Apimantis modelius, pagrįstus dozės nustatymo tyrimais | britų žurnalas apie vėžį

Apimantis modelius, pagrįstus dozės nustatymo tyrimais | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Dalykai

  • Vaistų kūrimas
  • I fazės bandymai

Anotacija

Pagrindiniai faktai:

Dozės nustatymo tyrimai yra būtini kuriant vaistą, nes jais nustatomos rekomenduojamos dozės vėlesniam etapui tirti. Mes siekiame motyvuoti plačiau naudoti modelius, nustatančius dozę, pavyzdžiui, nuolatinio pakartotinio įvertinimo metodą (CRM).

Metodai:

Mes atlikome dozės nustatymo modelių literatūros apžvalgą ir atlikome apklausą, kad nustatytume kliūtis jų įgyvendinimui.

Rezultatai:

Mes apibūdiname modeliais pagrįstų dizainų pranašumus (lankstumas, puikios eksploatacinės savybės, išplėsta apimtis), dabartinį jų panaudojimą ir esamus išteklius. Ryškiausios kliūtys, trukdančios įgyvendinti modeliu pagrįstą dizainą, buvo tinkamo mokymo stoka, vyriausiojo tyrėjo pirmenybė algoritmais paremtam dizainui (pvz., 3 + 3) ir riboti ištekliai studijų dizainui prieš finansavimą. Mes naudojame realaus pasaulio pavyzdį, norėdami parodyti, kaip šias kliūtis galima įveikti.

Išvados:

Yra daugybė įrodymų apie CRM naudą. Daugelis pirmaujančių farmacijos kompanijų įprasta tvarka įgyvendina modelius. Mūsų analizė nustatė kliūtis akademiniams statistikams ir klinikiniams akademikams atspindėti pramonės pažangą, padarytą kuriant tyrimus. Rėmėjų, reguliuotojų ir žurnalų redaktorių vieninga parama gali padėti gauti tikslesnes dozes vėlesniam bandymo etapui ir padidinti klinikinių vaistų kūrimo efektyvumą ir sėkmę. Mes teikiame rekomendacijas, kaip padidinti modelių modelių įsisavinimą dozės nustatymo tyrimams akademinėje aplinkoje.

Pagrindinis

Dozės nustatymo tyrimai yra būtini kuriant vaistą, nes jais nustatoma rekomenduojama dozė vėlesniam etapui tirti. Norint sukurti greitesnį ir pigesnį vaistų vystymą, mums reikia patikimų, veiksmingų I fazės bandymų planų.

I fazės bandymais siekiama surasti rekomenduojamą dozę, remiantis tiksliniu / priimtinu toksiškumo lygiu ar kitais kriterijais, ir naudoti algoritmą arba modelį (Braun, 2014). Čia daugiausia dėmesio skiriama tyrimams, kuriais nustatoma didžiausia toleruojama dozė (MTD), kuri yra didžiausia vaisto ar gydymo dozė, nesukelianti per daug pacientų nepageidaujamo šalutinio poveikio. Algoritmais pagrįsti modeliai, tokie kaip 3 + 3 (Carter, 1987), naudoja taisykles, nustatytas tyrimo metu, kad būtų galima pasirinkti MTD ir paskirstyti pacientus pagal dozės dydį. Dozės nustatomos atsižvelgiant į pacientų informaciją vienos dozės lygiu. Modeliais pagrįsti modeliai, tokie kaip nuolatinis pakartotinis įvertinimas (CRM) (O'Quigley ir kt., 1990), paskirsto pacientus į dozės lygį, naudodamiesi tiksline toksiškumo norma ir statistiniu modeliu, apibūdinančiu dozės ir toksiškumo santykį tarp dozės lygių. Kai naujas pacientas registruojamas tyrimui, modelis atnaujinamas naudojant visą turimą informaciją apie visus registruotus pacientus, o naujojo paciento dozė suderinama naudojant orientacinę modelio siūlomą dozę. Informacija apie kiekvieną pacientą kiekvienos dozės lygmeniu naudojama nustatant kitą dozę. Modelis rekomenduoja galutinį MTD, baigus bandymą.

