Įrodymai dėl ilgalaikio kompulsinio alkoholio, ieškančio fenotipo žiurkėms, | neuropsichofarmakologija

Įrodymai dėl ilgalaikio kompulsinio alkoholio, ieškančio fenotipo žiurkėms, | neuropsichofarmakologija

Anonim

Dalykai

  • Priklausomybė
  • Motyvacija
  • Farmakologija

Anotacija

Gausus alkoholio vartojimas iki apsvaigimo yra pagrindinė priklausomybės nuo alkoholio savybė, tačiau jis nėra vienintelis. Iš tikrųjų priklausomi nuo alkoholio asmenys taip pat trokšta alkoholinių gėrimų ir praleidžia laiką ir deda daug pastangų priverstinai ieškoti alkoholio, prieš tai galiausiai išgerdami didelius kiekius. Taigi, priešingai nei šis gausus alkoholio vartojimas, kuriam gydomi vaistai, kompulsyvus alkoholio vartojimas yra kitas pagrindinis priklausomybės nuo alkoholio požymis, nes jis sukelia atkrytį ir kuriam veiksmingas gydymas yra mažai. Pateikiame naujų įrodymų, kad žiurkėms būdingas individualus pažeidžiamumas pereinant nuo kontroliuojamo prie kompulsyvaus ir nuo bausmės atsparaus alkoholio. Alkoholį mėgstančios žiurkės, kurioms buvo suteikta prieiga prie alkoholio, naudojant pertraukiamą dviejų butelių pasirinkimo procedūrą, kad būtų galima nustatyti jų alkoholiui priimtinesnį fenotipą, vėliau buvo mokomos ieškoti ir vartoti alkoholį pagal grandininę pastiprinimo schemą. Kai buvo nustatytas stabilus ieškančių asmenų elgesys, reakcijų ieškojimo ciklų pabaiga nenuspėjamai sukėlė bausmę (0, 45 mA smūgis kojomis) arba galimybę imtis atsakymo dėl alkoholio vartojimo. Kompulsinis alkoholio vartojimas, išlaikant bausmės riziką, atsirado tik potekstėje žiurkių, turinčių polinkį vartoti ir vartoti alkoholį, ir buvo palaikomas beveik metus. Mes taip pat parodome, kad selektyvus ir stiprus μ-opioidų receptorių antagonistas (GSK1521498) sumažino tiek alkoholio paieškas, tiek alkoholio vartojimą kompulsinėse ir nekompulsinėse žiurkėse, parodydami jo terapinį potencialą skatinti abstinenciją ir išvengti atkryčio priklausomiems nuo alkoholio asmenims.

Įvadas

Priklausomybei nuo alkoholio būdingas nesugebėjimas kontroliuoti alkoholio vartojimo ir alkoholio vartojimo įpročių atsiradimas, kurie gali būti apibūdinami kaip kompulsyvūs, nes elgesys išlieka nepaisant neigiamų pasekmių ( Amerikos psichiatrų asociacija, 2013; Corbit ir kt., 2012; Everitt ir Robbins, 2015). ; Koob ir Volkow, 2010; McKim ir kt., 2016). Nors keliais šiuo metu taikomais gydymo būdais siekiama sumažinti alkoholio vartojimą, nė vienas jų nebuvo skirtas sumažinti kompulsyvų alkoholio vartojimą, dėl kurio recidyvas gali išgerti. Norint nustatyti naujas veiksmingas terapines strategijas, būtų naudinga geriau suprasti psichologinius mechanizmus, kurie palaiko alkoholio vartojimo elgesį, susiduriant su neigiamomis pasekmėmis. Iki šiol jų nebuvo pakankamai, palyginti su alkoholio vartojimu ir su tuo susijusia intoksikacija.

Norint, kad naujos kartos priklausomybės nuo alkoholio gydymo metodai būtų veiksmingesni nei šiuo metu prieinami, gali prireikti pakeisti paradigmą, kad būtų siekiama ir psichologinių bei neurocheminių mechanizmų, kuriais grindžiamas kompulsyvus alkoholio vartojimas ir kurie sąlygoja pažeidžiamų asmenų atkrytį (Spanagel, 2000). ), užuot siekusi sumažinti alkoholio kiekį, kai žmonės jau serga recidyvais, svarbu, kad tai yra. Tai pateisina kompulsyvaus alkoholio, priešingai nei geriamojo, paiešką, pritaikant gyvūnus gyvūnams.

Daugybė dabartinių procedūrų yra susijusios su gausaus ar nelankstaus alkoholio gėrimo matavimu (išsamiai apžvelgtos Carnicella ir kt., 2014; Hopf ir Lesscher, 2014), kuris vertinamas kaip vartojimo pastovumas, nepaisant atvirų porų, turinčių neigiamų padarinių, įskaitant bausmę už instrumentinį reagavimą pagal mažas fiksuoto santykio (FR) stiprinimo grafikas (Seif ir kt., 2013) arba alkoholio skonio klastojimas (Marchant ir kt., 2013; Turyabahika-Thyen ir Wolffgramm, 2006; Vengeliene ir kt., 2009; Wolffgramm, 1991), bet jie tiesiogiai nenagrinėja alkoholio vartojimo kompulsinio pobūdžio, kuris atsiranda prieš geriant ir yra mechaniškai atskirtas nuo ūmaus svaiginančio narkotiko poveikio. Todėl, remdamiesi savo ankstesniu darbu, kuriame mes konkrečiai tyrėme kompulsyvų kokaino ieškomą elgesį, parodydami, kaip naudinga erdvės ir laiko atžvilgiu atskirti siekimą nuo instrumentinių atsakymų (Pelloux et al, 2007), mes sukūrėme naują žiurkių elgesio metodą, norėdami ištirti. individualus pažeidžiamumas pereinant nuo kontroliuojamo prie alkoholio ieškančio elgesio. Įrodyta, kad sąveika tarp narkotikų poveikio laipsnio ir pažeidžiamų asmenų, sergančių vaistais, yra kritiška kuriant priklausomybę nuo narkotikų (Cooper ir kt., 2007; Deroche-Gamonet ir kt., 2004; Pelloux ir kt., 2007). Mūsų sukurta elgesio procedūra leis ištirti kompulsyvaus alkoholio ieškos nervinį pagrindą, taip pat pasiūlys naują, lengvai prieinamą ir didelę numatomąją galią turinčią priemonę narkotikų atradimui.

