnis nei pacientams, gydytiems OM 40 mg ( P <0, 0001 kiekvienam palyginimui, 5 paveikslas).

Image

Vidutinio ( a ) diastolinio ir b ) sistolinio kraujospūdžio pokyčiai, matuojami ambulatoriškai stebint kraujospūdį 24 valandas per parą (nuo 06:00 iki <22:00) ir naktį (nuo 22:00 iki 22:00). <06:00) nuo 8 iki 16 savaitės pacientams, gydomiems monoterapija OM / HCTZ 40/25 mg ir OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, palyginti su OM 40 mg, ir pacientams, gydytiems OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, palyginti su OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg (visas analizės rinkinys). * P = 0, 0009, ** P = 0, 0002 ir *** P <0, 0001 gydymo skirtumui palyginti su OM 40 mg.

Visas dydis

Pacientų pogrupių analizės išvados taip pat atspindėjo pirminio ir antrinio veiksmingumo parametrų rezultatus. Pridėjus HCTZ 25 ir 12, 5 mg prie OM 40 mg, labiau sumažėjo SeDBP ir SeSBP ir pagerėjo BP kontrolė pacientams, jaunesniems nei 65 metų ir and65 metų, taip pat vyrams ir moterims. Be to, šie pogrupių tyrimai nerodė skirtumų, mažinančių kraujospūdį mažinančius pacientus <65 metų, palyginti su pacientais, kurių amžius 65 metai, arba tarp vyrų ir moterų (duomenys nepateikti).

Toleruotumas ir sauga

Visi atsitiktinai parinkti gydymo būdai buvo gerai toleruojami. Gydymo metu atsirandančių nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašus visose keturiose grupėse. Tam įtakos neturėjo derinant OM su HCTZ (2 lentelė), o dauguma šių reiškinių buvo lengvo intensyvumo. Atvirame gydymo laikotarpyje buvo 11 rimtų gydymo metu atsirandančių nepageidaujamų reiškinių, o dvigubai aklo gydymo laikotarpiu - 12, kurie visi buvo laikomi nesusijusiais arba mažai tikėtina, kad bus susiję su gydymu. Apskritai pacientų, kurie pasitraukė iš gydymo dėl nepageidaujamų reiškinių, procentas buvo mažas - atitinkamai mažesnis nei 2, 2 ir 2% kiekvienoje grupėje atviro ir dvigubai aklo gydymo laikotarpiais ir neparodė jokio ryšio su tyrimu. Dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai dvigubai aklu būdu buvo medžiagų apykaitos ir mitybos sutrikimai, kurie svyravo nuo 0, 4% OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg grupėje iki 5, 0% OM / HCTZ 40/25 mg grupėje, galvos skausmas nuo 0, 7 % OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg grupėje iki 2, 9% OM 40 mg monoterapijos grupėje, o hiperurikemija svyravo nuo 0, 0% OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg ir OM 40 mg monoterapijos grupėse iki 2, 1% OM / HCTZ 40/25 mg grupė.

Pilno dydžio lentelė

Kalbant apie ypač svarbius nepageidaujamus reiškinius, bendras hipotenzijos ir galvos svaigimo / galvos svaigimo dažnis buvo mažas (<1% pacientų kiekvienoje grupėje), galvos skausmas pasireiškė <3% kiekvienos grupės pacientų, ir šie reiškiniai buvo laikomi nesusijusiais su gydymas. Vidutinė gliukozės koncentracija kraujyje parodė kliniškai reikšmingą padidėjimą <1% kiekvienos grupės pacientų. Kliniškai reikšmingas šlapimo rūgšties, kreatinino ir kalio koncentracijos padidėjimas taip pat buvo pastebėtas nedažnai ir nerodė jokio ryšio su paskirtu gydymu. Dvigubai aklu būdu gydant nebuvo pranešta apie hipokalemijos ar hiperkalemijos atvejus. Dvigubai aklo gydymo metu buvo pranešta apie du sinkopės atvejus (abu OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg grupėje), kurie abu buvo įvertinti nesusiję su gydymu. Pacientų, kuriems laboratoriniai tyrimai parodė anomalijas, procentas buvo mažas: vienam pacientui padidėjęs alanino aminotransferazės kiekis buvo nustatytas OM / HCTZ 40/25 ir 40 / 12, 5 mg grupėse, o padidėjęs aspartato-aminotransferazės kiekis kiekviename paciente. OM / HCTZ 40/25 ir OM 40 mg monoterapijos grupėse ir padidėjęs γ-GT lygis dviem OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg grupės pacientams.