Nors statistikai rekomenduoja modeliais pagrįstus dizainus, daugumoje I fazės bandymų naudojami algoritmais pagrįsti modeliai (Rogatko ir kt., 2007; van Brummelen ir kt., 2016). Turime suprasti, kodėl statistikai dažnai nekreipia dėmesio į modeliais paremtus dizainus (Jaki, 2013; Paoletti ir kt., 2015), kad galėtume tinkamai veikti, kad pagerintume jų įsisavinimą.

Mes apibendriname modeliuotų modelių pranašumus ir statistikų nuomones, kodėl šie dizainai yra nepaisomi literatūroje. Mes apklausėme tyrėjų priežastis, dėl kurių vengiama šių dizainų. Mes pademonstruojame, kaip įveikti šias kliūtis, pasitelkdami realaus pasaulio pavyzdį, ir pateikiame rekomendacijas ir sprendimus, kaip pašalinti suvokiamas kliūtis naudojant modeliais pagrįstus dizainus.

medžiagos ir metodai

Literatūros apžvalga

Mes atlikome literatūros apžvalgą, ieškodami „PubMed“ 2015 m. Gegužės 13 d. Ir „Embase“ 2015 m. Birželio 8 d., Ieškant „3 + 3“, „CRM“ ir bendrųjų terminų. Papildomos A ir B lentelės parodo mūsų paieškos strategijas.

Apklausa

Tyrimuose, nagrinėjančiuose adaptyvaus dizaino ir Bajeso metodų įsisavinimą, nustatėme keturias temas (Chevret, 2012; Jaki, 2013; Morgan ir kt., 2014; Dimairo ir kt., 2015a): ištekliai, žinios, mokymai ir įgyvendinimas. Mes sukūrėme apklausos klausimus (papildoma C lentelė), kad nustatytume kliūtis šiose temose. Mes įtraukėme vieną klausimą statistikams apie programinę įrangą, kitą - kitiems respondentams apie statistinę paramą.

Apklausa buvo išsiųsta klinikiniams akademikams, dirbantiems kartu su „AstraZeneca“, vyriausiesiems tyrėjams (CI), dalyvaujantiems tyrimuose, kuriuos peržiūrėjo ir patvirtino JK vėžio tyrimų komiteto (CRUK) Naujųjų agentų komitetas (NAC), ir Tarptautinės klinikinių tyrimų metodologijos konferencijos delegatams (ICTMC 2015), kurie registravosi dozės nustatymo tyrimų seminarui.

Buvo apskaičiuotas kiekvieno klausimyno atsakymų dažnis ir proporcija. Respondentų, manančių, kad kiekvienas daiktas yra kliūtis, dalis buvo apskaičiuota sujungiant skaičius, kurie įvertino daiktą „visada“ ir „dažnai“ arba „labai sutinku“ ir „sutinku“.

Rezultatai

Šiandien pagrįstas požiūris

Dešimtajame dešimtmetyje, kai jie buvo įdiegti, į modelius nebuvo atsižvelgiama. Jie buvo naudojami 1, 6% I fazės tyrimų, paskelbtų 1991–2006 m. (Rogatko ir kt., 2007), iki 2012–2014 m. Padidėję tik iki 6, 4% (van Brummelen ir kt., 2016).

Modeliais grįsto požiūrio pranašumai

I fazės bandymų modeliai suteikia lankstumo, puikių eksploatacinių savybių ir išplėtimo galimybių (Le Tourneau et al, 2009).

Lankstumas

Modeliais pagrįsti metodai leidžia visiškai lanksčiai apibrėžti tikslinę dozę ribojantį toksiškumą ir leidžia MTD įvertinti reikiamu tikslumu. Todėl MTD gali būti apibrėžta kaip didžiausia dozė, kai dozę ribojantis toksiškumas yra mažesnis už tikslinę ribą, o riba pasirenkama remiantis tiriamųjų pacientų populiacija ir išankstinėmis žiniomis apie įvertintą vaistą. Modeliais pagrįsti dizainai gali pritaikyti skirtingas pagrindines dozės ir atsako kreivės formas. Dozės gali būti praleistos, kad paspartėtų padidėjimas arba eskalavimas, ir bandymo metu gali būti nustatytos naujos dozės. Taip pat galima įvertinti dozę ribojančio toksiškumo riziką vėlesniuose gydymo cikluose (Paoletti ir kt., 2015).

