Estrogeno poveikis epitelio proliferacijai ir gerybiniai proliferaciniai pakitimai primatinėje pieno liaukoje po menopauzės | laboratorinis tyrimas

Estrogeno poveikis epitelio proliferacijai ir gerybiniai proliferaciniai pakitimai primatinėje pieno liaukoje po menopauzės | laboratorinis tyrimas

Anonim

Anotacija

Pieno liaukos proliferaciniai pažeidimai yra rizikos žymenys ir galimi krūties vėžio vystymosi pirmtakai moterims po menopauzės. Šiame tyrime mes įvertinome pieno epitelio proliferaciją ir proliferacinius pažeidimus 63 amžiaus pomenopauzės makakų grupėje, atsitiktine tvarka suskirstytoje į socialinę grupę, kad 8 mėnesius būtų galima vartoti vieną iš trijų eksperimentinių dietų: (1) kontrolė; (2) kontrolė naudojant 17 β -estradiolį (E2), kai žmogaus ekvivalentinė dozė yra 1, 0 mg per dieną; ir (3) kontrolė naudojant sojos fitoestrogeno ekvilą (EQ), kai žmogaus ekvivalentinė dozė yra 105 mg per dieną. Esant normaliam pieno epiteliui, gydymas E2, bet ne EQ sąlygojo didesnį proliferaciją, epitelio plotą ir progesterono receptorių ekspresiją (visiems p <0, 05). Žindymo pakitimai apėmė stulpelio ląstelių pokyčius (26/63), stulpelių ląstelių hiperplaziją su atipija ir be jos (13/63), atipinę latakų hiperplaziją (6/63) ir netipinę lobulinės hiperplazijos (3/63). Pažeidimai dažniausiai būdingi galiniuose latakų kanaluose. Stulpelio ląstelių hiperplazijos paplitimas (bendras ir netipinis atvejis) buvo didesnis gyvūnams, gydytiems E2, palyginti su kontrole ( P <0, 05 abiem). Palyginti su normaliu pieno liaukų epiteliu, stulpelių ląstelių pažeidimai (CCL) parodė didesnę konstitucinę estrogeno receptoriaus α ekspresiją visose grupėse ( P <0, 001) ir didesnę progesterono receptorių raišką, reaguojant į E2 ( P <0, 01). Nepriklausomai nuo gydymo, histologiškai CCL sergantys gyvūnai turėjo didesnę estrogeno receptoriaus α geno ekspresiją ir estrogeno receptorių aktyvumo žymenis (trefoil faktorius 1) bei proliferaciją (Ki67 antigeno genas) vietoje, priešingą CCL ( P <0, 05) ). Šie atradimai rodo, kad pieno liaukos galiniuose latakų kanaluose po menopauzės yra morfologiškai skirtingos ląstelių populiacijos, kurios gali hiperreaguoti į E2 ekspoziciją, sukeldamos specifinius hiperplastinių pažeidimų tipus.

Pagrindinis

Dėl pieno liaukų hiperplazijos ir kitų gerybinių krūties ligų formų padidėja vėlesnio moterų krūties vėžio rizika. 1, 2, 3, 4, 5, 6 stulpelių ląstelių pažeidimai (CCL) yra specifinis proliferacinių pokyčių tipas, kuriam būdingi stulpelio epitelio ląstelės, esantys galiniuose latakų kanalų gaubtiniuose vienetuose (TDLU), dažnai esant paveiktų kanalų cistinei išsiplėtimui. 7, 8 CCL pastaraisiais metais atsirado kaip galimi krūties karcinomos rizikos žymenys, nors CCL klinikinė reikšmė ir jų, kaip tiesioginių vėžio pirmtakų, reikšmė vis dar nėra aiški. 8, 9, 10, 11 Prie šio neapibrėžtumo prisideda standartinės terminijos ir diagnostinių kriterijų, susijusių su CCL, kurie anksčiau, be kitų pavadinimų, buvo vadinami hiperplastinėmis išsiplėtusiomis lobulinėmis junginėmis, netipinėmis cistinėmis lobulėmis / latakais, užkimšiančiais latakų vėžį in situ, trūkumas. DCIS) ir monomorfinių epitelio proliferacijų. 8, 12, 13, 14, nepaisant padidėjusio susidomėjimo CCL, kaip rizikos žymekliais, biologinis elgesys, ilgalaikis rizikos pobūdis ir gyvenimo būdo veiksniai, lemiantys šiuos pažeidimus, nėra gerai nustatyti.