Žmonės, priklausomi nuo alkoholio, gali išlikti ištisus mėnesius ar net metus priverstinai ieškodami alkoholio ir po ilgo abstinencijos laikotarpio išlikti pažeidžiami atkryčio. Kai kurie klinikinio gydymo metodai, tokie kaip nalmefenas ar naltreksonas, nukreipti į μ-opiatų receptorius ir sumažinti alkoholio kiekį, tokiu būdu sumažinant žalą arba priklausomybės nuo priklausomybės nuo alkoholio recidyvą atitinkamai asmenims (Vendruscolo et al, 2012; Vengeliene et al, 2009). ; Vengelienė ir kt., 2014). Vis dėlto, nors kliniškai reikšmingas šis gydymas nėra optimalus (Franck ir Jayaram-Lindström, 2013; Hendershot ir kt., 2016; Rösner ir kt., 2010). Įrodyta, kad opioidų receptorių veikiami mechanizmai mažina alkoholio vartojimą, potraukį alkoholiui ir nusistovėjusias CS kontroliuojamas alkoholio paieškas (Vengelienė ir kt., 2008); be to, μ-opioidiniai receptoriai priešfrontaliniame kontekste buvo įtraukti į kompulsinį valgymą (Blasio ir kt., 2014). Todėl mes ištyrėme μ-opioidų mechanizmus kompulsinio alkoholio paieškai pagal mūsų naujai nustatytą procedūrą, naudodami selektyviausius ir geriausiai apibūdinamus, in vitro ir in vivo (Giuliano ir kt., 2012, 2013; Ignar ir kt., 2011; Kelly ir kt.) 2015; Ripley ir kt., 2015; Ziauddeen ir kt., 2013, 2016), μ-opioidų receptorių antagonistas GSK1521498. Anksčiau mes parodėme, kad šis junginys yra veiksmingesnis už naltreksoną sumažinant alkoholio vartojimą kontroliuojamu alkoholiu, taip pat vartojant alkoholį (Giuliano ir kt., 2015). Šie ankstesni duomenys kartu su dabartiniais rezultatais suteikia svarių įrodymų apie šio visiško μ-opioidų receptorių antagonisto veiksmingumą klinikiniame priklausomybės nuo alkoholio gydyme, nes jis gali sumažinti kompulsyvų alkoholio vartojimą, gėrimą ir polinkį į recidyvą. alkoholio lazdelės poveikis.

medžiagos ir metodai

Gyvūnai

Patinai, kurie pirmenybę teikia alkoholiui (P) (~ 30 dienų amžiaus, n = 61), buvo gauti iš Indianos universiteto medicinos centro (Indianos, JAV). Žr. Eksperimentai buvo atlikti vadovaujantis JK (1986 m.) Gyvūnų (mokslinių procedūrų) įstatymu (projekto licencija 80/2234) ir GSK laboratorinių gyvūnų priežiūros, gerovės ir gydymo politika.

Aparatai

Žr.

Geriamojo fenotipo įvertinimas žiurkėms: Dviejų butelių pasirinkimo procedūra

Žr.

Procedūros

Visa atliktų eksperimentų serija schematiškai apibendrinta 1 paveiksle.

Image

Eksperimentų, atliktų su ta pačia alkoholio pirmenybę teikiančių žiurkių grupe, tvarkaraštis. 1 eksperimentas buvo skirtas nustatyti kompulsyvaus alkoholio ieškančio elgesio matavimo tvarką. a) Po savaitės, kai gyvūnai buvo pripratę prie 12 pertraukų, pasirinkdami pertraukiamą 2 butelių pasirinkimo procedūrą, P žiurkės buvo išmokytos ieškoti ir vartoti alkoholį pagal grandininę armatūros schemą. Po to, kai jie papildomai pateko į alkoholį, operacijos kameroje pagal fiksuotą santykį 1 („Instrumental Exposure“) arba namų narve („Vieno butelio ekspozicija“), jie tada buvo mokomi ieškant grandininis grafikas. Po to, kai pasirodymas buvo stabilus, kai kurie ieškojimo ciklai atsitiktinai lėmė nenuspėjamą švelnią bausmę už smūgio į koją, užuot įdėjus svirtį. Šiame etape žiurkės buvo priskirtos „kompulsyvumo pogrupiams“. Tada žiurkėms buvo atlikti du eksperimentinių testų rinkiniai, prieš pakartotinai veikiant (10 mėnesių po paskutinio smūgio) pagal bausmės, kurią reikia atlikti, grafiką. Pabaigus eksperimentus, žiurkėms buvo atliktas baimės nustatymas, kad būtų patikrintas jų jautrumas šokui pagal Pavlovijos sąlygotos baimės procedūrą. (b) Nustačius priverstinį alkoholio paieškų pobūdį pagal reakcijos atkaklumą bausmių metu, GSK1521498 (1 mg / kg, į pilvaplėvės ertmę) poveikis buvo išmatuotas žiurkėms, kurioms buvo užduotas iššūkis ieškant sverto. Tada jų alkoholio motyvacija buvo patikrinta pagal eksponentinio progresyvaus santykio grafiką, esantį tik paėmimo svirtyje. Po pakartotinio bazinio tyrimo vykdant užduotį (be šoko), išnykusio GSK1521498 poveikis ir alkoholio motyvas buvo dar kartą išbandytas, siekiant išmatuoti kompulsyvumo išraiškos įtaką GSK1521498 poveikiui. alkoholio ieškojimas ir alkoholio motyvacija. c) Žiurkės buvo pakartotinai įvertintos atliekant ieškos užduotį ir atliktos paėmimo svirties užgesinimo sesijos, po kurių sekė reakcija į paėmimo svirtį, kurią sukėlė lazda. Po to, kai žiurkės buvo pakartotinai suderintos su ieškančia užduotimi, buvo atliktos dar 15 ieškomosios grandinės atsako išnykimo sesijų, po kurių sekė lazda sukeltas instrumentinio reagavimo į ieškinį ir paėmimo svertus iššūkio seansas.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

1 eksperimentas: kompulsyvaus alkoholio vartojimo elgesio nustatymas

i) kompulsyvus alkoholio vartojimas

Mokymą sudarė šie 5 etapai (žr. 1a paveikslą).

  1. Pavlovijos kondicionavimas: žr. SOM.

  2. Fotografavimo fazė: kiekvienas ciklas prasidėjo įterpiant atsitiktinai paskirstytą svirtį. Žiurkės buvo mokomos paspausti paėmimo svirtį pagal fiksuoto santykio 1 armavimo grafiką, kuris leido apšviesti 5 s CS, namo šviesa užgeso ir buvo išleista 0, 1 ml 15% EtOH. Žiurkėms buvo apribota daugiausia 45 apdovanojimai / 2 val.

  3. Ieškinio ėmimo etapas: kiekvienas ieškomosios grandinės armatūros grafikas prasidėjo ieškos svirties įdėjimu (priešais įtrauktą paėmimo svirtį). Ieškojimo svirties paspaudimai pagal atsitiktinio intervalo (RI) grafiką niekada nebuvo tiesiogiai sustiprinami, o vietoj to buvo padidinta paėmimo svirtis ir tuo pačiu metu ieškomosios svirties įtraukimas. Padarius svirties atsaką pagal FR1, stimuliatoriaus lemputė 5 sekundes buvo apšviesta virš paėmimo svirties, įpilta 0, 1 ml 15% EtOH ir 2 minutės, per kurias abi svirtys buvo įtrauktos. Iš pradžių žiurkės buvo mokomos palaipsniui paspausti ieškos svirtį pagal RI5-15-30-60 s, padidėjimas po 2 seansų iš eilės pagal kiekvieną RI grafiką.