Aukščiausios eksploatacinės savybės

Esant skirtingoms dozės ir toksiškumo kreivėms, modeliais pagrįsti modeliai atrenka dozę su tikslinę dozę ribojančiu toksiškumu dažniau nei 3 + 3 modeliai (Thall ir Lee, 2003; Boonstra ir kt., 2015) ir nurodo, kad mažiau pacientų vartoja tokias dozes kaip dozė. - tyrimo metu apriboti toksiškumo rodiklius, viršijančius ar žemesnius už tikslinį lygį (Iasonos ir kt., 2008; Le Tourneau ir kt., 2012). Modelių modelių sauga vertinama projektavimo etape naudojant modeliavimą, prireikus įtraukiant perdozavimo kontrolę ir tikrinant, ar sprendimai yra pagrįsti. Modeliavimas parodė, kad daugiau pacientų gali būti perdozuoti arba gydomi subterapinėmis dozėmis, naudojant 3 + 3 modelius, nei modeliais pagrįsti modeliai (Babb ir kt., 1998). Modelių modeliai taip pat pralenkia 3 + 3 modelius, kai atsiranda nepageidaujamų reiškinių priskyrimo klaidos (Iasonos ir kt., 2012). Skirtingai nuo 3 + 3 modelių, modeliuose pagrįsti dizainai gali atitikti daugybę kandidatų dozių, iš esmės nepaveikdami dizaino eksploatacinių savybių (Jaki et al, 2013). CRM modeliu pasiekta rekomenduojama MTD po trijų iki keturių pacientų, kurių mediana yra 3 + 3, mediana (Onar ir kt., 2009).

Išplėsta taikymo sritis

Modeliais pagrįstas požiūris gali būti įvairus, kad tiktų tam tikrai intervencijai ir bandymui. Pavyzdžiui, jie gali įtraukti informaciją apie toksiškumo laipsnį (Iasonos ir kt., 2010; Doussau ir kt., 2015), kombinuotą gydymą (Mandrekar ir kt., 2007), ne dvejetainius galutinius taškus, tokius kaip biomarkeris, farmakokinetines ar farmakodinamines priemones (Calvert ir Plummer)., 2008), informaciją apie laiką iki įvykio (Cheung ir Chappell, 2000) ir kelis gydymo planus (O'Quigley and Conaway, 2011).

Turėdami tiek daug įrodymų, patvirtinančių modeliais pagrįstą dizainą, kodėl bandomosios komandos jų vengia?

Galimos kliūtys modeliu grindžiamiems metodams

Literatūroje pateikiama daug nuomonių ir mažai empirinių įrodymų, kodėl nekreipiama dėmesio į modelius.

Algoritmais pagrįsti dizainai, tokie kaip 3 + 3 dizainas, yra labiausiai naudojami onkologinės dozės didinimo modeliai, todėl onkologai su tuo susiduria ir su juo susipažįsta, o literatūroje yra daug praktinių pavyzdžių (Rogatko ir kt., 2007). 3 + 3 planus naudojantys klinikų gydytojai neoficialiai įtraukia turimus mažesnių dozių duomenis ir, naudodamiesi ankstesnių tyrimų patirtimi, nusprendžia skirti dozes. Daugelis mano, kad 3 + 3 dizainai yra lankstūs, praktiški, veikiantys I fazės dizainai (Ishizuka ir Ohashi, 2001).

Modeliais pagrįsti modeliai yra laikomi „juodosios dėžės“ metodu didinant dozes, o tai daro klinikinį modelio parametrų aiškinimą kuriant projektą. Statistinė analizė reikalinga po kiekvienos dozės grupės, kuri atrodo daug laiko ir sudėtinga. Nepaisant tvirtų prieštaravimų (O'Quigley, 1999), daugelis mano, kad modelių modeliai yra mažiau veiksmingi nei 3 + 3 modeliai, atsižvelgiant į laiko tarpą ir skaičių, vertinamų virš MTD (Korn ir kt., 1994). Mūsų patirtis rodo, kad gydytojai taip pat nerimauja, kad jie negali atmesti modelio dozės didinimo rekomendacijų ir dažnai cituoja 3 + 3 modelius, kurie suteikia saugų ir konservatyvų MTD įvertinimą.