Dabartiniai įrodymai rodo, kad LŠL gali būti susijęs su tam tikromis krūties vėžio formomis. 7, 15, 16, 17 Šie pažeidimai dažniausiai atsiranda biopsijos mėginiuose, kuriuose yra DCIS ar invazinis vėžys 15, ir gali būti tęstiniai su tam tikros rūšies karcinoma. 16, 17, 18 Viename naujausiame tyrime 85% apklaustų pacientų CCL buvo colocalized su netipine latakų hiperplazija (ADH), DCIS ar kanalėlių karcinoma. 16 Atlikus kitus tyrimus nustatyta genetinių pakitimų, tokių kaip CCL heterogeniškumo praradimas ir alelinis disbalansas, panašus į gretimų karcinomų, 18, 19, 20, kurie rodo, kad bent jau po CCL dalis gali progresuoti aukštesnio laipsnio pažeidimai.

Estrogeno poveikis yra gerai žinomas tam tikrų tipų krūties vėžys, ypač moterims po menopauzės. 21, 22 Labiausiai bioaktyvus fiziologinis žinduolių estrogenas yra 17 β -estradiolas (E2), kuris gali skatinti reaguojančių epitelio ląstelių augimą ir galbūt prisidėti prie ląstelių virsmo per genotoksinius metabolitus. 21, 23 Kelių tyrimų duomenys rodo, kad estrogeno būklė gali turėti įtakos proliferacinių krūties pažeidimų dažniui ir galbūt neoplastinei progresijai. Ankstesni CCL tyrimai 24, 25, 26, 27, 28 parodė, kad vyrauja lytinių steroidų receptorių 7, 12, 18, 29, 30, 31 pokyčiai, įskaitant padidintą α estrogeno receptorių (ESR1) ir jo pasrovio žymens pokyčius. progesterono receptorių (PGR). 12, 18, 29, 30, 31 Šie įrodymai rodo, kad nenormalus estrogeno signalizavimas gali atlikti svarbų vaidmenį kuriant ir skatinant tam tikrų rūšių proliferacinius krūties pažeidimus. Norėdami ištirti šią idėją, dabartiniame tyrime mes įvertinome pieno pokyčius atsitiktinių imčių ikiklinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo senesnės moterys po menopauzės, gydomos placebu, E2 arba ekvilu (EQ) - sojos izoflavono metabolitu, turinčiu fitoestrogeninių savybių. 32 Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti su estrogenais susijusį E2 ir EQ poveikį pieno liaukų proliferacijai ir proliferacinių pažeidimų paplitimą.

REZULTATAI

Gydymo grupės charakteristika

Nebuvo pastebėta jokių amžiaus, kūno svorio ar E2 koncentracijos serume grupių skirtumų ( P > 0, 1 visiems) (1 lentelė). Per 8 gydymo mėnesius kraujospūdis padidėjo ∼ 2–3% Con ir EQ grupėse, tuo tarpu E2 grupė vidutiniškai prarado lost 5% kūno svorio ( P = 0, 003, palyginti su Con). Po 3 gydymo savaičių serumo E2 buvo didesnis E2 grupėje ( P = 0, 002), o serumo AK buvo didesnis EQ grupėje ( P <0, 0001), palyginti su Con grupe. E2 koncentracija serume buvo lygi moterims, kurioms po menopauzės buvo skiriama lygiavertė 1 mg paros dozė, per parą geriant mikronizuotą E2, 49, tuo tarpu EQ koncentracija atitiko izoflavonoidų koncentraciją, apie kurią pranešta moterims, vartojančioms sojų miltus. 50

