Augimo faktoriaus gamybos evoliucijos žaidimų teorija: poveikis naviko heterogeniškumui ir atsparumui terapijai | britų žurnalas apie vėžį

Augimo faktoriaus gamybos evoliucijos žaidimų teorija: poveikis naviko heterogeniškumui ir atsparumui terapijai | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Dalykai

  • Vėžio terapinis atsparumas
  • Vėžio terapija
  • Naviko heterogeniškumas

Šis straipsnis buvo atnaujintas

Anotacija

Pagrindiniai faktai:

Dokumentais patvirtinamas naviko nevienalytiškumas daugeliui veikėjų, įskaitant augimo faktorių, kurie yra vienas iš vėžio požymių, gamybą. Tai, kas palaiko heterogeniškumą, lieka atviras klausimas, turintis įtakos diagnozei ir gydymui, nes vaistai, kurie nukreipti į augimo faktorius, yra jautrūs atsparumo raidai.

Metodai:

Aš naudojuosi evoliucinio žaidimo teorija, norėdamas modeliuoti kolektyvinę vėžio ląstelių sąveiką, išanalizuoti augimo faktorių gamybos dinamiką ir jų kiekį mažinančių terapijų poveikį.

Rezultatai:

Galimos penkios dinamikos rūšys, įskaitant augintojų ir ne augintojų ląstelių koegzistavimą, atsižvelgiant į augimo faktoriaus gamybos sąnaudas, jo difuzijos diapazoną ir naudos, kurią jos suteikia ląstelėms, sinergijos laipsnį. Pusiausvyros imitavimo terapijos, nukreiptos į augimo faktorius, pertvarkos yra veiksmingos siekiant sumažinti augimo faktoriaus kiekį ilguoju laikotarpiu tik tuo atveju, jei mažinimas yra ypač efektyvus ir greitas.

Išvada:

Kolektyvinė auglio sąveika gali išlaikyti augimo faktorių gamybos nevienalytiškumą ir paaiškinti, kodėl tokios terapijos, kaip antiagiogiogeniniai vaistai ir RNR interferencija, kurios sumažina turimų augimo faktorių kiekį, yra veiksmingos per trumpą laiką, tačiau dažnai sukelia atkrytį. Aptariamos alternatyvios evoliuciškai stabilios terapijos strategijos.

Pagrindinis

Savaiminis augimo faktoriaus gamybos pakankamumas yra vienas iš vėžio požymių (Hanahan ir Weinberg, 2000) ir, kaip ir kitų veikėjų atveju, yra įrodymų, kad ląstelių gebėjimas gaminti augimo faktorius yra auglio viduje nevienalytis (Achilles et al. 2001; Marusyk ir Polyak, 2010). Jouanneau ir kt. (1994) parodė, kad naviko ląstelės bendradarbiauja gamindamos FGF, tai yra, ląstelės, kurios nesukuria augimo faktoriaus, gali gauti naudos iš savo kaimynų produktų. Kadangi jos yra difuzinės molekulės, savaime suprantama, kad taip yra ir su kitais augimo faktoriais (Axelrod ir kt., 2006). Kas palaiko nevienalytiškumą? Atsižvelgiant į tai, kad vėžio progresavimas yra klonų atrankos procesas (Cairns, 1975; Nowell, 1976; Crespi ir Summers, 2005; Merlo ir kt., 2006; Greaves ir Maley, 2012), kai ląstelės konkuruoja dėl išteklių, erdvės ir maistinių medžiagų, kaip galima daugiau nei vienas klonas stabiliai egzistuoja neoplazmoje? Dabartiniai paaiškinimai apima galimybę, kad skirtingi klonai yra evoliuciškai neutralūs (Iwasa ir Michor, 2011), specializuojasi skirtingose ​​nišose (Nagy, 2004; Gatenby ir Gillies, 2008) arba nėra pusiausvyros pusėse (Gonzalez-Garcia ir kt., 2002); kurie, jei tokių yra, veikia neoplazmose, lieka atviras klausimas (Merlo ir kt., 2006).