  4. Alkoholio poveikis: stabilizavusis ieškančiųjų grandinės tvarkaraščio rodikliai (<10% kintamumas tarp sesijų), žiurkės buvo suskirstytos į du pogrupius, kad būtų galima išmatuoti alkoholio vartojimo įtaką dviem skirtingomis sąlygomis tolesniam elgesio poelgiui: (i) 1 grupei ( n = 47) buvo atlikti 8 užsiėmimai, turint tik turimą paėmimo svirtį, kad kiekviena paėmimo svirties reakcija duotų 0, 2 ml 15% EtOH. Armatūrų skaičiui per 2 val. Per seansą nebuvo ribojama (instrumentinė ekspozicija); (ii) 2 grupei ( n = 14) buvo atlikti 8 užsiėmimai, 4 valandas leidžiantys naudotis 15% EtOH buteliu namų narve. Alkoholio vartojimas (g / kg) buvo įvertintas 4 valandas (vieno butelio poveikis). Tarp aštuonių papildomų ieškančiųjų grandinės tvarkaraščio sesijų pagal RI60 buvo pertrauktos bet kuris iš skirtingų alkoholio poveikio seansų.

  5. Bausmės ieškant priėmimo bausmė: kiekvienas ciklas prasidėjo tiksliai taip, kaip aprašyta ieškant fazės. Tačiau kiekvienos bausmės sesijos metu atsitiktinai buvo sušvelninti pėdsakai, užbaigus 30% ciklų: visą seansą sudarė 25 ciklai, 17 sustiprinti įvedus 0, 1 ml 15% EtOH, gavus sverto atsaką, tuo tarpu 8 atsitiktinai nubaustas 0, 25–0, 45 mA, 0, 5 s smūgio į koją. Paėmimo svirtis niekada nebuvo pristatyta, jei už paieškos ciklą buvo nubausta. Nors ciklai buvo atsitiktinai nubausti sesijos metu, pirmasis sesijos ciklas visada buvo sustiprinamas ir buvo nubaudžiami ne daugiau kaip 2 iš eilės ieškantys ciklai. Šoko intensyvumas palaipsniui didėjo per dienos seansus nuo 0, 25 iki 0, 30, 0, 35, 0, 40 mA, prieš tai stabilizavosi esant 0, 45 mA 6 iš eilės kasdienėms sesijoms. Po dešimties mėnesių, atlikus keletą farmakologinių ir psichologinių manipuliacijų (žr. 1 pav. Eksperimentus), toms pačioms žiurkėms buvo skirti papildomi 6 seansai pagal bausmės vykdymo planą - imantis 0, 45 mA, siekiant ištirti kompulsyvaus alkoholio ieškančio elgesio fenotipo stabilumą. užsitęsęs laikotarpis.

ii) Baimės mažinimas

Vėliau išbandytos žiurkės, siekiant nustatyti kompulsinį alkoholio vartojimą, buvo patikrintos dėl jų jautrumo šokui, naudojant baimės mažinimo procedūrą (Merlo ir kt., 2014). Žr.

2 eksperimentas: Sisteminio GSK1521498 administravimo įtaka įsitvirtinusiam kompulsyviam elgesio modeliui ir psichologiniams mechanizmams, valdantiems įsitvirtinusį kompulsinį alkoholio ieškomą elgesį

Eksperimentiniai testai 1

Praėjus keturiasdešimt aštuonioms valandoms po paskutinės bausmę atliekančios bausmės sesijos, žiurkėms buvo įšvirkšta į pilvaplėvės ertmę GSK1521498 1 mg / kg arba nešiklio, 30 minučių prieš 15 minučių trunkančią ištremimo sesiją (alkoholio nebuvo) tik ieškos svirtį. Pabaigus prieštaringą sumanymą, žiurkėms buvo užduotas tik paėmimo svirtis pagal eksponentinio progresyvaus santykio (PR) stiprinimo grafiką (PR). Žr. Didžiausias reakcijų, kurias žiurkė atliko norėdamas gauti 0, 1 ml 15% EtOH (paskutinis santykis baigtas), skaičius buvo nurodytas kaip lūžio taškas, kuris pateikė antrą alkoholio motyvacijos rodiklį.

Tada žiurkės buvo pakartotinai išnagrinėtos atliekant ieškos (RI60-FR1) užduotį ir dar kartą išbandytos, švirkščiant GSK1521498 0–1 mg / kg, o po PR - į paėmimo svirtį, tik tomis pačiomis aukščiau aprašytomis sąlygomis, žr. 1b paveikslą.

Eksperimentiniai testai 2

Užgesinus reagavimo svirtį, 15 minučių bandymu buvo įvertintas žaibo sukeltas instrumentinio reagavimo į svirtį svirtis. Šio bandymo metu buvo tik paėmimo svirtis ir kiekvienas svirties paspaudimas parodė tik 20 s-CS pateikimą (EtOH nebuvo tiekiamas). Tuomet žiurkės buvo iš naujo įtrauktos į bazę ieškant (RI60-FR1). Užgesinus atsakymą tiek ieškančiam, tiek paėmusiam svirtį, per 15 minučių testą buvo įvertintas lazdos sukeltas atsakymo ieškojimas ir gavimas. Užsiėmimas susideda iš anksčiau aprašytos paieškos (RI60-FR1) procedūros, išskyrus tai, kad alkoholis nebuvo tiekiamas paspaudus svirtį (tik CS pristatymas, be EtOH pristatymo), žr. 1c paveikslą.

Narkotikai

Žr.

Duomenys ir statistinė analizė

Duomenys pateikiami kaip vidurkis ± SEM. Patikrinus, ar nepažeistos prielaidos dėl dispersijos pasiskirstymo ir homogeniškumo, duomenys buvo pakartotinai išmatuoti ANOVA, atsižvelgiant į laiką ar dozę, atsižvelgiant į subjekto vidinius veiksnius, ir alkoholio sąlygą bei kompulsyvumą kaip tarp subjektų. Dvipusės p 0, 05 vertės buvo laikomos statistiškai reikšmingomis. Reikšmingas pagrindinis poveikis ir sąveika buvo toliau analizuojami naudojant Sidak post-hoc testą (SPSS 21, IBM, JAV). Kompulsiniai, tarpiniai ir nekompulsiniai (NC) gyvūnai buvo identifikuoti naudojant dviejų pakopų K vidurio klasterinę analizę, susijusią su atliktų ieškos-priėmimo ciklų skaičiumi per paskutines 3-ias bausmės ieškančių asmenų dienas (pėdos smūgio intensyvumas 0, 45). mA; buvo įvertinti trys kiekvienos žiurkės duomenų taškai). Įrodyta, kad klasterinė analizė yra patogus ir dažniausiai naudojamas metodas objektyviai homogeniškoms objektų grupėms identifikuoti duomenų rinkinyje (Tye et al, 2010; Murray et al, 2015; Engeln et al, 2016). Taigi hipoteze pagrįstas „k“ priemonių grupavimas, maksimaliai padidinant atstumą tarp grupių, a priori apibrėžtų kaip 3, buvo atliekamas ne unikalia dimensija (kompulsyvumas), bet trimatėje erdvėje (pakartotiniai matai). Žr.