Pilno dydžio lentelė

Gydymo poveikis normaliam pieno liaukų epiteliui

Con ir EQ gyvūnų pieno liaukos buvo difuziškai atrofiškos su mažais išsibarsčiusiais raiščiais. Atvirkščiai, gydymas E2 padidino blauzdų dydį kokybiškai įvertinant ištisus sąnarius (1a pav.) Ir padidino epitelio tankį histomorfometrijos metu ( P = 0, 02, palyginti su Con grupe) (1b paveikslas). Normaliame epitelyje teigiamas branduolinis imuninis žymėjimas ESR1 buvo vidutiniškai 15–30% tarp lobulinių ląstelių ir 10–20% ekstralobuliarinio latakų ląstelėse ir nesiskyrė tarp gydymo grupių ( P > 0, 1 - raiščiams ir ortakiams) (1c paveikslas). Priešingai, PGR žymėjimas buvo mažas (<3% lobulinių ir latakų ląstelių) Con ir EQ grupėse ir žymiai didesnis E2 grupėje (7–9% teigiamų lobulinių ląstelių, P = 0, 001; 10–12% teigiamų latakų ląstelių, P = 0, 0004). Platinimo žymens Ki67 ekspresija taip pat buvo žema (<3% teigiamų lobulinių ląstelių, <1% teigiamų latakų ląstelių) Con ir EQ grupėse ir žymiai didesnis E2 grupėje, esant intralobulinėms (6–10% teigiamų ląstelių, P = 0, 0004). bet ne latakinis epitelis (1–2% teigiamų ląstelių, P = 0, 12).

Image

Gydymo poveikis normaliam pieno liaukų epiteliui. a ) ištisai sumontuoti atvaizdai, rodantys atrofinį pieno liaukų epitelį po menopauzės, turint mažą lobulio dydį kontrolinėje (Con) ir ekolo (EQ) grupėse, palyginti su 17 β -estradiolio (E2) grupe; rodyklės galvutė rodo cistinių pokyčių fokusą; strypai = 1, 5 mm. b ) E2 ir EQ poveikis epitelio tankiui, išmatuotas histomorfometrijos metodu. c ) Imuno ženklinimas normaliomis epitelio ląstelėmis α estrogeno receptoriams (ESR1), progesterono receptoriams (PGR) ir proliferacijos žymeniui Ki67. Vertikalios juostos nurodo standartines klaidas. * P <0, 05 ir *** P <0, 001, palyginti su atitinkama Con grupe pagal Wilcoxon rankinės sumos testą.

Visas dydis

Paplitusi pieno liaukų pažeidimai

Histologiniai anomalijos, nustatytos histologijoje, apėmė CCC, CCH su atipija ir be jos, ADH ir ALH (2 paveikslas). Pradinėse pieno liaukų biopsijose buvo devyni CCC pažeidimai (penki Con, vienas E2, trys EQ) ir pavieniai CCH (EQ) ir ADH (E2) atvejai. Po gydymo bendras pieno liaukų pažeidimas įprastine histologija buvo 41% (26/63). Iš jų 19 atvejų buvo hiperplazijos elementų. Iš viso rasta 13 CCH atvejų (3 Con, 9 E2, 1 EQ) tiek su atipija, tiek be jos (3 paveikslas). Du CCH atvejai (abu E2) apėmė FEA sritis ( P = 0, 23, palyginti su Con). Buvo nustatyti šeši ADH atvejai (vienas Con, keturi E2, vienas EQ), o trys iš šių atvejų (visi E2) turėjo didelę citologinę ir architektūrinę DCIS būdingą atipiją. Visi DCIS pažeidimai turėjo skirtingą histologinį laipsnį ir mikropapiliarą arba tvirtą augimo modelį. Visi ADH atvejai apėmė CCH ypatybes. Buvo pastebėti trys ALH atvejai (du Con, vienas E2). Visų CCH pažeidimų ( P = 0, 04) ir CCH su atipia ( P = 0, 04) paplitimas buvo didesnis gyvūnams, gydytiems E2, palyginti su Con, tuo tarpu CCC, ALH ir ADH / DCIS paplitimas gydymo metu nesiskyrė. Atsitiktiniai histologiniai pokyčiai apėmė vidutinio sunkumo ir ryškų lobulos padidėjimą (vienas Con, septyni E2, du EQ) ( P = 0, 02 E2, palyginti su Con), apokrininio tipo metaplazija (keturi Con, du E2, trys EQ), sekrecijos pokyčiai (septyni Con), vienas E2, septyni EQ) ( P = 0, 04 E2, palyginti su Con), ir židininis limfoplasmacinis mastitas (vienas Con, vienas E2).