Heterogeniškumas taip pat turi įtakos ligos progresavimui (Maley ir kt., 2006), diagnozei ir terapijai (Dexter ir Leith, 1986). Kadangi diagnostinės biopsijos metu imamas tik mažas naviko regionas, gydymas, pagrįstas tokiais mėginiais, gali būti neveiksmingas prieš visas naviko ląsteles. Todėl norint suprasti sėkmingą priešvėžinį gydymą, būtina suprasti naviko nevienalytiškumo kilmę, mastą ir dinamiką. Buvo pasiūlyta, kad gydymo metodai, kurie puola augimo faktorius, gali būti mažiau jautrūs nei tradiciniai vaistai atsparumo raidai (Pepper, 2012; Aktipis ir Nesse, 2013). Tačiau dabartiniai vaistai, nukreipti į augimo veiksnius, pavyzdžiui, antiandrogeninis vaistas „Avastin“, prailgina bendrą išgyvenamumą tik keliais mėnesiais (Amit ir kt., 2013), nes dažnai kyla atsparumas.

Mes plėtojame augimo faktoriaus gamybos modelį, remdamiesi evoliucinio žaidimo teorija, ir parodome, kaip sistemos evoliucijos dinamika gali paaiškinti stabilios heterogeniškumo palaikymą, kaip tai veikia atsparumo priešvėžinėms terapijoms, nukreipiančioms į augimo veiksnius, vystymąsi, ir parodo reikšmė stabilios terapijos plėtrai.

Pagrindinis evoliucinės biologijos analizės metodas, žaidimų teorija dažnai minimi (pvz., Gatenby ir Maini, 2003; Axelrod ir kt., 2006; Merlo ir kt., 2006; Basanta ir Deutsch, 2008; Lambert ir kt., 2011). žadantis kelią vėžio tyrimams, tačiau tik keli straipsniai iš tikrųjų sukuria žaidimo teorinius vėžio modelius. Tomlinson (1997) ir Tomlinson and Bodmer (1997) sukūrė populiacijos, susidedančios iš dviejų tipų ląstelių, matematinį modelį, kai vienas tipas sukuria faktorių, suteikiantį proliferacinį pranašumą abiems ląstelėms. Vėlesniuose dokumentuose šis modelis buvo išplėstas iki keturių tipų ląstelių (Dingli ir kt., 2009; Basanta ir kt., 2008a, 2008b, 2011; 2012; Gerstung ir kt., 2011) ir leido atlikti stochastinį ir erdvinį poveikį (Bach ir kt., 2003). . Tačiau šie modeliai apibūdina ląstelių porų sąveiką, tuo tarpu vėžio ląstelių sąveika paprastai nėra poros ir turėtų būti apibūdinta viešųjų gėrybių žaidimais (PGG) su kolektyvine sąveika. Yra žinoma, kad dviejų žaidėjų žaidimų teorijos rezultatai negali būti taikomi kelių žaidėjų PGG ir kad tai iš tikrųjų gali sukelti esminių nesusipratimų (Archetti ir Scheuring, 2012).

Kita vertus, PGG modeliai evoliucinių žaidimų teorijoje (apžvelgti Archetti ir Scheuring (2012)) daro prielaidą, kad viešosios gėrybės nauda yra linijinė pagalbininkų skaičiaus funkcija (N-kalinio dilema: NPD) arba žingsnio funkcija su fiksuota riba (Archetti, 2009a, 2009b). Kadangi fermento gamybos poveikis paprastai būna prisotinamas jo koncentracijos funkcijos (Hemker ir Hemker, 1969; Ricard ir Noat, 1986; Mendes, 1997; Eungdamrong ir Iyengar, 2004), vis dėlto tikėtina, kad augimo faktorių gaminama viešoji gėrybė būti sigmoidinė gamintojų ląstelių skaičiaus funkcija. Todėl turime remtis sigmoidinės naudos modeliu, kuris iki šiol nebuvo pasiektas evoliucinių žaidimų teorijos (Archetti and Scheuring, 2011, 2012). Kadangi NPD ir slenkstinių PGG dinamika kardinaliai skiriasi, a priori nėra aišku, kokia galėtų būti PGG dinamika, turinti sigmoidinę naudą.

Taigi mūsų naudojamas modelis viršija dabartinius vėžio žaidimų teorijos modelius, nes tai yra kelių žaidimų, kolektyvinio veiksmo (viešųjų gėrybių) žaidimas, o ne žaidimas su dviem žaidėjais; ir jis peržengia įprastus evoliucijos biologijos modelius tuo, kad prisiima netiesinę, sigmoidinę naudą ir tiria terapijos, turinčios įtakos dinamikai, poveikį. Norėdami atlikti analizę, turime manyti, kad ląstelės palaiko didelį ir pastovų populiacijos dydį, o tai gali apibūdinti vėžio ląstelių populiacijas, kurios pasiekė laikomąją galią, pavyzdžiui, dėl išteklių ribotumo ar imuninio atsako. Šis modelis yra svarbus insulino tipo augimo faktoriui (IGF) ir kitiems augimo veiksniams, kurie teikia tiesioginę naudą, sukeldami augimo pranašumą arba apsisaugodami nuo apoptozės. Kiti augimo veiksniai, tokie kaip kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), kurių nauda nėra tokia tiesioginė, turės sudėtingesnę dinamiką.