Klinikams gali atrodyti, kad modelių pagrindu sukurtos išankstinės informacijos poreikis yra priešingas. Kadangi I etapo bandymų pradžia yra neapibrėžta, daugelis klaidingai mano, kad reikiamą modelio informaciją galima gauti tik pradėjus bandymą. Manoma, kad sprendimų dėl dozių didinimo patikimumas labai priklauso nuo silpnų ankstesnių prielaidų.

Palyginti su algoritmais paremtais projektais, yra nedaug paskelbtų praktinių modeliais pagrįstų pavyzdžių; nors sistemingoje Iasonos ir O'Quigley (2014) apžvalgoje pateikiamos CRM paskelbtų bandymų nuo 2001 iki 2013 nuorodos, Levy et al (2006) ir Paoletti et al (2006) yra naudingi bandymų aprašymai, o Iasonos et al (2015). vadovauja protokolų sudarymui.

Norint sukurti modeliais pagrįstus dizainus, reikia laiko ir žinių. Statistikas ir CI turi dažnai sąveikauti, todėl reikalinga prieiga prie statistiko ir laiko dizainui kurti (Morita ir kt., 2007; Jaki, 2013; Dimairo ir kt., 2015b). Net ir turint statistinių patarimų, iš daugybės siūlomų dizainų išsirinkti tinkamiausią konkrečiam bandymui dizainą yra sudėtinga. Pridėkite laiko apribojimus dėl finansavimo paraiškų pateikimo terminų, ir nenuostabu, kad gydytojai renkasi „paprastus“, pažįstamus metodus (Jaki, 2013; Dimairo ir kt., 2015b).

Tyrimo rezultatai: suvoktos kliūtys

Apklausėme klinikų gydytojus, statistikus, tyrėjus ir tyrimų vadovus, norėdami išsiaiškinti, kurios iš mūsų literatūros apžvalgoje nustatytų kliūčių šiuo metu daro įtaką medicinos tyrimų bendruomenei. Gavome atsakymus iš 14 iš 62 (23%) klinikos akademikų, dirbančių su „AstraZeneca“, 22 iš 45 (49%) CI, dalyvaujančių CRUK NAC peržiūrėtuose ir patvirtintuose tyrimuose, ir 43 iš 93 (46%) dalyvių, registruotų „ICTMC 2015“ seminaras, kuriame bendras atsakymų procentas buvo 40% (79 iš 200).

1 lentelėje apibendrintos apklausos dalyvių disciplinos ir patirtis. Daugumą sudarė CI (40%) arba statistikai (39%) - tai rodo skirtingą patirties lygį. Maždaug pusė naudojo ne algoritmais pagrįstus metodus. Iš 30 dalyvaujančių statistikų 53% pranešė, kad turi prieigą prie specializuotos statistinės programinės įrangos, kuria remiamasi modeliu pagrįstų metodų kūrimui ir analizei. Iš 30 dalyvaujančių KI 83% pranešė, kad turi galimybę gauti statistinę paramą, kad galėtų rengti taisyklėmis nepagrįstą projektą.

Pilno dydžio lentelė

Projektuodami naują bandymą, 53% respondentų teigė visada ar dažnai svarstantys alternatyvą algoritmais grįstiems metodams. Tačiau 16% respondentų teigė, kad prastos patirties naudojant alternatyvius modelius buvo pateikti, kai pagrįstos CRM duomenų įvedimu realiuoju laiku, nes tai sulėtino sprendimų priėmimą ir buvo mažiau duomenų apie kitas dozes, kad būtų galima modeliuoti efektyvumo kreivę ir atlikti biomarkerio tiriamąją analizę (papildomas D lentelė).

1 paveiksle parodyta dalis respondentų, kurie nustatė kiekvieną klausimyno elementą kaip kliūtį įgyvendinti modeliais pagrįstus dizainus. Trys pagrindinės kliūtys buvo nepakankamas mokymas naudoti alternatyvius metodus algoritmais pagrįstiems projektams (57%), CI pirmenybė teikiama 3 + 3 projektams (53%) ir riboti ištekliai studijų planavimui prieš finansavimą (50%). Didelė dalis respondentų daugelį kitų dalykų taip pat įvertino kaip kliūtis, pvz., Trūko galimybių pritaikyti išmoktus įgūdžius taikant alternatyvius metodus algoritmais pagrįstiems projektams ir kaip greitai reikia suprojektuoti studijas.