Image

Pieno liaukų epitelio pažeidimų morfologiniai ypatumai. a ) normalus ortakis su išlygintu kuboidiniu epiteliu (kairėje). ( b, c ) Stulpelio ląstelių pasikeitimo (CCC) variantai, kuriuose pavaizduotos luminalios ląstelės su kiaušidiniais pailgiaisiais branduoliais, statmenomis statmenai rūsio membranai. d ) galinis ortakio lobulinis blokas (TDLU) su galinių ortakių išsiplėtimu, stulpeliais, esančiais stulpelinėse luminalinėse ląstelėse. ( e, f ) CCC variantai be atipijos. g ) Koloninė ląstelių hiperplazija (CCH) be atipijos, kai tiesiosios žarnos ląstelės yra> 2 sluoksniuose, esant daliniam tiesiosios žarnos obstrukcijai. h ) CCH su pūlingomis ir viršūninėmis sekrecinėmis kraujagyslėmis (atitinka žmogaus „stulpelio pakeitimą su matomais sekreciniais snukiais“ arba CAPSS pažeidimą). ( i, j ) CCH su žemos kokybės monomorfine branduoline atipia ir plokščiu viršūniniu paviršiumi (atitinka žmogaus „plokščią epitelinę atipiją“ arba FEA pažeidimą). ( k, l ) Netipiniai latakų hiperplazijos (ADH) pažeidimai, turintys mikropapiliarų tipo architektūrą. m ) Netipinė lobulinė hiperplazija (ALH), parodanti kelis sekrecinių acinarinių ląstelių sluoksnius, apribotus apačioje mažais normaliais lobuloalveoliniais acinais. ( n, o ) Ductal karcinomos in situ (DCIS) pažeidimai su ląstelėmis, išdėstytomis lakštuose, mikropapiluose ir aptvertuose tiltuose.

Visas dydis

Image

Pieno epitelio pažeidimų paplitimas po kontrolės (Con), gydymo 17 β -estradiole (E2) ir ekvilo (EQ). CCC, stulpelio ląstelių pakeitimas; CCH, stulpelio ląstelių hiperplazija; ADH, netipinė latakų hiperplazija; ALH, netipinė lobulinė hiperplazija. Skaičiai ant juostų nurodo gyvūnų, identifikuotų pagal kiekvieną pažeidimo tipą, skaičių. * P <0, 05 palyginti su Con grupe pagal Fišerio tikslų testą.

Visas dydis

Sekso steroidų receptorių ekspresija ir paplitimas žindant pažeidimus

Pieninio epitelio imuninis žymėjimas buvo stratifikuotas pagal pažeidimo tipą ir gydymo grupes. ESR1 raiška buvo nustatyta 50–55% CCL ląstelių, o tai buvo didesnis nei normalus latakų epitelis kiekvienoje gydymo grupėje ( P <0, 01 visoms) (4a pav.). PGR ekspresija taip pat buvo didesnė CCL, palyginti su normaliu epiteliu E2 ( P = 0, 003) ir EQ ( P = 0, 048) grupėse, bet ne Con grupėje ( P = 0, 11). Ki67 raiška nebuvo padidinta CCC ar CCH pažeidimuose, palyginti su normaliu latakų epiteliu ( P > 0, 1 visoms grupėms). Kokybiškai ESR1, PGR ir Ki67 žymėjimas normaliose epitelio ląstelėse buvo branduolinis ir pasiskirstęs (4b paveikslas). Palyginimui, CCL parodė labiau difuzinį branduolinį ESR1 ir PGR dažymą ir retą branduolinį dažymą Ki67. ADH ir DCIS pažeidimai turėjo įvairesnį branduolio ESR1 dažymą, kuris bendroje pasiskirstymo vietoje buvo neryškus, nedaug branduolinio PGR žymėjimo, ir išsklaidytą branduolinį Ki67, kuris paprastai buvo labiau paplitęs baziliarinėse ląstelėse, palyginti su intraluminalinėmis mikropapiliarinėmis ląstelėmis.

Image

Stulpelinių ląstelių pažeidimų, žymimų α estrogeno receptoriams (ESR1), progesterono receptoriams (PGR) ir proliferacijos žymeniu Ki67, imuninis žymėjimas. a ) gydymo požymiai, suskirstyti pagal pažeidimo tipą. Į CCL buvo įtraukti stulpelių ląstelių pokyčių (CCC) ir stulpelių ląstelių hiperplazijos (CCH) pažeidimai. Vertikalios juostos nurodo standartines klaidas. * P <0, 05, ** P <0, 01 ir *** P <0, 001, palyginti su atitinkamomis normaliomis epitelio reikšmėmis pagal Wilcoxon rankinės sumos testą. ( b ) tipinis normaliojo ortakio (viršutinė eilutė) ir CCH (apatinė eilutė) imuninis dažymas ESR1, PGR ir Ki67, gautais 17 β -estradiole (E2) gydytame gyvūne.