Rezultatai

Darytina išvada, kad x = 0 yra stabilus (1) poilsio taškas tada ir tik tada, kai Δ b 0 < c , ir kad x = 1 yra stabilus (1) poilsio taškas tada ir tik tada, kai Δ b n −1  c . Be to, bet kuris vidinio stabiliojo poilsio taškas x s turi atitikti 3 lygtį ir β ′ ( x s ) <0. Darytina išvada, kad yra ne daugiau kaip vienas vidinio stabiliojo poilsio taškas x s ir, jei toks poilsio taškas egzistuoja, jis tenkina x * < x s <1. Šios išvados, apibrėžiančios bet kurią sigmoidinę naudos funkciją, apibūdina šiuos penkis dinamikos tipus (1 paveikslas), kur žymėjimą supaprastiname apibrėždami β * = β ( x *):

  • Jei c > β *, tada β ( x ) < c

    Image

    x , o x = 0 yra vienintelė stabili pusiausvyra.

  • Jei c 0, Δb n −1 ], tada β ( x )> c

    Image
    x , ir x = 1 yra vienintelė stabili pusiausvyra.

  • Jei min [Δ b 0, Δ b n −1 ] < c 0, Δb n −1 ] ir Δ b 0 <Δ b n −1, tada β ( x )> c x > x u ir β ( x ) < c x x x x ; todėl unikali vidinė nestabili pusiausvyra x u padalija dviejų stabilių pusiausvyros x = 1 ir x = 0 traukos baseiną.

  • Jei min [Δ b 0, Δ b n −1 ] < c 0, Δb n −1 ] ir Δ b 0 > Δ b n −1, tada β ( x )> c x < x s ir β ( x ) < c x x x ; todėl unikali vidinė stabilioji pusiausvyra x s padalija dviejų nestabilios pusiausvyros x = 1 ir x = 0 traukos baseiną.

  • Jei max [Δ b 0, Δ b n −1 ] < c < β *, tada β ( x )> c x u < x < x s, o β ( x ) < c x x x x ir x > x s ; todėl vidinė nestabili pusiausvyra x u padalija dviejų stabilių pusiausvyros x = 0 ir x = x s traukos baseinus.

Image

Penki augimo faktorių gamybos dinamikos tipai. Augimo faktoriaus gamybos evoliucinė dinamika priklauso nuo to, kaip kinta augimo faktoriaus nauda, ​​atsižvelgiant į augintojo ląstelių dalį. Pusiausvyra randama ten, kur β ( x ) - c = 0, tai yra, kai β ( x ) kerta pastovią tiesę c (augimo faktoriaus pagaminimo kaina; punktyrinė linija); gamintojų dalis padidėja, jei β ( x )> c, ir sumažėja, jei β ( x ) < c ; rodyklės rodo pokyčio kryptį. Yra penki galimi dinamikos tipai: ( A ) stabilus tik x = 0; s = 0, 5, h = 0, 3, c = 0, 12. ( B ) Tik x = x s yra stabilus; s = 0, 5, h = 0, 7, c = 0, 02. ( C ) tiek x = 0, tiek x = x s yra stabilūs; s = 0, 5, h = 0, 3, c = 0, 1. ( D ) ir x = 0, ir x = 1 yra stabilūs; s = 0, 5, h = 0, 3, c = 0, 02. ( E ) tik x = 1 yra stabilus; s = 0, 1, h = 0, 3, c = 0, 02. n = 20.

Visas dydis

Vidinė normalizuotos logistinės funkcijos pusiausvyra gaunama iš (iš 4 lygties)

Image

su x s = x - stabiliai pusiausvyrai ir x u = x + nestabiliai pusiausvyrai, kur B = b (1) - b (0).