Spearmano rho koreliacinė analizė buvo naudojama norint nustatyti matmenų ryšius tarp normaliai nesiskirstančių populiacijų, susijusių su kompulsyvumu (matuojamas kaip atliktų ieškojimo ciklų skaičius atliekant pertraukiamas bausmes) ir: (i) alkoholio motyvacija (išreikšta taškų taškais pagal PR grafiką). ); (ii) ieškant atsakymų, užgesinus ieškomą elgesį; (iii) reagavimas užgesinus ieškomą elgesį; (iv) reagavimas po gesinimo tik elgesys; ir (v) taip pat buvo apskaičiuotas GSK1521498 veiksmingumas (matuojamas kaip alkoholio vartojimo sumažėjimas) C, I ir NC žiurkėms. Žr.

Rezultatai

Kompulsyvaus alkoholio ieškančio elgesio apibūdinimas

Kadangi alkoholis yra gana silpnas aromatas daugumoje žiurkių kamienų (Spanagel ir Hölter, 1999; Wolffgramm, 1991), mes sutelkėme dėmesį į bandymą sukurti kompulsinio alkoholio paieškos modelį P žiurkėms, nes jos lengvai geria daugiau kaip 5 g alkoholio. alkoholio / kg kūno svorio per dieną ir spontaniškai pirmenybę teikia alkoholiui, o ne vandeniui (McBride ir kt., 2014). Jie taip pat rodo ryškų polinkį ieškoti galimybės vartoti alkoholį kontroliuojant su alkoholiu susijusius sąlygotus dirgiklius (CS), pasiekiant alkoholio koncentraciją kraujyje iki 80 mg / dl per 20 uždirbtų minučių (Giuliano ir kt., 2015). ).

Nustatę savo alkoholio pasirinkimo fenotipą per pertraukiamą dviejų butelių (alkoholio / vandens) pasirinkimo procedūrą, P žiurkės buvo mokomos pagal ieškančią grandinę (Belin-Rauscent ir kt., 2016; Chen ir kt., 2013; Pelloux ir kt.) 2007; 1 paveikslas, papildomas paveikslas S1). Reagavimas į vieną svirtį (ieškančią svirtį) pagal RI 60 s grafiką suteikė galimybę paspausti antrą svirtį (paėmimo svirtį), atsakant į kurią pagal FR 1 grafiką buvo išleista 0, 1 ml 15% etanolio (EtOH). P žiurkės lengvai įgijo ir palaikė aukštą alkoholio kiekį, siekdamos atsakymo, kuris erdviniu ir laiko atžvilgiu nepriklausė nei nuo alkoholio vartojimo, nei nuo galimybės gerti (papildomas S2 paveikslas). Įvedus nenuspėjamą bausmę už atsakymo ieškojimą (pėdsakų smūgio intensyvumas kartotinių seansų metu padidėjo nuo 0, 25 iki 0, 45 mA), maždaug trečdalis žiurkių laipsniškai mažino alkoholio paieškas. Priešingai, žiurkių pogrupis ir toliau siekė atsakymo, nepaisant bausmės, tokiu būdu demonstruodamas kompulsyvų alkoholio ieškotojo elgesį (2a ir b paveikslai). Klasterių analizė (Tye ir kt., 2010; Murray ir kt., 2015; Engeln ir kt., 2016), atlikta atlikus ieškos ciklus per paskutines 3 bausmės sesijas (papildomas S3 paveikslas), patvirtino trijų žiurkių pogrupių egzistavimą. : 34% gyventojų rodė kompulsyvų alkoholio vartojimą (kompulsiniai, C, žiurkės, n = 21), o netikėtai 30% pogrupio smarkiai slopino jų ieškomą atsakymą (NC žiurkės, n = 18); 36% populiacijos (tarpinės, I, žiurkės, n = 22) tarp C ir NC žiurkių iš dalies slopinamos ieškant, kai pertraukiamos bausmės (kompulsyvumas: F 2, 55 = 84, 55, p <0, 001, η 2 = 0, 75 ir laikas × kompulsyvumas: F 18, 495 = 16, 75, p <0, 001, η 2 = 0, 38). Šie duomenys rodo, kad polinkis vartoti alkoholį akivaizdžiai nėra pakankamas, kad būtų galima numatyti perėjimą prie kompulsyvaus alkoholio ieškančio elgesio (žr. SOM).