Visas dydis

Intramamarinis genų ekspresija

Galiausiai įvertinome genų žymenų, susijusių su estrogeno receptorių aktyvumu ir proliferacija, raišką. ESR1 ar ESR2 raiškos skirtumų tarp gydymo grupių nepastebėta, tuo tarpu E2 grupėje padidėjo ESR1 aktyvumo žymenų išraiška ( P <0, 001 PGR ir TFF1, palyginti su Con) ir didesnės MKI67 ekspresijos tendencija (ANCOVA P = 0, 06) ( 5a pav.). Norint ištirti pažeidimo būklės poveikį tiems patiems žymenims, gyvūnai buvo stratifikuoti remiantis CCL buvimu pradiniame arba po gydymo paimtuose mėginiuose. Ši klasifikacija lėmė 30 neigiamų pažeidimų (9 Con, 7 E2, 14 EQ) ir 30 teigiamų pažeidimų (12 Con, 10 E2, 8 EQ) atvejų. Atlikus pritaikymą gydymo grupei, gyvūnams, sergantiems LŠL histologiškai, buvo didesnė ESR1, TFF1 ir MKI67 išraiška ir mažesnė ESR2 išraiška ( P <0, 05 visoms) atitinkamoje vietoje priešingos pusės pieno liaukoje (5b pav.). Kai analizė apsiribojo tik CCH atvejais (45 pažeidimo neigiami, palyginti su 15 teigiamų pažeidimo atvejų), buvo nustatyta didesnė PGR, TFF1 ir MKI67 išraiška ( P <0, 01 visiems) (duomenys nepateikti).

Image

Santykinė genų, susijusių su estrogeno receptorių aktyvumu ir proliferacija pieno liaukoje, išraiška. a ) 17 β -estradiolio (E2) ir ekolo (EQ) gydymo poveikis estrogenų receptorių α (ESR1), estrogeno receptorių β (ESR2), progesterono receptorių (PGR), trefoil faktoriaus 1 (TFF1) ekspresijai, ir Ki67 antigeno genas (MKI67). ( b ) Geno ekspresija rūšiuojama pagal stulpelio ląstelių pažeidimo (CCL) būklę. Visos genų ekspresijos vertės buvo pataisytos atsižvelgiant į vidinės kontrolės genų ekspresiją ir tada išreikštos, palyginti su kontrolinės grupės vertėmis; pažeidimo būklės poveikis buvo pakoreguotas atsižvelgiant į bet kokį gydymo grupės poveikį. * P <0, 05, ** P <0, 01 ir *** P <0, 001, palyginti su atitinkamomis kontrolinėmis vertėmis.

Visas dydis

DISKUSIJA

Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo įvertinti farmakologinių (E2) ir dietinių (EQ) estrogenų poveikį proliferaciniams pieno liaukų pokyčiams. Gydant E2, padidėjo proliferacija ir PGR ekspresija normaliame krūties epitelyje ir padidėjo bendro CCH ir CCH paplitimas atipijos metu. Šie pažeidimai padidino ESR1 ekspresiją visose grupėse ir perdėtą PGR ekspresijos padidėjimą reaguojant į E2. Priešingai, didelė EQ dozė maiste neturėjo jokio pastebimo estrogeninio poveikio nei normaliam, nei hiperplastiniam epiteliui.