Diskusija

Tai buvo didelis atsitiktinių imčių tyrimas, kurio pagrindinis tikslas buvo įvertinti papildomą antihipertenzinį poveikį SeDBP, pridedant HCTZ 12. 5 mg arba 25 mg į OM 40 mg pacientams, sergantiems 2 ir 3 laipsnio hipertenzija, kuriems nepavyko pasiekti patenkinamo lygio. BP kontrolė po 8 savaičių gydymo OM 40 mg monoterapija. Palyginti su pacientais, kurie buvo atsitiktinai parinkti tęsti monoterapiją OM 40 mg, HCTZ pridėjus prie OM 40 mg, laipsniškai sumažėjo SeDBP dozė, atsižvelgiant į panašų toleravimo profilį. SeSBP pokyčiai atitiko pagrindinio veiksmingumo parametro pokyčius, o reikšmingas, kliniškai reikšmingas SeSBP ir SeDBP sumažėjimas buvo stebimas naudojant kiekvieną OM 40 mg ir HCTZ derinį, o didžiausias sumažėjimas pastebėtas naudojant OM / HCTZ 40/25. mg derinys. Tyrimo metu taip pat nustatyta, kad OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg derinys žymiai labiau sumažino SeSBP nei OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg derinys, o SeDBP sumažėjo kiekybiškai, bet ne reikšmingai. Apskritai, atliekant įvairius gydymo metodus, nustatyta aiški dozės reakcija į pokyčius DBP ir SBP.

Dozės atsakas taip pat buvo akivaizdus pacientų, kurie įvairiose grupėse pasiekė tikslinį BP, skaičiui, tai parodo žymiai padidėję tikimybė pasiekti tikslinį BP vartojant 40 mg OM kartu su HCTZ, palyginti su OM 40 mg monoterapija. 16 savaitę daugiau nei 40% pacientų, gydytų OM / HCTZ 40/25 mg, ir beveik 40% pacientų, gydytų OM / HCTZ 40 / 12, 5 mg, buvo pasiekusi tikslinį BP, palyginti su mažiau nei 25% pacientų, gydytų OM 40 mg monoterapija. Pacientams, gydytiems OM / HCTZ 20 / 12, 5 mg, tikslinis BP pasiekimas buvo didesnis nei 30%. Taigi BP tikslo pasiekimas buvo žymiai pagerintas pridedant HCTZ prie 40 mg OM, o atsakas priklausė nuo naudojamos dozės derinio, o didžiausias - vartojant OM / HCTZ 40/25 mg derinį.

ARB veiksmingumas priklauso nuo jų sugebėjimo sukurti ilgalaikę kraujagyslių AT 1 receptorių blokadą. Įvairūs veiksniai, įskaitant dozės dydį, prisijungimą prie receptorių ir farmakokinetinius parametrus, daro įtaką ARB gebėjimui blokuoti AT 1 receptorius, ir įrodyta, kad ARB šiose srityse skiriasi. 8, 10, 13 Tai įrodo neseniai atliktas kelių ARB įtakos spaudimo reakcijai į išoriškai vartojamą angiotenziną II tyrimas. Vartojant angiotenzino II padidėjusį BP padidėjimą beveik visiškai sustabdė tiek 20 mg OM, tiek 300 mg irbesartano, tačiau tik iš dalies blokavo 160 mg valsartanas ir 100 mg losartanas. Svarbu tai, kad HCTZ pridėjimas prie 20 mg OM ir 300 mg irbesartano neturėjo reikšmingo poveikio jų gebėjimui antagonizuoti AT 1 receptorių aktyvumą. 13 Tokios išvados atitinka in vitro tyrimus, kurie rodo, kad OM sukelia stiprią AT 1 receptorių blokadą, pasižyminčią dideliu neįveikiamu surišimo laipsniu, lėta disociacija ir dideliu afinitetu AT 1 receptoriams. Šio tvirto AT 1 receptoriaus slopinimo klinikinės pasekmės išryškėja kaip nuolatinis SBP ir DBP sumažėjimas per 24 valandas, parodytas Fabia ir kt. Metaanalizėje . 7 Tiesioginiai klinikiniai palyginimai, kai OM sąlygojo didesnį BP sumažėjimą, išmatuotą ABPM, nei keli kiti ARB, taip pat gali atspindėti stipresnę AT 1 receptorių blokadą 15, 16, 17. 2009 m. Pakartotinai įvertinus ESH-ESC hipertenzijos valdymo gaires, pripažįstama, kad Apskritai, iki 20% pacientų, sergančių hipertenzija, BP kontrolės neįmanoma pasiekti derinant du vaistus. 4 Tačiau net gydymas ARB, pasižyminčiu aukštesnėmis jungimosi prie AT 1 receptorių savybėmis, negali sukelti didelio BP tikslo pasiekimo populiacijoje, kurioje yra didelė dalis pacientų, sergančių sunkia hipertenzija. Tokie pacientai gali būti kandidatuojami į trigubą gydymą ARB / kalcio kanalų blokatoriumi / HCTZ deriniu.