Image

Kompulsinio alkoholio ieškojimas. (a ir b) Alkoholį mėgstančios žiurkės buvo mokomos atlikti ieškomą grandininę užduotį - dirbti alkoholį, o tada jų ieškomos reakcijos buvo nubaudžiamos lengvais, vis didėjančio intensyvumo elektriniais smūgiais nuo 0, 25 iki 0, 30, 0, 35 ir 0, 40 mA., prieš tai stabilizuodamiesi 0, 45 mA šešių iš eilės dienos seansų metu. Rodyklė kiekviename paveiksle rodo pirmąjį užsiėmimą, kai smūgis buvo 0, 45 mA. Treniruotėse kai kuriems žmonėms buvo suteiktas tolesnis alkoholio poveikis, dirbant jį ( n = 47) (instrumentinė ekspozicija; A) arba suteikiant laisvą prieigą prie alkoholio namų narve ( n = 14) (vieno butelio ekspozicija) ; B). Remiantis alkoholio ieškotojų atkaklumu per pastaruosius tris bausmės seansus, išmatuotą kaip baigtų ieškojimo ciklų skaičių, klasterių analizė leido atskirti tris pogrupius žiurkių, neatsižvelgiant į jų ankstesnę alkoholio vartojimo istoriją treniruočių metu (Instrumental Exposure vs Vieno buteliuko ekspozicija): ne kompulsinės (NC, n = 18), tarpinės (I, n = 22) ir kompulsinės (C, n = 21) žiurkės. C žiurkės baigė daugiau ieškojimo ciklų / seanso nei I ir NC žiurkės. Nustatytos proporcijos buvo panašios, neatsižvelgiant į jų specifinę alkoholio vartojimo istoriją (instrumentinio poveikio grupės kompulsyvumas-pogrupiai, palyginti su kompulsyvumo-pogrupiais vieno buteliuko ekspozicijos grupėje, Pearson χ 2 = 1, 94, ns). c) Praėjus dešimčiai mėnesių po paskutinio bausmės atlikimo, toms pačioms žiurkėms vėl buvo atlikta ieškanti šoko užduotis. Jų priverstinis alkoholio ieškojimas tęsėsi, o C žiurkės per sesiją tęsė žymiai daugiau ieškojimo ciklų nei aš ir NC žiurkės, kaip paaiškėjo palyginus paskutines tris bausmės sesijas kiekvienu laiko momentu. (d ir e) Skirtingas atsparumas bausmėms nebuvo priskirtas skirtumui tarp jautrumo smūgiams. Atlikus Pavloviano baimės nustatymą, žiurkėms buvo nustatytas panašus sąlygotas užšalimas, reaguojant į CS anksčiau, kartu su tokiu pat šoku, koks buvo naudojamas kompulsyvaus alkoholio ieškant užduoties metu, nepaisant jų kompulsyvumo ar alkoholio poveikio istorijos. # p <0, 05; £ p <0, 01; * p <0, 001 C ir NC žiurkių palyginimas.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Žmonėms, priklausomiems nuo alkoholio, alkoholio vartojimo kompulsyvus pobūdis išlieka mėnesius ar net metus, o po ilgo abstinencijos periodo jis vėl gali pasireikšti. Todėl mes ištyrėme, ar kompulsyvus alkoholio ieškantis fenotipas pažeidžiamoje P žiurkių populiacijoje taip pat išliko ilgą laiką. Mes nustatėme, kad praėjus 10 mėnesių nuo pirminio apibūdinimo, šių žiurkių kompulsinio elgesio kokybinis ir kiekybinis pobūdis nepakito nuo pradinio apibūdinimo (laikas: F 1, 32 <1; smūgio seansas: F 2, 64 <1; laikas × šokas) seansai: F 2, 64 = 2, 28, ns; 2c paveikslas). To negalima priskirti jokiam pėdos šoko baimės skirtumui, nes visose žiurkių grupėse pasireiškė tas pats sąlygotas baimės atsakas (Merlo ir kt., 2014, be to paties apetitinio kondicionavimo, kaip parodė Peña-Oliver ir kt., 2015). į stimulą, anksčiau suporuotą su tokio pat intensyvumo smūgiais, koks buvo naudojamas atliekant ieškant šoko užduotį (kondicionavimas: prieš CS prieš CS1 ir CS2: F 2, 44 = 38, 47, p <0, 001, η 2 = 0, 64; kompulsyvumas) : F 2, 22 <1; alkoholio poveikis: F 1, 22 <1, kondicionavimas × kompulsyvumas: F 4, 22 <1; kondicionavimas × alkoholio poveikis: F 2, 22 <1) (2d ir e paveikslai).

Psichologiniai mechanizmai, kuriais grindžiamas nustatytas kompulsyvus alkoholio vartojimas

Mes ištyrėme galimą motyvacinių veiksnių įtaką alkoholiui, esant kompulsinėms, tarpinėms ir nesąlygiškoms žiurkėms, išmatuodami jų veikimą ant svirties, susijusios su alkoholio tiekimu (ty, paimdami svirtį) pagal PR stiprinimo grafiką (Richardson ir Roberts, 1996), esant dviem sąlygoms: i) gyvūnams, kuriems neseniai buvo padaryta bausmė (būklė po šoko), tokiu būdu išreiškiant jų kompulsinį ar NC fenotipą; (ii) gyvūnams, kurie buvo mokomi atlikti užduotį (po pradinės būklės), kad bausmė neturėjo įtakos veikimui PR (3 paveikslas). Kompulsyvioms žiurkėms buvo didesnė alkoholio motyvacija nei NC žiurkėms tiek prieš bausmę, tiek po jos (kompulsyvumas: F 2, 41 = 5, 13, p = 0, 01, η 2 = 0, 20; šoko būklė: F 1, 41 <1), tai rodo, kad pakartotinis bausmės poveikis nesumažino padidėjusios kompulsyvių žiurkių alkoholio motyvacijos. Nors kompulsinės žiurkės parodė tą patį alkoholio pasirinkimo laipsnį, palyginti su vandeniu, nei žiurkės, atlikdamos dviejų butelių pasirinkimo procedūrą, tik žiurkėms, kurios elgėsi priverstinai vartodamos alkoholį, taip pat pasireiškė didesnė alkoholio motyvacija, taigi galima daryti išvadą, kad ši skirtinga alkoholio motyvacija skiriasi nuo polinkis vartoti alkoholį. Vis dėlto tam įtakos turėjo alkoholio poveikio istorija, nes gyvūnams, paveiktiems alkoholio savo namų narvuose, atlikus ieškojimo užduotį, pradinis lygis buvo didesnis, palyginti su gyvūnais, kurie buvo veikiami alkoholio jų instrumentinės treniruotės metu (alkoholio poveikis: F 1, 41 = 11, 63, p <0, 01, η 2 = 0, 22 ir kompulsyvumas × šoko būklė × alkoholio poveikis: F 2, 41 = 4, 29, p <0, 05, η 2 = 0, 17; Sidako post hoc : NC vs C, p <0, 05; pav. 3a ir b).