Iki šiol aprašyti rezultatai rodo, kad stabilus nevienalytiškumas gali atsirasti tiesiog dėl to, kad augimo veiksniai yra difuzinės viešosios gėrybės. Stabilus heterogeniškumas labiau tikėtinas esant mažam h lygiui (tai yra, kai pakanka kelių gamintojo ląstelių, kad nauda būtų naudinga visai grupei; 2 pav.).

Image

Evoliucijos dinamikos tipai kaip parametrų funkcija. Kiekvienoje diagramoje nubrėžtos skirtingos s (naudos funkcijos statumas) ir h (naudos funkcijos slenkstis) vertės, tai yra, skirtingoms augimo faktoriaus naudos rūšims (atstovaujamos gamintojų frakcijos funkcija). mažomis plokštėmis viršuje dešinėje; žr. 1 pav.) ir parodo dinamikos tipą kaip c (augimo faktoriaus pagaminimo išlaidos) ir n (grupės dydis) funkciją. Yra penki dinamikos tipai (žr. 1 paveikslą). ( A ) Tik x = 0 yra stabilus. ( B ) Tik x = x s yra stabilus. ( C ) Tiek x = 0, tiek x = x s yra stabilūs. ( D ) Tiek x = 0, tiek x = 1 yra stabilūs. ( E ) Tik x = 1 yra stabilus. Spalvos rodo stabilios ( x s ) arba nestabilios ( x u ) pusiausvyros reikšmes.

Visas dydis

Baigdami palyginamąją sistemos statiką, pažymime, kad (3 pav.) Gamintojų pusiausvyros dažnis visada yra mažėjanti c ir n funkcija (ląstelių skaičius augimo faktoriaus difuzijos diapazone); s efektas (naudos funkcijos statumas) yra sudėtingesnis, nes pusiausvyra gali būti monotoninė arba vienkartinė s funkcija, priklausomai nuo kitų parametrų (vis dėlto aišku, kad stabilus heterogeniškumas yra įmanomas tik tuo atveju, jei s nėra per žemas); pagaliau gamintojų pusiausvyros dažnis yra didėjanti h funkcija (naudos funkcijos įbrėžimas). Tai turi įtakos priešvėžinių terapijų, nukreiptų į augimo faktorius, dinamikai ir atsparumui tokiems gydymo metodams vystytis.

Image

Parametrų įtaka gamintojų pusiausvyros daliai. Gamintojų frakcija per tam tikrą laiką nubraižoma pagal skirtingas c (gamybos savikaina), n (ląstelių skaičius augimo faktoriaus difuzijos diapazone), h (naudos funkcijos įbrėžimas) ir s (kietumas) vertes. naudos funkcijos), pradedant nuo tų pačių pradinių dažnių.

Visas dydis

Priešvėžinis vaistas, veikiantis silpnindamas augimo faktorius, padidins augimo faktorių kiekį, kurį ląstelės turi gaminti, kad pasiektų tam tikrą naudą, tai yra, jis padidins h . Jei riba yra aukšta, gamintojai gali pereiti prie fiksavimo, tuo tarpu jei riba yra žemesnė, jos pusiausvyra išlieka pusiausvyra (palyginkite, pavyzdžiui, 1B ir D paveikslus). Tiksliau, priešvėžinis vaistas, veikiantis mažinant cirkuliuojančio augimo faktoriaus kiekį, gali sukelti priešingą norimą poveikį: nors, žinoma, betarpiškas poveikis yra staigus naviko augimo sumažėjimas (nes cirkuliuojančių augimo faktorių nėra pakankamai)., dabar padidėja augimo faktorių, kurie turi būti sukurti, kad būtų pasiekta ta pati nauda ( h ), rezultatas - padidėja C ląstelių dažnis, o tai ilgainiui lemia naują pusiausvyrą (4 paveikslas). Bistabilumo atveju galutinis rezultatas priklausys nuo pradinio gamintojų dažnio.

Image

Atsparumo priešvėžiniam gydymui, nukreiptam į augimo veiksnius, raida. Populiacija pasiekia pusiausvyrą (maždaug po 200 kartų), kurioje egzistuoja augimo faktorių gamintojai ir ne gamintojai. Kai 1000-osios kartos metu pradedamas vartoti vaistas, padidinantis h slenkstį nuo 0, 1 iki 0, 98 (ty jis beveik visiškai sumažina auglio sukuriamą augimo faktorių), tinkamumas iškart sumažėja ir išlieka žemas kelias kartas; jei perėjimas prie naujos dinamikos yra pakankamai greitas (20 kartų), gamintojai išnyksta. Tačiau jei perėjimas yra lėtesnis (50 kartų), gamintojų dažnis didėja, o po kelių kartų tinkamumas pasiekia lygį, panašų į gydymą iki narkotikų, nes gamintojų dalis artėja prie naujos pusiausvyros. n = 50; c = 0, 01; s = 0, 2.

