Ex vivo alfageninių kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos t-ląstelių išeikvojimas: praeitis, dabartis ir ateitis | kaulų čiulpų transplantacija

Ex vivo alfageninių kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos t-ląstelių išeikvojimas: praeitis, dabartis ir ateitis | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Imunologija
  • Kamieninių ląstelių tyrimai

Anotacija

Dažniausia pacientų, sergančių piktybine hematologine liga, mirtingumas po transplantacijos yra atkrytis, po kurio seka GvHD, infekcijos, organų toksiškumas ir antrasis piktybinis navikas. Imuninės meditacijos komplikacijos, tokios kaip GvHD, tebėra iššūkis, tačiau jas galima kontroliuoti manipuliuojant donoro transplantato T-ląstelių skyriumi ir vėliau jį persodinus imunomoduliacija. Tačiau atkryčio ir infekcijos rizika didėja kartu su T-ląstelių išeikvojimo (TCD) strategijomis, kurios varžo imuninę sistemą. Šioje apžvalgoje aptariame dabartinių ir atsirandančių AKS strategijų, susijusių su alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, kurios išsivystė šiuolaikinio transplantacijos eros metu, ypatingą dėmesį skiriant ex vivo strategijoms, nukreiptoms į pasirinktus T ląstelių pogrupius.

Įvadas

Didelės dozės chemoterapija / radioterapija, po kurios įvyksta alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT), gali padėti gydyti įvairias hematologines ligas. Dažniausia mirtingumo po transplantacijos priežastis yra neoplastinės ligos atkrytis (41%), GvHD (12%), infekcijos (11%) ir organų toksiškumas. 1 Nors sušvelnintos kondicionavimo schemos gali sumažinti toksiškumo organams riziką, transplantato aloreaktyvūs limfocitai gali tarpininkauti galimai gyvybei pavojingame GvHD dėl HLA skirtumo. 2, 3 Be to, didžioji dalis pacientų (~ 70%) neturi tokio pat požymio, kaip broliai / seserys, ir todėl jiems reikia alternatyvių donorų, kurių ŽLA skirtumai gali būti didesni, todėl padidėja GvHD rizika. Iš tiesų, pradiniai bandymai naudojant nemanipuliuotus kaulų čiulpus iš alternatyvių donorų sukėlė sunkų GvHD. 5, 6 ikiklinikiniai modeliai parodė, kad tiek CD4 +, tiek CD8 + T ląstelės gali tarpininkauti mirtinajam GvHD per HLA nesuderinamų transplantacijų metu. 7 Transplantato ir auglio (GVT) 8 reiškinio atpažinimas po kaulų čiulpų (BM) transplantacijos greičiausiai prisidėjo prie to, kad PBSC transplantatas buvo naudojamas vis plačiau, kad būtų galima panaudoti anti-neoplastinę citotoksinių T ląstelių funkciją PBSC transplantate (PBSC transplantatas). turi vieną log daugiau T ląstelių nei BM transplantatas). PBSC transplantatas yra įsivaizduojamai lengvesnis ir yra susijęs su greitesniu įsodinimu. 9 Tačiau PBSC vartojimas padidino GvHD, ypač lėtinio GvHD, riziką. Tai buvo parodyta nustatant suderintus brolius ir seseris 10 ir kitus nesusijusius donorus. Taigi GvHD ir GVT atskyrimo koncepcija buvo sugalvota ir patraukė kelių tyrėjų dėmesį. 11