Image

Kompulsinės alkoholį mėgstančios žiurkės yra labiau motyvuotos vartoti alkoholį ir atstatyti alkoholį ieško lengviau, nei reaguodamos į alkoholį. (a ir b) C žiurkės ( n = 14) turėjo didesnę alkoholio motyvaciją nei aš ( n = 17) arba NC ( n = 16) žiurkės pagal progresyvaus santykio grafiką, kaip rodo didesnis lūžio taškas (BP) kairiajame (balti brūkšniai) ir didesnis įgytų stiprinimų skaičius per sesiją, dešinėje (pilkos juostos), išmatuotas: (i) po to, kai jis buvo apmokytas atlikti bausmę, atliekančią bausmę (paprastos juostos), arba (ii) po to, kai buvo mokomas pagal pradinės ieškojimo sąlygos (išblizgintos juostos), neatsižvelgiant į jų ankstesnę šoko būklę. Šiam skirtumui įtakos turėjo alkoholio poveikio istorija (instrumentinė ekspozicija (a) ir ekspozicija viename butelyje (b)). (c ir d) Po 16 išnykimo seansų, kuriuose buvo galima naudoti tik paėmimo svirtį ir nebuvo pristatytas alkoholis, visos žiurkės galiausiai užgesino savo reakciją (c). Pateikus 20 s CS, atsižvelgiant į tai, ar reikia atsakyti į svirtį (bandyme nebuvo alkoholio), visos žiurkės vėl reagavo į užgesusias reakcijas (skersai perrištus strypus) panašiai per 15 minučių trukmės iššūkį, išanalizuotos per 5 min. laiko blokai, ypač per pirmąsias 5 minutes trunkančią sesijos trukmę, prieš tai atliekant didelę išsekimą šios testinės sesijos metu. Žiurkės ( n = 33) vėl reagavo į paėmimo svirtį, nepaisant jų elgesio priverstinio pobūdžio (d) (C žiurkėms n = 9; I žiurkėms n = 13; NC žiurkėms n = 11). * p <0, 001 skirtumai nuo praėjusios dienos išnykimo reakcijų (paprastos juostos). (eh) Po 15 seansų, kurių metu išnykimo sąlygomis buvo pateikiami tiek ieškantys, tiek paimantys svertai (jokio alkoholio nebuvo tiekiama), visos žiurkės palaipsniui mažino savo reakcijas į alkoholį, nors C žiurkėms ( n = 9) buvo didesnis atsako lygis, palyginti su NC žiurkėmis ( n = 11) (e). Tačiau jie nesiskyrė reaguodami į paėmimo svirtį (g). Atliekant 15 minučių trukmės kablelio sukeltą atkūrimo testą (kryžminiai strypai), atlikus 60 s ieškos svirties atsakymų atsitiktinį intervalą (RI), gauta paėmimo svirtis, į kurią reagavus buvo pateiktas CS, tačiau ne alkoholio pristatymas. Visoms žiurkėms pastebimas padidėjęs atsakas tiek ieškant (f), tiek paimant svertus (h), tačiau tik instrumentinio reagavimo į pirmąjį atstatymas buvo susijęs su kompulsyvumu. * p <0, 001 skiriasi nuo 1 dienos; # p <0, 05; £ p <0, 01 C ir NC žiurkių palyginimas.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Viena iš pagrindinių kompulsyvaus alkoholio vartojimo ir gėrimo pasekmių yra didesnis polinkis į recidyvą abstinencijos metu. Todėl mes toliau tyrėme prognozuojamą modelio pagrįstumą, išmatuodami polinkį į alkoholio vartojimą skatinančius stimulus, kurie paskatintų tiek alkoholio vartojimą, tiek alkoholio paieškas kompulsiniuose, tarpiniuose ir žiurkėse po išnykimo. Mes išmatuojome polinkį į atkrytį po: (i) pasirinktinio reakcijos į išnykimą (3c paveikslas); ii) visos ieškančių atsakymų grandinės išnykimas (3e – g paveikslai). Abiem atvejais išnykimo metu negalima uždirbti jokio alkoholio ar su alkoholiu susijusių CS, nei reaguojant, nei atliekant ieškos-vartojimo ciklus. Pirmąja būkle, nors visos žiurkės galiausiai užgesino savo instrumentinius atsakus į paėmimo svirtį (laikas: F 15, 450 = 46, 93, p <0, 001, η 2 = 0, 61), kompulsinės žiurkės rodė reagavimo išliekamąjį santykį, palyginti su kitomis grupėmis (laikas × kompulsyvumas: F 30, 450 = 2, 84, p <0, 01, η 2 = 0, 16; 3c paveikslas). Įdomu tai, kad antrąja būkle visos žiurkės laipsniškai mažino savo reakcijas į alkoholį (laikas: F 14 420 = 29, 46, p <0, 001, η 2 = 0, 50), nors kompulsyvių žiurkių atsakas buvo didesnis nei nekompulsyvių (kompulsyvumas: F 2)., 30 = 4, 54, p <0, 05, η 2 = 0, 23 ir laikas × kompulsyvumas: F 28 420 = 1, 80, ns; 3e paveikslas), tačiau jie nesiskyrė reaguodami į paėmimo svirtį (laikas: F 14 420 = 49, 16)., p <0, 001, η 2 = 0, 62, kompulsyvumas: F 2, 30 = 1, 26, ns ir laikas × kompulsyvumas: F 28 420 = 1, 16, ns; 3g paveikslas). Atkūrimas, elgesio su atkryčiu rodiklis, buvo įvertintas iš naujo įvedant su alkoholiu susijusią CS, atsižvelgiant į tai, ar reikia reaguoti. Kadangi visos žiurkės vėl reagavo į panašų lygį (3d – h pav.), Vidutinės ir kompulsinės žiurkės vėl ieškojo savo atsakymų nei nekompulsinės žiurkės, taip parodydamos, kad tik pasikartojantis elgesys yra susijęs su ankstesniu kompulsyvumu (kaip nustatyta specialiai analizuojant ieškomus atsakymus per pirmąsias paskutinės išnykimo sesijos ir atkūrimo sesijos 15 minučių [atkūrimas × kompulsyvumas: F 2, 30 = 4, 91, p <0, 05, η 2 = 0, 25]) (3f paveikslas).

Sisteminis GSK1521498 administravimas mažina alkoholio paieškas žiurkėms, kurios laikomos kompulsinėmis

Mes ištyrėme sisteminio gydymo μ-opioidų receptorių antagonistu GSK1521498 (1 mg / kg, intraperitoniniu būdu) poveikį alkoholio ieškančiam elgesiui esant dviem sąlygoms: (i) iškart po bausmės sesijų, tokiu būdu tiriant gyvūnus, kai jie išreiškė savo kompulsyvų pobūdį. elgesio ieškojimas (būklė po šoko) arba (ii) po treniruotės, atsižvelgiant į pradinius ieškojimo užsiėmimus, tokiu būdu tiriant gyvūnus, kurie aktyviai ieško ir vartoja alkoholį (būklė po pradinės padėties; 4 pav.). Testus sudarė 15 minučių trukmės seansas, kurio metu buvo pratęsta tik ieškomoji svirtis. GSK1521498 dramatiškai sumažino alkoholio vartojimo elgesį abiem sąlygomis (gydymas: F 1, 41 = 48, 81, p <0, 001, η 2 = 0, 54), nepaisant mažesnio reagavimo lygio po bausmės, palyginti su pradinėmis sąlygomis (šoko būklė: F 1, 41 = 39, 96, p <0, 001, η 2 = 0, 49). GSK1521498 poveikis alkoholio ieškančiam elgesiui priklausė nuo kompulsyvumo (kompulsyvumas: F 2, 41 = 10, 17, p <0, 001, η 2 = 0, 33, gydymas × kompulsyvumas: F 2, 41 = 6, 30, p <0, 01, η 2 = 0, 23). ), tuo, kad jis buvo ryškesnis kompulsinėms nei NC žiurkėms.