Šio tyrimo rezultatai pateikia tiesioginį eksperimentinį įrodymą, kad E2 gali skatinti tam tikrus gerybinius proliferacinius krūties pažeidimus. Ankstesni duomenys apie šią temą daugiausia buvo surinkti iš stebėjimo tyrimų, kurie buvo daugiausiai neabejotini arba kurių metu nebuvo nustatyta hormonų terapijos po menopauzės poveikio vėžio rizikai, susijusiai su BBD. 13, 51, 52, atvirkščiai, dideliame klinikiniame tyrime buvo pastebimai sumažintas BBD dažnis ir vėlesnė vėžio rizika, susijusi su BBD moterims, vartojančioms tamoksifeną, kuris yra antiestrogeniškas krūtims. 25 Moterų sveikatos iniciatyvos estrogenais tyrimo, plataus perspektyvaus atsitiktinio atrankos klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo moterys po menopauzės ir anksčiau atliktos histerektomijos, rezultatai parodė, kad vartojant peroralinius konjuguotus arklinių estrogenus (CEE), nepaisant padidėjusio padidėjusio latakų karcinomos dažnio, sumažėjo nedaug. nenormalių mamogramų skaičius. 26 Pogrupių analizė atskleidė reikšmingą CEE gydymo ir ankstesnio BBD sąveiką, kai CEE gydomoms moterims, kurioms anksčiau nebuvo BBD, buvo mažesnė invazinio krūties vėžio rizika nei moterims, kurioms anksčiau buvo diagnozuota BBD. Neseniai atliktas šio tyrimo tęsinys parodė, kad CEE vartojusių moterų žymiai padaugėjo gerybinių proliferacinių krūties pažeidimų (visų pirma tų, kurie neturi atipijos) 28, palaikydami mintį, kad terapija estrogenais gali skatinti bent dalį gerybinių krūties pažeidimų. Neaišku, ar dabartiniame tyrime pastebėtas padidėjęs pažeidimas su atipija atspindi galimą skirtumą tarp CEE ir E2 terapijos.

Padidėjusi ESR1 (bendroji) ir PGR (sukelta) CCL išraiška rodo, kad kai kurios proliferacinių pieno pažeidimų formos rodo perdėtą atsaką į E2. Šis atradimas atitinka kelis ankstesnius tyrimus, rodančius padidėjusią ESR1 ir PGR raišką 7, 18, 29, 30, 31 CCL, ir neseniai atliktą mikrotraumos tyrimą, parodantį skirtumus tarp CCL ir normalių TDLU, išreiškiant daugelį ESR1 reguliuojamų genų. 12 Pastarasis tyrimas taip pat nustatė padidėjusią amfiregulino, reikšmingo vystymosi augimo faktoriaus, CCL ekspresiją, ir spėliojo, kad CCL gali reikšti su embriono vystymusi susijusių problemų pakartotinę aktyvaciją. Ši „pakartotinio apibendrinimo“ idėja atitinka ankstesnius stebėjimus, atkreipiančius dėmesį į morfologinius panašumus tarp besivystančių ankstyvojo brendimo pieno liaukų latakų struktūrų ir krūties po menopauzės CCL. 39

CCL požymiai rodo, kad šie pažeidimai gali būti ankstyvieji pirmtakai arba žymenų pažeidimai tam tikrų tipų ESR1 teigiamoms karcinomoms. 31 Šiame tyrime CCL buvo aukšta ESR1 / PGR išraiška, dažnai pasireiškė atipija ir buvo susieti su žemo lygio ESR1 teigiama ADH ir DCIS, ir tai atitinka kelių žmogaus CCL tyrimų duomenis. 15, 16, 17, 18 CCL taip pat buvo TDLU, kur manoma, kad didžioji dalis krūties vėžio atsirado. 53 Be to, mes pastebėjome didesnį su ESR1 aktyvumu susijusių genų žymenų išraišką ir proliferaciją vietose, priešingose ​​CCL, ir tai rodo, kad šie pažeidimai paprastai turi dvišalį / daugialypį pasiskirstymą arba atspindi bendrą padidėjusio estrogeno jautrumo būklę. Tolesnis darbas, apibūdinantis LML molekulinį profilį, atsižvelgiant į įvairių rūšių pieno liaukų hiperplaziją ir karcinomą, turėtų padėti įvertinti šias idėjas.

Žymus CCL požymis yra jų heterogeniškumas, prisidėjęs prie daugelio CCL sinonimų literatūroje. Šiame tyrime stebėjome du pagrindinius CCL potipius (2 pav.). Labiausiai paplitęs tipas rodė įvairius luminalinių ląstelių stratifikacijos laipsnius, kiaušidinius branduolius su tolygiai išskaidytu chromatinu, gausų smulkiai granuliuotą blyškią eozinofilinę citoplazmą ir kai kuriais atvejais rudimentinį liumenų susidarymą ir nedidelius atskirus branduolius. Kitam tipui būdingos palisuojančios ląstelės, turinčios mažesnį citoplazmos kiekį ir tankesnės pakuotės, hiperchromatiniai ir beveik stačiakampiai branduoliai, išdėstyti matomose „piketos tvoros“ eilutėse. Šis antrasis CCL tipas buvo nuolat susijęs su mikropapiliariniu ADH. Nors atvejų skaičius nebuvo pakankamas, kad būtų galima atlikti bet kokio tipo stratifikuotas analizes, pirmojo tipo CCL linkę parodyti aukštesnę ESR1 ir PGR išraišką ir mažesnę Ki67 išraišką, palyginti su antruoju CCL tipu; tačiau šiuo metu neaišku, ar kokie nors šie potipiai atspindi skirtingas linijas, turinčias skirtingą biologinį elgesį ir rizikos pobūdį.