Image

Procentas respondentų, įvardinančių kiekvieną daiktą kaip kliūtį įgyvendinti modeliais pagrįstus dizainus. Visus elementus žiūrėkite papildomoje C lentelėje. PI = vyriausiasis tyrėjas.

Visas dydis

Mes rinkome komentarus laisvu tekstu norėdami užfiksuoti kitokį požiūrį ar kliūtis (papildoma D lentelė). Dažniausia tema buvo respondentų patirtis atliekant modelio tyrimą, kuris buvo lėtesnis ar didesnis nei įprasta 3 + 3 konstrukcija. Kiti susirūpinimą keliantys modeliais pagrįstų temų klausimai buvo šie: duomenų kaupimo realiuoju laiku sunkumai, riboti duomenys apie alternatyvias farmakodinamikos dozes, patyrusių statistikų trūkumas ir saugios dozės nepasirinkimas. Pagerintos įsisavinimo temos buvo: modeliais paremto požiūrio į KI ir rėmėjus „pardavimas“, prieinama programinė įranga ir sutarimas, kokį modelį naudoti.

Ištekliai, skirti paremti modeliu pagrįstą dizainą

Yra išteklių, kurie padės bandymų dizaineriams įveikti kai kurias nustatytas kliūtis.

Programinė įranga, JK pagrįsta ne pramonės statistikai, turi prieigą prie nemokamų CRM programinės įrangos programų, tokių kaip „crmPack“, „dfcrm“ ir „bcrm“ (//cran.r-project.org), „R“ blizgančių programų žiniatinklio programa, skirta Bajeso CRM veikimo charakteristikoms modeliuoti ( Darbo užmokestis, 2017 m.) Ir EWOC („Cedars-Sinai“, 2017 m.).

Darbo grupės

Medicinos tyrimų taryba (MRC) finansuoja Nacionalinį tyrimų metodologijos tyrimų centrų tinklą, kad atliktų bandymų metodikos tyrimus. Tinklo adaptuojamojo projektavimo darbo grupė propaguoja metodiką ir palaiko novatoriškų dizainų naudojimą rengdama seminarų konsultavimo forumus, mokymo dokumentus, individualizuotą palaikymą ir programinės įrangos kūrimą (MRC Hubs for Trials Methodology Research, 2015). Nacionalinis sveikatos tyrimų statistikos statistikos grupė remia statistinių metodų pritaikymą praktikoje. Ankstyvosios fazės klinikinių tyrimų iniciatyva yra sutelkta į dozės nustatymo tyrimus ir dirba su akademiniais tyrėjais bei pramonės bendradarbiais (NIHR statistikos grupė, 2016 m.).

Gairės

Kadangi CRM tyrimuose naudojama statistinė kalba gali sutrukdyti suprasti, paskelbtose gairėse nurodoma, kurias veikimo charakteristikas reikia apibendrinti, kad visa medicinos, mokslo ir statistikos komanda galėtų padėti įvertinti siūlomą projektą (Iasonos ir kt., 2015). Kitos gairės orientuotos į protokolus (Petroni ir kt., 2017).

Mokymasis iš pramonės

Daugelis farmacijos kompanijų įveikė praktines kliūtis įgyvendinti modeliu pagrįstą dizainą, motyvuodamos netiksliomis 3 + 3 tyrimų dozėmis, sukeliančiomis nesėkmingus II ir III fazės tyrimus. Akademinė bendruomenė gali panaudoti šių įmonių patirtį (2 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Praktiniai pavyzdžiai

Yra nedaug paskelbtų praktinių modeliais pagrįstų pavyzdžių (van Meter ir kt., 2012) ar siūlomų dizaino modifikacijų (Potter, 2002; de Lima ir kt., 2010; Jones ir kt., 2012; Wage ir kt., 2015), siekiant padėti įveikti suvokiamos kliūtys. 1 langelyje pateikiame savo patirtį, kuriant CRM pagrįstą I fazės bandymą, kad būtų parodytas proceso pavyzdys.