Image

GSK1521498 sumažino elgesį su kompulsinėmis, o ne su kompulsinėmis alkoholiu nesinaudojančiomis žiurkėmis. Selektyvusis μ-opiatų receptorių antagonistas GSK1521498 (1 mg / kg, intraperitoninis) sumažino alkoholio paieškas žiurkėms, kurioms anksčiau buvo nustatytas alkoholio vartojimas pagal „Instrumental“ (juodos brėžinės). arba Vieno butelio (pilkai pažymėtos juostos) ekspozicijos sąlygos treniruotės metu ir tikrinamos atliekant 15 minučių ekstinkcijos iššūkį iškart po i) ieškančio šoko bandymo sesijos („Po šoko“, paprastos juostos) arba (ii) pradinės situacijos siekimo - bandymo sesijos pradžia („Pradinė bazė“, išmargintos juostos). GSK1521498 poveikis mažinant alkoholio vartojimą buvo ryškesnis C ( n = 14) nei NC ( n = 16) žiurkėms. Alkoholio paieškų sumažėjimui po GSK1521498 skyrimo taip pat turėjo įtakos būsena, kurioje buvo tiriamos žiurkės („Post šokas“, „lygūs strypai prieš pradinį lygį“, išperinti strypai), nes žiurkėms, kurioms buvo atliktas tyrimas „Pradinis lygis“, buvo didesnis svirties paspaudimų lygis nei žiurkėms, treniruotoms šokas “, o alkoholio poveikio istorija (instrumentinė ekspozicija, juodos juostos prieš ekspoziciją po vieną buteliuką, pilkos juostos), kai žiurkės, paveiktos alkoholio savo namų narve, atlikusios ieškojimo užduotį, turėjo bendrą aukštesnį pradinį lygį, palyginti su gyvūnai, dirbdami operaciniu būdu, yra veikiami alkoholio. Pilki skliaustai rodo pagrindinius C žiurkių efektų palyginimus, tuo tarpu punktyriniai pilkos spalvos skliaustai rodo pagrindinius I žiurkių efektų palyginimus. Mėlyni simboliai rodo, kaip buvo lyginamos GSK1521498 gydytos žiurkės, instrumentiniu būdu veikiamos jų nešikliu gydytų žiurkių alkoholio. Rožiniai simboliai rodo, kaip buvo lyginamos GSK1521498 gydytos žiurkės Viename buteliuke veikiantys jų nešikliais gydytų žiurkių alkoholį. # p <0, 05; £ p <0, 01; * p <0, 001 palyginus GSK1521498 1 mg / kg su gydymu nešikliu.

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Diskusija

Kompulsyvumas išsivysto tik pogrupyje pažeidžiamų alkoholinių gėrimų

Visi kartu pateikti duomenys rodo, kad tik dalis pažeidžiamų asmenų sukuria kompulsinį alkoholį, siekdami naujos euristinės vertės ir nuspėjamo pagrįstumo, kuris matuoja tokio elgesio išlikimą nepalankių pasekmių akivaizdoje. Priešingai nei „į farmakologinius ar į apsvaigimą orientuoti“ požiūriai į priklausomybę nuo alkoholio (Koob, 2003; Koob ir kt., 1994), kurie leidžia manyti, kad genetiniai veiksniai (kokie jie gali būti P žiurkėms), tai nėra Šis tyrimas) apie individualų polinkį dažnai vartoti alkoholį, kurio koncentracija yra pakankamai aukšta, kad būtų galima sukelti intoksikaciją, gali lemti priklausomybę nuo alkoholio (šis tyrimas rodo, kad jie nėra būtini norint sukurti kompulsyvų alkoholio vartojimą. Mūsų duomenys rodo, kad polinkis gerti ir spontaniškai rinktis alkoholį yra neatsiejamas nuo polinkio to siekti, taip pat kad pažeidžiamų žiurkių perėjimas prie kompulsyvumo nebuvo numatytas pagal jų bendrą alkoholio poveikį prieš tai, kai jie buvo nubausti. Tokia atskirtis tarp veiksnių, kurie prognozuoja padidėjusį polinkį vartoti ar savarankiškai vartoti vaistus, ir tų, kurie vietoj to prognozuoja perėjimą prie kompulsinių vaistų, neturi precedento. Ankstesni tyrimai parodė, kad žiurkėms, kurios teikia pirmenybę alkoholiui (P), kad didelis alkoholio vartojimas nebūtinai lemia aukšto lygio alkoholio vartojimą (Giuliano ir kt., 2015) ar kompulsyvų gėrimą (Vengeliene ir kt., 2009). ). Ši atsiribojimas pastebimas ir eksperimentiniuose priklausomybės nuo kokaino tyrimuose, kai žiurkių, pasižyminčių dideliu reakcija į naujovę (poliklinika) polinkis savarankiškai vartoti stimuliatorius, neprognozuoja pažeidžiamumo, kad būtų sukurtas kompulsinis kokaino ieškojimas, o vietoj to prognozuojamas didelis bruožų impulsyvumas. (Belin ir kt., 2008). Iš tikrųjų, HR žiurkės iš tikrųjų yra atsparios kompulsinio kokaino paieškai (Belin ir kt., 2011). Tai rodo, kad individualus žiurkių, turinčių didelę polinkį gerti alkoholį, pažeidžiamumas gali priklausyti nuo aplinkos ir epigenetinių mechanizmų (Russo ir kt., 2012), kaip pranešta ir dėl kokaino (Vassoler ir kt., 2013), o ne nuo genetinių. polimorfizmas (Tabakoff ir kt., 2009). Tačiau užsitęsęs alkoholio poveikis gali palengvinti laipsnišką perėjimą prie kompulsyvumo linkusių asmenų, tai parodo perėjimas prie bausmių, kurių imamasi po 10 mėnesių alkoholio poveikio kai kuriems gyvūnams, kuriems anksčiau buvo nustatytas vidutinis fenotipas. Šis pažeidžiamumas taip pat yra nevienalytis ir kai kuriems tarpinio fenotipo gyvūnams prireikė ilgesnio alkoholio poveikio, kad būtų lengviau pereiti prie kompulsyvumo. Taigi, kaip paaiškėjo lazerių sukeliamame atstatymo bandyme, kuris buvo atliktas prieš tai, kai antrą kartą buvo pradėtas periodiškas bausmės siekimas, kai kuriose žiurkėse, turinčiose tarpinį fenotipą, per 10 mėnesių pasireiškė kompulsyvumas. alkoholio vartojimo laikotarpis, kuris įvyko po to, kai iš pradžių buvo nustatyti individualūs alkoholio siekimo nepaisant bausmės skirtumai.

Atkaklus reagavimas bausmės metu negali būti priskiriamas prie nerimą sukeliančio nerimą sukeliančio alkoholio poveikio anksiolitiniam poveikiui, kuris, palaikydamas aukštą reagavimo lygio lygį, labiau naudojasi alkoholiu nei nekompulsinės žiurkės (Barkley-Levenson ir Crabbe, 2015). ). Taigi ne tik žiurkės gaudavo tik nedidelius pertraukiamus alkoholio kiekius (0, 1 ml / atlygis), pasibaigus kiekvienam atsakymų ieškojimo ir gavimo ciklui, bet ir kiekviena iš jų gavo pirmą apdovanotą ciklą, kurio metu tikimybė buvo paskirta bausmė. Be to, po kiekvieno apdovanoto ir nubaudimo ciklo yra 2 minučių pertrauka, kurios tikslas - atitinkamai sumažinti trumpalaikio alkoholio vartojimo poveikį ir atitinkamai fizinių šoko savybių pernešamąjį poveikį.