Anksčiau esame dokumentavę žmonių ir makakų pieno karcinomų morfologinių ir imunofenotipinių modelių panašumų, 40 ir čia aprašyti CCL požymiai suteikia tolesnį palaikymą minčiai, kad šių rūšių kancerogenezė gali vykti homologiškais keliais. Žmogaus ir makakos CCL panašumai yra vieta TDLU, branduolio morfologija, ortakių cistinė išsiplėtimas, kintamas viršūninio sekreto pūtimas ir dažnai aukšta ESR1 ir PGR išraiška. Pastebėti skirtumai buvo santykinis ryškių sekrecinių snukių ir intralesionalinės mineralizacijos makakų CCL silpnumas. Mes spėjame, kad šie skirtumai iš dalies gali būti susiję su kiaušialąsčių gyvūnų statusu ir dėl to prarandančiu pieno liaukų sekrecinį aktyvumą, jei nėra progesterono. Šią mintį palaiko pastebėjimas, kad CCL atsitiktinai pažymėjo vyresnių, dažniausiai nepažeistų gyvūnų, apklausoje. 40

Vienas iš šio tyrimo tikslų buvo įvertinti EQ, fitoestrogeninio junginio, kurį gamina žarnyno flora iš izoflavono daidzeino, poveikį pieno liaukoms maždaug trečdaliui žmonių, vartojančių soją. 32, 54 Šis daidzeiną metabolizuojantis fenotipas buvo susijęs su tokiais bruožais kaip mažesnis 55 estrogeno kiekis serume ir mažesnė krūties vėžio rizika 56, nors tiesioginis AK reikšmė atliekant šiuos stebėjimus nėra aiški. Mūsų duomenys rodo, kad AK, vartojamas kaip išgrynintas papildas didelėmis dietinėmis dozėmis> 6 mėnesius, neturi estrogeniško poveikio normaliai pieno liaukai po menopauzės ir neturi akivaizdaus proliferacinių pažeidimų skatinamojo aktyvumo. Lieka neaišku, ar panašios išgryninto genisteino ar daidzeino (vyraujančių sojos izoflavonoidų) dozės neturi panašaus poveikio. Neseniai atliktas MCF-7 krūties vėžio ląstelių transplantacijos nuogoms pelėms tyrimas neparodė estrogeniško EQ poveikio ir minimalaus daidzeino 57 poveikio, priešingai nei ankstesni duomenys rodo su estrogenais susijusį proliferaciją vartojant dideles genisteino dozes. 58

CCL reprezentuoja morfologiškai skirtingą ląstelių populiaciją, dažnai susijusią su hiperplazija, atipija ir karcinoma žmogaus krūtyje. Šio tyrimo duomenys rodo, kad esant pažeidimui, estrogenams, šie pažeidimai turi hiperaktyvų fenotipą ir juos gali skatinti išorinis E2 poveikis. Šie pastebėjimai pagrįsti ankstesniais žmogaus krūties tyrimais, pažymint nenormalų estrogeno žymenų padidėjusį ekspresiją panašiuose pažeidimuose. Ši informacija gali būti naudinga moterims po menopauzės, turinčioms LŠL ar kitokį BBD, kurios šiuo metu gydomos (arba ketina) naudoti estrogenus ar antiestrogenus. Būsimi CCL tyrimai gali suteikti vertingos informacijos, susijusios su estrogeno poveikiu gerybinei ar priešgimdyminei krūties ligai, nenormalių estrogeno signalų vaidmeniui ankstyvosiose krūties vėžio vystymosi stadijose ir CCL, kaip rizikos biomarkerių vėlesnio krūties vėžio, naudingumui.

ATSKLEIDIMAS / INTERESŲ KONFLIKTAI

Už turinį atsakingi tik autoriai ir jie nebūtinai atspindi NCRR, NHLBI ar NIH požiūrį.