Tikslas: atlikite atvirą vieno junginio dozės didinimo bandymą, kad surastumėte naujo junginio MTD.

Komanda sutiko apsvarstyti modeliu pagrįstą metodą tiriant nuo 0, 2 iki 120 mg dozes. Statistikai paaiškino klinikams pasiūlytą projektą. Jie pabrėžė modelio modelio pranašumus, palyginti su 3 + 3 dizainu: lankstumas renkantis kitą dozę ir grupės dydžius bei puikios eksploatacinės savybės. Kadangi buvo svarbūs patikimi rezultatai, medicinos tyrimo komanda sutiko naudoti Bajeso modeliu pagrįstą metodą.

Modelio pagrindu sukurtam projektui reikėjo išankstinio tikimybių pasiskirstymo, kad būtų užfiksuoti ankstesni klinikų įsitikinimai apie toksiškumą skirtingomis dozėmis ir jų netikrumas šiais įsitikinimais. Statistikai ir gydytojai aptarė naujojo junginio toksiškumo lūkesčius. Kadangi nebuvo klinikinių duomenų, gydytojai įvertino konkrečių dozių toksiškumo procentus geriausiu, blogiausiu ir numatytais atvejais. Kadangi šie įverčiai buvo pagrįsti menka informacija, jie buvo naudojami formuojant minimaliai informatyvų mišinį anksčiau; informacija nedaug turėjo įtakos teismo procesui.

Statistikai apskaičiavo ankstesnį efektyvų imties dydį, norėdami parodyti klinikams, kad ankstesnio asmens informacija nepaneigs tyrimo metu surinktos informacijos. Į tyrimo planą buvo įtraukti saugos apribojimai, tokie kaip dozės praleidimas ir nerekomenduojama dozė, kai dozę ribojančio toksiškumo tikimybė buvo didesnė už ribą.

Hipotetiniai duomenų scenarijai buvo pasirinkti atsižvelgiant į galimus tyrimo žvaigždynus ir buvo apsvarstyti modelio rekomenduojami eskalavimo sprendimai. Visi modeliai buvo modeliuojami siekiant parodyti, kad modelis pateikė pagrįstas MTD rekomendacijas. Kai buvo naudojamos šabloninės programos, imituoti 3000 bandymų užtruko vos 4–5 val.

Norėdami parodyti komandai, ko jie gali tikėtis iniciatyvinio komiteto posėdžiuose, prieš pradedant bandymą buvo sukurti 2 paveikslas ir 3 lentelė. Jie parodo dozės didinimo susitikimo pavyzdį, kai vienas hipotetinis pacientas išgėrė 5 mg dozės netoksiškai. Bajeso modelyje buvo manoma, kad iki 10 mg dozės yra saugios, nes jos turėjo per mažą toksiškumo tikimybę (2 paveikslas, viršuje). Tai priskyrė dozės dydį, kuris greičiausiai pasiekia tikslinį toksiškumo intervalą (16–32%, 40 mg), kaip per daug rizikingą per didelis toksiškumas. Vėliau rekomendavo išmėginti 10 mg.

Pilno dydžio lentelė

Statistikai paaiškino, kad modelis pateikia rekomendacijas, kurias valdymo komiteto nariai gali panaikinti, o ne įpareigojančias taisykles. Statistinėje ataskaitoje bus aiškiai aprašyti bandymo metu priimti sprendimai dėl dozės didinimo.

Diskusija

Nepaisant gausios literatūros, apibūdinančios modelių pagrindu sukurtų statinių statistinę naudą, palyginti su algoritminiais projektais, modeliais pagrįsti metodai yra retai naudojami. Be to, pastaraisiais metais buvo padaryta pažanga terapijos strategijose, kur ryšys tarp dozės ir toksiškumo nėra toks akivaizdus ir kuriai būtini modeliai. Literatūroje teigiama, kad laiko apribojimai, riboti statistiniai ištekliai ir keli paskelbti praktiniai pavyzdžiai yra didžiausios kliūtys įgyvendinimui, o ištekliai, žinios ir mokymas yra pagrindiniai dalykai, gerinantys jų panaudojimą.