Kompulsyvūs asmenys gali būti labiau linkę į atkrytį

Kompulsyvūs ir kai kurie tarpiniai asmenys (kurių kompulsinis fenotipas paaiškėjo tik po ilgesnio alkoholio poveikio nei jų pažeidžiamiems kolegoms, taigi, kaip buvo aptarta aukščiau, atskleidė tam tikrus individų pažeidžiamumo skirtumus pereiti prie kompulsinio alkoholio vartojimo, kaip aptarta aukščiau) taip pat buvo labiau linkę į atkrytį. . Visų pirma, įrodyta, kad kompulsyvus alkoholio vartojimas prognozuoja padidėjusį polinkį vėl pradėti ieškoti (taip pat žr. 1 lentelę apie koreliaciją tarp kompulsyvumo ir atkryčio su ieškomu elgesiu), tačiau nesiėmus atsakymų po išnykimo, mūsų modeliui suteikiant tolesnį numatomą pagrįstumą. Šie duomenys rodo, kad kompulsyvus alkoholio vartojimo pobūdis prognozuoja ir virsta didesniu recidyvo laipsniu, kai alkoholis, ieškantis (bet nevartojantis), kompulsyviose žiurkėse, atliekant atkūrimo procedūrą (Lê ir Shaham, 2002), kuriai didelę įtaką daro alkoholio susijusios CS, kurios, kaip žinoma, sukelia potraukį ir atkrytį nuo priklausomų nuo alkoholio asmenų (Epstein et al, 2006; Knight et al, 2016; Mayo and de Wit, 2016; O'Brien et al, 1992). Be to, atsakymų ieškojimas kaip pagrindinis psichologinis kompulsyvumo komponentas sutinka su įrodymais, kad atsakymų ieškojimas ir ėmimasis (ty parengiamasis ir įgyjamasis), nors ir aiškiai tarpusavyje susiję, yra psichologiškai ir neuroniškai atsiribojantys (Zapata et al, 2010).

Pilno dydžio lentelė

Mu-opioidų receptorių veikiami mechanizmai reguliuoja kompulsinį alkoholio vartojimą

Sistemingai skiriant selektyvųjį μ-opioidinių receptorių antagonistą GSK1521498 (ypač dėl kompulsinių žiurkių), reakcija į alkoholį smarkiai sumažėjo (žr. 1 lentelę, kurioje aprašoma koreliacija tarp kompulsyvumo ir GSK1521498, siekiant sumažinti elgesį ieškant). Ankstesniuose mūsų tyrimuose (Giuliano ir kt., 2015) buvo pranešta, kad tai sumažina tiek alkoholio vartojimą, tiek alkoholio vartojimą, kontroliuojamą nuo alkoholio. Taigi opioiderginiai mechanizmai yra susiję su skatinamuoju motyvaciniu (numatomu) alkoholio atsakymu ir su etanoliu susijusių dirgiklių atstatymo veiksmais (Monti ir kt., 1999; Weiss ir kt., 2001), taip pat ieškant labai skanaus maisto, kokaino. ir heroinas (Czachowski ir Delory, 2009; Giuliano ir kt., 2012, 2013, 2015; Ziauddeen ir kt., 2013). Opiatų receptorių antagonistai slopina savaiminį etanolio vartojimą ir vartojimą įvairiuose gyvūnų modeliuose. Tai rodo, kad opioidų keliai smegenyse vaidina svarbų vaidmenį tarpininkaujant stiprinamosioms alkoholio savybėms (Vengeliene ir kt., 2008), požiūris atitinka patvirtintų vaistų nuo priklausomybės nuo alkoholio, tokių kaip nalmefenas ir naltreksonas, klinikinis poveikis sumažina alkoholio kiekį. Nepaisant to, kad klinikiniu požiūriu labai svarbu sumažinti alkoholio vartojimą pirminio atkryčio metu, ryškus polinkis ieškoti narkotikų išlieka pagrindine kliūtimi norint susilaikyti.

Čia pateikiame ir patvirtiname naują elgesį su žiurkėmis, kurie gali būti naudojami pažeidžiamumui ištirti, siekiant sukurti kompulsinį alkoholio vartojimą, toliau parodydami, kad naujasis selektyvusis μ-opioidų receptorių antagonistas GSK1521498 žymiai sumažina alkoholio paieškas tiek kompulsyviems, tiek kompulsyviems asmenims. Sukaupti duomenys rodo, kad GSK1521498 gali būti veiksmingesnis plataus spektro asmenų, priklausomų nuo alkoholio, μ-opioidų antagonistas, nes jis sumažina ne tik kompulsyvų elgesį, bet ir alkoholio ženklų bei alkoholio vartojimo poveikį. kurie lemia recidyvą kituose abstinentuose asmenyse. Be to, mūsų išvados yra suderintos su eksperimentinės medicinos tyrimais, kurie parodė, kad GSK1521498 yra gerai toleruojamas žmonėms ir gali sumažinti pačių praneštą reakciją į alkoholį (Ziauddeen ir kt., 2016), parodantį jo reikšmingą transliacinį potencialą kaip galimą alkoholizmo gydymą. Tinkamai suplanuoti klinikiniai šio tariamo gydymo tyrimai būtų indikuojami ir laiku.

Čia pateikti gyvūnų elgesio duomenys apibendrina kelis psichologinius ir elgesio aspektus, susijusius su priklausomybe nuo alkoholio žmonėms, kurie anksčiau nebuvo naudojami atliekant eksperimentines procedūras su gyvūnais. Be to, atliekant bausmę už alkoholio vartojimą, galima nustatyti reikšmingą numanomo farmakologinio priklausomybės nuo alkoholio gydymo aktyvumą. Mes tikimės, kad mūsų sukurta elgesio užduotis labai palengvins eksperimentinius priklausomybės nuo alkoholio ląstelių, molekulių ir nervų grandinių tyrimus tokiu būdu, kuris tiesiogiai susijęs su klinikiniu sutrikimu ir jo gydymu.

Finansavimas ir atskleidimas

Šis tyrimas buvo finansuotas iš Medicinos tyrimų tarybos programos „Grant“ (Nr. G1002231) ir „GlaxoSmithKline“ (GSK), turinčios komercinį susidomėjimą „GSK1521498“. P žiurkių gamyba buvo finansuojama iš RIA alkoholio tyrimų išteklių apdovanojimo premijos (R24 AA015512) iš NIAAA. CG, YP-O, CRG, RNC, DB ir BJE neturi prieštaringų interesų. TWR konsultavosi su GSK, „Cambridge Cognition“, „Lilly“, „Lundbeck“ ir „Merck“. Jis taip pat turi dotacijas tyrimams kartu su GSK, Lilly ir Lundbeck. ETB dirba ne visą darbo dieną Kembridžo universitete, o ne visą darbo dieną - GSK; jis laiko atsargas GSK.

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma medžiaga

    Neuropsichofarmakologijos tinklalapyje (//www.nature.com/npp) pridedama papildoma informacija