Skiepų manipuliavimo metodai

T ląstelės yra pagrindinė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantato sudedamoji dalis (1 pav.), Sukelianti adaptacinį ar įgimtą imuninį atsaką (1 lentelė). Skiepų manipuliacija paprastai atliekama „išeikvojus“ T ląsteles, kurios yra susijusios su GvHD, arba rečiau „išsiplečia“ reguliuojančias T ląsteles (Treg: CD3 + CD4 + CD25hi FoxP3 +), kad sumažintų GvHD riziką, arba NK ir γδ T ląstelėmis, kad sumažintų atkrytis ir sustiprinti imuninės sistemos atstatymą (2 lentelė). TCD buvo naudojami įvairūs metodai (3 lentelė). Pradėti bandymai pašalinti T ląsteles iš hematopoetinio transplantato ex vivo buvo bandomi devintojo dešimtmečio pabaigoje 12, agliutinant su sojos pupelių lektinu ir rozetėje atliekant likusias T ląsteles avių RBC, ir tai buvo dar labiau patobulinta naudojant į T-ląsteles nukreiptą monokloninę ląstelę. antikūnai, pavyzdžiui, anti-CD2, CD3, CD5 kartu su panoraminiu, imunotoksinu ar komplementu (siekiant sustiprinti antikūnų jautrinamų ląstelių pašalinimą). 12, 13, 14 Šie tyrimai, naudojant pan-TCD, iš pradžių davė daug vilčių, žymiai sumažindami GvHD riziką, net nenaudojant farmakologinės GvHD profilaktikos po transplantacijos. Tačiau tai buvo susijusi su padidėjusia ligos atkryčio rizika, ypač pastebima LML sergantiems pacientams. 15 Be to, pastebėtas padidėjęs transplantato nepakankamumo dažnis tiek suderintuose donoruose 16, tiek alternatyviuose donoruose 17, kurie leidžia manyti, kad T donoro ląstelės yra reikalingos norint subalansuoti likusių T recipientų recipientų gebėjimą (išgyvenamą kondicionavimo režimą) atmesti. transplantantas. Šie atradimai tvirtai rodo, kad tos pačios aloreaktyviosios T ląstelės, atsakingos už GvHD, taip pat gali būti naudingos palengvinant persodinimą ir pašalinant likutinę leukemiją, atsižvelgiant į įtėvio imuninį GVT efekto atsaką. 8 Taigi agresyvus ex-vivo pan-TCD neatrodė optimalus net alternatyvių donorų transplantacijų atvejais, o vėlesniuose tyrimuose buvo ištirtas modifikuoto ar tikslinio TCD, kuris transplantate palieka daugiau T ląstelių, derinys su farmakologiniu imunosupresija po transplantacijos.

Image

Pagrindiniai aferezės komponentai ir kaulų čiulpų transplantatas, kuriuose vyrauja įgimti limfocitų komponentai, paryškinti pusjuodžiu šriftu. Spalvotą šio paveikslėlio versiją galite rasti „ Bone Marrow Transplant“ žurnale internete.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

In vivo T-ląstelių išeikvojimui buvo naudojama seroterapija, alternatyva ex vivo T-ląstelių išeikvojimui. Tai buvo padaryta naudojant arba antitymocitų globuliną (ATG) 18, arba alemtuzumabą. 19 Nors alemtuzumabo vartojimas sumažėjo dėl padidėjusios atkryčio ir transplantato nepakankamumo rizikos, ypač naudojant haploidentinį (haplo) HSCT, ATG ir toliau dažniau naudojamas kintamomis dozėmis. CIBMTR retrospektyvi analizė parodė mažesnę ūminio ir lėtinio GvHD riziką ir didesnę atkryčio riziką vartojant bet kurį seroterapijos metodą, palyginti su T ląstelių, turinčių pakartotinį transplantaciją (PBSC ar BM). Kitas in vivo alloreaktyviųjų T-ląstelių išeikvojimo būdas yra kintantis ciklofosfamido (PTCy) panaudojimas po transplantacijos. Šis metodas buvo kliniškai įdiegtas atliekant T-ląstelių, turinčių pilną haplo BM transplantaciją 21, ir jis vis plačiau naudojamas atliekant PBSC transplantato 22, taip pat atliekant HLA suderintą 23 transplantaciją. Išsamus T-ląstelių išeikvojimo in vivo aptarimas nepatenka į šio straipsnio taikymo sritį.

T-ląstelių išeikvojimas ir CD34 + ląstelių selekcija HLA suderintame HSCT

Pradiniai ex vivo TCD tyrimai, naudojant monokloninius antikūnus, buvo susiję su didele GvHD rizika. 24 Tyrėjai netrukus suprato, kad T ląstelėms pašalinti iš transplantato yra būtinas papildomas T ląstelių gydymas komplementais arba imunotoksinais (kartu su anti-T ląstelių antikūnais). Šis metodas sąlygojo T ląstelių sumažėjimą ~ 2–3 log ir buvo susijęs su mažesne GvHD rizika 10–20% be farmakologinės GvHD profilaktikos. Transplantato nepakankamumas taip pat buvo kliūtis pradiniams klinikiniams tyrimams, naudojant ex vivo T-ląstelių BM transplantato išeikvojimą net esant HLA suderintiems donorams. 16, 26 vėlesni Memorialinio Sloan-Ketteringo vėžio centro (MSKCC) duomenys parodė džiuginančius rezultatus, turint mažą GVHD riziką ir nepadidinus atkryčio rizikos po mieloabliatyvaus BM transplantacijos. 27, 28 Nacionalinės kaulų čiulpų donorų programos analizė pacientams, kuriems nuo 1994 m . Iki 1990 m. Atlikta transplantacija iš HLA suderinto nesusijusio donoro, apėmė duomenis apie 95 pacientus, kuriems atlikta TCD. 29 Tai parodė, kad TCD buvo susijęs su mažesne ūminio ir lėtinio GvHD rizika, didesne antrinio transplantato nepakankamumo rizika ir panašia išgyvenamumo baigtimi kaip T ląstelių, turinčių pakartotinių čiulpų transplantaciją. Tarptautinių kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos tyrimų centras (CIBMTR) taip pat išanalizavo 2254 pacientų, kuriems buvo atlikta HLA atitikmuo, transplantaciją su T-ląstelių išeikvojimu ar be jo, duomenis. 8 Šioje pradinėje analizėje buvo pabrėžtas transplantato ir leukemijos efektas, parodant didesnį atkryčio dažnį TCD grupėje.