Ambulatorinis BP stebėjimas taip pat buvo naudojamas vertinant BP pokyčius šiame tyrime ir parodė, kad pridedant HCTZ reikšmingai ir kliniškai reikšmingai sumažėjo DBP ir SBP, kurie papildė OM 40 mg monoterapijos poveikį. OM / HCTZ 40/25 mg grupėje vidutinis ambulatorinio SBP sumažėjimas per 24 valandas, dienos ir nakties laiką buvo daugiau kaip 9 mm Hg didesnis nei sumažinimas, gautas naudojant OM 40 mg monoterapiją. These findings are further evidence of the efficacy of OM 40 mg plus HCTZ as ABPM provides a more robust and informative insight into BP control compared with measurements made in the office or clinic setting 18 Blood pressure measurements based upon ABPM are not affected by 'white coat' hypertension, are more accurate indicators of cardiovascular risk than conventional office measurements, and ABPM measurements made during the night-time provide the closest correlation with risk of cardiovascular events. 19, 20 The natural circadian rhythm includes a 'surge' in BP in the morning hours, which is associated with an increased frequency of cardiovascular events, including myocardial infarction and stroke. 21 Thus, the present results suggest that the antihypertensive effects of OM 40 mg plus HCTZ may lead to a reduced CV risk because of its strong BP lowering effect.

The combination of an ARB with a diuretic like HCTZ is among those recommended by European hypertension guidelines, 3 and was highlighted in the recent guidelines reappraisal as being supported by a large amount of clinical evidence of efficacy in a range of hypertensive patients. 4 As a class, ARBs offer various benefits, including a reduced risk of stroke 22, 23, 24 equivalent efficacy to other antihypertensive agents in reducing the risk of myocardial infarction, 25 and equivalent efficacy to angiotensin-converting enzyme inhibitor-based treatment in reducing CV risk. 26 The placebo-like tolerability profile and low prevalence of new onset diabetes seen with ARBs, 27, 28 means that these agents are particularly suitable for combination with thiazide diuretics, and the low level of metabolic abnormalities seen in this study support this.

Patients with more severe forms of hypertension are harder-to-get to target BP. 12 The population of this study had a mean BP above the 140/90 mm Hg threshold recommended by ESH-ESC guidelines despite the fact that more than 75% were receiving antihypertensive treatment before entering the study. At the end of the open-label treatment period, nearly 80% of patients had failed to achieve an adequate level of BP control with OM 40 mg monotherapy. The results from the double-blind treatment period show that such patients can achieve better BP control through the addition of HCTZ 12.5 or 25 mg HCTZ without any tolerability concerns. This treatment approach offers a logical stepwise approach to the management of patients whose BP is not adequately controlled on OM 40 mg monotherapy. Furthermore, the approach of adding a second antihypertensive agent to a first in patients with inadequate BP control is commonly used in clinical practice and is recommended by treatment guidelines. 3 The findings of this study are in-line with this approach, and go further to show that switching patients from OM 40 mg to OM 40/12.5 mg is associated with larger BP reductions and increased odds of achieving BP control compared with switching to OM 20/12.5 mg.

In terms of adverse effects associated with thiazide diuretics, this study shows that the combination of OM 40 mg with HCTZ was well tolerated. There was a low incidence of blood glucose increases, which showed no association with combination treatment. However, the treatment duration may have been insufficient to fully observe the effects of treatment on blood glucose levels. No cases of hypokalaemia occurred. Thus, in terms of adverse events and CV-risk reduction, it can be seen that there is a positive risk-benefit assessment for combining HCTZ with OM 40 mg.

In conclusion, this study shows that in patients with grade 2 and grade 3 hypertension, who have not been controlled with OM 40 mg monotherapy, the combination of OM 40 mg with HCTZ may be an effective treatment option. Adding HCTZ to OM 40 mg gave significant increases in BP reductions over those seen with OM 40 mg monotherapy. The significant additional reductions in ABPM and the improvements in target BP achievement further emphasise the clinical relevance of these findings, which were obtained in the absence of any significant tolerability concerns.

Image