Visas dydis

Net jei vaistas sukelia beveik visišką esamų augimo faktorių sunaikinimą, norint, kad terapija būtų sėkminga, būtinas perėjimas nuo pradinio iki naujo slenksčio. Nors greitas perėjimas prie naujos ribos gali lemti sėkmingą, stabilų gydymą, lėtesnis vaistų nuo augimo faktoriaus pristatymas arba neveiksmingos RNR trukdžių (RNR) tiekimo sistemos, kurioms reikalingas pakartotinis gydymas per ilgą laiką, gali padėti sistema vėl vystosi iki atkryčio, net jei pats gydymas yra ypač efektyvus ir turi įtakos augimo faktoriui (5A pav.). Netgi beveik iš karto veiksmingi gydymo metodai žlugs, jei cirkuliuojančio augimo faktoriaus sumažėjimas nebus pakankamai didelis (5B pav.).

Image

Suprojektuoti evoliuciškai stabilius anti-augimo faktorių gydymo būdus. 1000-osios kartos metu pristatomas vaistas, padidinantis h slenkstį nuo 0, 1 iki h * t kartomis. n = 50; c = 0, 01; s = 0, 2. ( A ) h * = 0, 9; kintamasis t , nuo 5 iki 100 kartų. Jei perėjimas nėra pakankamai greitas, gamintojai pasiekia naują pusiausvyrą (čia perėjimas turi įvykti per 20 ar mažiau kartų). ( B ) t = 20; kintamasis h *, nuo 0, 3 iki 0, 98. Jei apdorojimas nepakankamai sumažina turimą augimo faktoriaus kiekį, gamintojai pasiekia naują pusiausvyrą (čia sumažėjimas turi būti pakankamai stiprus, kad riba būtų pakeista nuo 0, 1 iki bent 0, 9).

Visas dydis

Išvada

Išanalizavus augimo faktorių, kaip netiesinės PGG, susidarymą paaiškėja, kad naviko heterogeniškumą galima palaikyti priklausomai nuo dažnio, kuris atsiranda kaip natūrali pasekmė to, kad augimo faktoriai yra difuziniai, taigi ir viešosios gėrybės, ir nereikia remtis neutraliomis mutacijomis. (Iwasa ir Michor, 2011), nišinės specializacijos (Nagy, 2004; Gatenby ir Gillies, 2008) arba nebalansinės (Gonzalez-Garcia ir kt., 2002). Galimos penkios dinamikos rūšys, įskaitant gamintojų ir ne gamintojų sambūvį esant stabiliai pusiausvyrai. Šios dinamikos įvairovės neužfiksavo nei ankstesni žaidimų teorijos modeliai, pagrįsti porų sąveika, nei ankstesni viešųjų gėrybių modeliai evoliucijos žaidimų teorijoje.

Naviko nevienalytiškumas turi didelę reikšmę diagnozei ir gydymui. Rezultatai mums padeda suprasti priešvėžinį gydymą, kuris veikia augimo veiksnius tiesiogiai (vartojant tokius vaistus kaip avastinas, nukreiptus į augimo faktorius) arba netiesiogiai (naudojant RNR). Nors buvo pasiūlyta, kad puolantys augimo veiksniai gali būti mažiau jautrūs atsparumo raidai (Pepper, 2012; Aktipis ir Nesse, 2013), čia pateikti rezultatai rodo, kad klausimas nėra toks paprastas. Tiesą sakant, akivaizdu, kad nepaisant pradinio entuziazmo, anti-angiogeniniai vaistai, vienas ryškiausių terapijos, paremtos augimo faktorių sutrikdymu, pavyzdžių, nuvylė. Toks vaistas kaip „Avastin“, kuris per pastaruosius kelerius metus buvo geriausiai parduodamas vaistas „Roche“ (Bazelis, Šveicarija), tik padidina bendrą pacientų, sergančių tam tikromis vėžio rūšimis, išgyvenamumą keliais mėnesiais, po kurių prasideda atkrytis (Amit et al. 2013).