Mes apklausėme klinikų, statistikų ir specialistų, besidominčių dozės nustatymo tyrimais, nuomonę apie tai, kas stabdo tyrimo komandas naudoti modeliais pagrįstus dizainus. Kreipėmės į 200 žmonių; 40% atsakė. Kadangi mes nukreipėme į patogų tyrėjų, dalyvavusių ar besidominčių I fazės metodika, imtį, mūsų rezultatai gali neatspindėti dozę nustatančių tyrimų bendruomenės. Tie, kurie susipažinę su modeliais paremtais projektais, galėjo reaguoti dažniau, nes 83% klinikinių respondentų pranešė apie prieigą prie statistinės paramos, kad galėtų įgyvendinti modeliu pagrįstą metodą, o 53% respondentų statistikų teigė, kad turi prieigą prie tinkamos programinės įrangos. Nors mėginys gali būti ne dozę nustatančios bendruomenės skerspjūvis, patyrusių tyrinėtojų, susipažinusių su modeliais pagrįstais metodais, nuomonės teikia vertingų įžvalgų. Mūsų rezultatai sutinka su ankstesniais panašios apimties, bet platesnio dėmesio tyrimais (Jaki, 2013; Dimairo ir kt., 2015b).

Mes nenustatėme vienos akivaizdžios kliūties. Didelė dalis respondentų laikė svarbias kliūtis, įskaitant žinių apie kliniką ir statistiką trūkumą; gydytojo, statistiko ir finansuotojo pasirinkimai; trūksta mokymo ir laiko studijų planavimui iki finansavimo; ir finansuotojų atsakymai į padidėjusias išlaidas. Laipsniškas praktikos pakeitimas pareikalaus daugialypio požiūrio į finansuotojus, gydytojus ir statistikus.

Image

Toksiškumo intervalo tikimybė esant visoms iš anksto nustatytoms dozėms, kai pacientas buvo gydomas 5 mg, parodyta (viršutinio) tikslo viršijimo, (vidurio) tikslo ir (apatinio) netoksiškumo tikimybė. Jei žalia spalva nurodomos saugios dozės, o raudona spalva nurodomos nesaugios dozės, tai rodo, kad dabartinis sprendimas dėl dozės gali būti pagrįstas vien tik per dideliu toksiškumu, nes raudonos dozės yra tik pagal padidėjusio toksiškumo grafiką. Norime padidinti dozę, jei galime; dabartinis pacientas vartojo 5 mg, tačiau 10 mg taip pat būtų saugūs; taigi kitam pacientui modelis siūlo 10 mg.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Remdamiesi tikrojo pavyzdžio 1 langelyje (žr. 4 lentelės santrauką), apžvelgiame nustatytas kliūtis įsisavinimui, ligšiolinę pažangą ir pasiūlymus, kaip palengvinti pokyčius.

Lūkesčiai

Daugelis mūsų respondentų vengė modelio modelių, nes ankstesni bandymai buvo atlikti didesni ar lėtesni nei tikėtasi. Modeliais pagrįsti dizainai nebūtinai reiškia mažesnius I fazės bandymus. Vietoj to, šie modeliai tiksliau nustato teisingą dozę būsimiems tyrimams, sumažindami pakartotinį dozės vertinimą ir padidindami efektyvumą bei sėkmę brangesniuose vėlesniuose vaistų kūrimo etapuose.

Mokymai

Mūsų respondentai įvertino mokymo trūkumą kaip didžiausią kliūtį naudoti modeliais pagrįstus dizainus. MRC adaptuojamojo projektavimo darbo grupė (MRC Hubs for Trials Methodology Research, 2015) skatina naudoti modeliais pagrįstą dizainą per leidinius, seminarus, ekspertų patarimų forumus ir individualizuotą paramą statistikams. Yra keletas aiškinamųjų dokumentų (Garrett-Mayer, 2006). Vis dėlto CRM pagrįstų dizainų kūrimo ir įgyvendinimo praktinio mokymo per visą bandymo laiką yra mažai. Reikia daugiau publikacijų apie praktiką.