Analizės pagrindas yra tas, kad sumažinus augimo faktoriaus kiekį, betarpiškas rezultatas yra staigus naviko augimo sumažėjimas, nes nepasiekiama riba, būtina pradinei naudai pasiekti; todėl naviko augimo greitis tuoj pat mažėja. Tačiau tuo pat metu didėja augimo faktorių, reikalingų populiacijai augti, skaičius (nes dalį jų sutrikdo terapija), o tai keičia sistemos dinamiką; Deja, ji kinta neteisinga linkme: padidinus ribą, padidėja pusiausvyros gamintojų dažnis, o tai paaiškina atkrytį tiesiog kaip naują pusiausvyrą, kurią sistema pasiekia naujomis sąlygomis. Išanalizavus vaistus nuo augimo faktoriaus kaip metodus, kurie padidina PGG slenkstį, paaiškėja, kad pradiniai šių gydymo būdų stabilumo lūkesčiai buvo pagrįsti klaidingomis evoliucijos prognozėmis. Nors dar per anksti vertinti RNAi gydymo veiksmingumą, atrodo pagrįsta, kad net nutildžius augimo faktoriaus geną, turėtų kilti panaši problema ir būti jautriems atsparumo raidai. Kaip pažymėjo Pepper (2012), terapija, nukreipta į augimo faktorius, tikrai yra labiau evoliucinis, tvirtas požiūris nei įprasti vaistai, kurie tiesiogiai nukreipti į ląsteles. Tačiau, kaip mes parodėme, vaistas nuo augimo faktoriaus turi būti evoliuciškai stabilus, kad būtų veiksmingas. Be veiksmingumo, taip pat buvo įrodyta, kad vėlavimas yra labai svarbus tokio gydymo sėkmei.

Norint gauti kiekybinius rezultatus, galinčius padėti sukurti tinkamą terapiją, čia naudojami metodai turėtų būti išplėsti, kad būtų atsižvelgiama į realistiškesnius vėžio išsivystymo požymius, įskaitant, pavyzdžiui, erdvinę struktūrą, nes ląstelės sudarys gamintojų ir ne gamintojų grupes. su savo dinamika. Vis dėlto žinoma, kad asortimentas erdvinės struktūros populiacijose kokybiškai nekeičia dinamikos, jei nauda yra sigmoidinė (taip yra mūsų atveju; Archetti and Scheuring, 2012; Perc ir kt., 2013).

Vaistai, nukreipti į augimo faktorius, gali būti naudojami kartu su kitais gydymo būdais, tokiais kaip chemoterapija. Kadangi chemoterapija yra veiksmingesnė prieš greitai dalijamasi ląsteles, ji paveiks nepageidaujamas ląsteles (kurios greičiau auga), todėl produkuojančioms ląstelėms bus naudinga, o tai nepadeda gydymui. Evoliuciškai stabili terapija turėtų pakeisti dinamiką ir lemti prodiuserinių ląstelių išnykimą. Kaip matėme, gamintojų ląstelių išnykimas yra įmanomas, atsižvelgiant į naudos funkcijos formą, jei augimo faktoriaus gamybos sąnaudų ir naudos santykis yra pakankamai didelis, grupės dydis yra pakankamai didelis, o jei pradinis ne gamintojų ląstelės yra virš kritinės ribos. Išlaidų ir naudos santykį būtų galima pakeisti keičiant išorinio augimo faktoriaus kiekį; grupės dydį būtų galima pakeisti keičiant faktoriaus difuzijos diapazoną; kritinį nepagaminamų ląstelių kiekį galima pasiekti atliekant autologinę ląstelių terapiją, naudojant iš paciento surinktas vėžio ląsteles, kuriose buvo išmušti augimo faktorius koduojantys genai. Tokia terapija būtų stabili prieš atsparumo vystymąsi, nes mutantai, gaminantys augimo faktorius, turintys didesnę kainą, nebūtų įsiveržę. Pati priežastis, dėl kurios dauguma dabartinių gydymo būdų ilgą laiką žlunga, naviko evoliucinis atsakas, šiuo atveju, duotų norimą efektą: gamintojų ląstelių išnykimą ir ilgalaikį gydymo stabilumą.

Pokyčių istorija

Šis darbas publikuojamas pagal standartinę licenciją skelbti sutartį. Po 12 mėnesių darbas taps laisvai prieinamas, o licencijos sąlygos bus perkeltos į „Creative Commons“ priskyrimo - nekomercinio - bendro naudojimo - nepanaudotą 3.0 licenciją.