Laiko trūkumas

Dvi kliūtys, apie kurias dažnai pranešama, buvo tai, kaip greitai suprojektuoti tyrimai ir ar trūko laiko mokytis ir taikyti metodus. Ankstesnio, dažno klinikininkų ir statistikų diskusijų apie tyrimo idėjas skatinimas gali sušvelninti šį laiko apribojimą. Mūsų realaus pasaulio pavyzdys rodo, kad vykstančios diskusijos tarp statistikų ir gydytojų padeda užtikrinti, kad galutinė struktūra atspindėtų klinikinę nuomonę.

Projekto vertinimas

Mūsų tyrimas parodė, kad trūksta išteklių bandymų projektams vertinti kaip kliūtis. 1 langelio pavyzdys rodo, kad programinės įrangos šablonai gali pagreitinti projekto vertinimą. Pakankamas programinės įrangos mokymas ir palaikymas rengiant dotacijas būtų labai vertingi.

Reguliatoriai

Daugiau nei 20% mūsų respondentų manė, kad reguliavimo institucijos teikia pirmenybę 3 + 3 dizainams, o panašus procentas mano, kad reguliuotojams trūksta žinių apie kitus dizainus. Tačiau JK reguliuotojai patvirtina kitus tyrimų planus, o Europos norminės gairės dėl tyrimų su žmonėmis (Žmonėms skirtų vaistų komitetas, 2007 m.) Projekto nenurodo (ICH E4, 1994; Hemmings, 2006; Europos vaistai). Agentūra, 2014; Europos vaistų agentūra, 2015). Farmacijos kompanijų patirtis rodo, kad sveikatos priežiūros institucijos ir etikos tarybos lengvai priima modeliu pagrįstą dizainą.

I fazės tyrimo modelis turi būti aprašytas ir pagrįstas klinikinio tyrimo leidimo paraiškoje, kaip ir bet kuris kitas projekto pasirinkimas. Reguliatoriai įvertina pasirinkto metodo tinkamumą programos kontekste. Mes raginame reguliuotojus paaiškinti savo poziciją gydytojams ir statistikams.

Finansuotojai

Finansuotojai vykdo akademinių klinikinių tyrimų darbotvarkę, nustatydami strateginius sveikatos prioritetus ir užsakodami tyrimų projektus. Jie daro įtaką tyrimų krypčiai ir kokybei, nes tyrėjai siekia pateikti tai, ko reikalauja rėmėjai. Finansuotojai gali vaidinti lemiamą vaidmenį skatinant geresnius statistinius metodus kuriant ir analizuojant dozės nustatymo tyrimus, nustatant strateginius tikslus, įgyvendinant griežtą statistinę tarpusavio apžvalgą ir integruojant statistinius duomenis į jų procesus. Mes skatiname finansavimo įstaigas ir etikos komitetus abejoti algoritmais pagrįstų projektų naudojimu, atlikti visų I fazės bandomųjų programų statistines apžvalgas ir imtis modeliais pagrįstų tyrimų.

Nežinojimas apie modeliais pagrįstų dizainų pranašumus ir algoritmais pagrįstų dizainų trūkumus blokuoja platesnį efektyvesnių I fazės bandomųjų projektų įgyvendinimą. Finansavimo įstaigų, etikos komitetų ir reguliavimo agentūrų švietimas per tam pritaikytas mokymo sesijas leis labiau įvertinti I fazės bandymų planus. Tai užtikrins didesnę investicijų grąžą: tyrimai duos patikimesnių rezultatų, padidins sėkmingo vaistų kūrimo tikimybę. Šiuos principus galime išplėsti ir leidiniuose. Žurnalų redaktoriai ir recenzentai turėtų abejoti tyrimų planais ir kaip jie įtakoja būsimų tyrimų dozių rekomendacijų patikimumą.

Išvada

Skatindami ankstesnes klinikines ir statistines diskusijas, išryškindami turimus mokymo išteklius ir praktinius pavyzdžius bei kviesdami rėmėjus ir kitus apžvalgos komitetus mokytis, tikimės padėti įveikti čia nustatytas kliūtis modelių pagrindu sukurtiems projektams. Įdiegus modeliu pagrįstą dizainą, bus gautos tikslesnės dozių rekomendacijos vėlesniam bandymui ir padidinamas veiksmingumas bei sėkmingo vaistų kūrimo tikimybė.

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma medžiaga

    Prie šio dokumento pridedama papildoma informacija „British Journal of Cancer“ svetainėje (//www.nature.com/bjc)