Tyrėjai taip pat ištyrė CD34 + ląstelių selekcijos, o ne TCD naudojimą, siekiant sustiprinti kitų limfocitų ar imuninių ląstelių komponentų pašalinimą iš transplantato, kurie galėtų būti susiję su GvHD patogeneze. 30 Šis susidomėjimas išryškėjo atsiradus PBSC transplantatams kaip alternatyvai BM transplantatams, ypač kai buvo įrodyta, kad pirmieji yra padidėję lėtinio GvHD rizika. 9, 31 mieloabliacinis režimas buvo teikiamas kartu su TCD, siekiant sumažinti persodinimo nesėkmės riziką. Kraujo ir čiulpų transplantacijos klinikinių tyrimų tinklas (BMT-CTN) 2005 m. Inicijavo daugiacentrinį mieloablatyvaus PBSC transplantacijos tyrimą AML sergantiems pacientams, kuriems yra visiška remisija ( n = 44) (BMT-CTN 0303) su CD34 + ląstelių atranka ir jokiu kitu. farmakologinė GvHD profilaktika. 32 Tyrimas parodė sėkmingą visų sukauptų pacientų, kuriems pasireiškia nedidelis ūminės ir lėtinės GVHD, įsisavinimas. Šio tyrimo (BMT-CTN 0303) rezultatas buvo palygintas su BMT-CTN 0101 tyrimo, kuriame dalyvavo T-ląstelių pilnas HSCT (su kalcineurino inhibitoriumi (CNI) pagrįsto GvHD profilaktikos režimu), grupe. 33 Tai nerodė jokio statistinio skirtumo tarp II – IV laipsnio aGvHD. Tačiau CDG sergančių pacientų cGvHD dažnis (po 2 metų) buvo žymiai mažesnis (19 palyginti su 50%, P <0, 001). Nebuvo skirtumų tarp transplantacijos nepakankamumo, atkryčio, mirštamumo nuo atkryčio (NRM), išgyvenamumo be ligos (DFS) ar bendro išgyvenamumo (OS) rizikos. Dviejuose tyrimuose taip pat buvo lyginamas TCD ir T-ląstelių perteklinio HSCT rezultatas (retrospektyvus MSKCC ir MD Anderson vėžio centro duomenų palyginimas) parodė mažesnę ūminio ir lėtinio GvHD riziką TCD grupėje, nesiskiriant DSF ir OS. 34, 35 Pažymėtina, kad šių tyrimų rezultatų skirtumai (4 lentelė) gali būti siejami su T ląstelių efektyvumo skirtumais (log išeikvojimas), HLA skirtumais (mažos skiriamosios gebos testai buvo naudojami tik ankstesniuose tyrimuose)., ir skirtinga pacientų populiacija bei gydymo būdai. Augant PTCy naudojimui, buvo pradėtas BMT-CTN 1301 tyrimas (NCT02345850), atsitiktinių imčių būdu parodantis HLA atitiktį (broliuką ar seserį) į 3 rankas; CD34 + pasirinkimas, CNI pagrįstas režimas, PTCy. Šio tyrimo rezultatai bus esminiai lyginant ex vivo TCD ir alloreaktyvų TCD naudojant PTCy.

Pilno dydžio lentelė

CD8 + T-ląstelių išeikvojimas

Kadangi pradiniai ex vivo TCD rezultatai liko neoptimalūs, dėl menko ar uždelsto imuninės sistemos atstatymo ir nesėkmingo įsisavinimo rizikos, buvo bandoma selektyviai ardyti CD8 + T ląsteles kaip efektorines citotoksines ląsteles, tarpininkaujančias GvHD audinių sužalojimui. Tačiau CD8 + ląstelių išeikvojimo tyrimais (5 lentelė) nepavyko sušvelninti GvHD rizikos, tai patvirtina ūminio II – IV laipsnio GvHD rizika 61% II fazės HLA atitikmens PBSC transplantacijos tyrime. Šie duomenys leido manyti, kad skirtumas tarp GvHD ir GVT nėra paprasta T-ląstelių pogrupių (CD4 + ir CD8 +) dichotomija. 36, 37. CD8 + ląstelių išeikvojimas taip pat greičiausiai išeikvojo CD8 + NK ląsteles (~ 20–30% visų NK ląstelių) ir CD8 + γδ T ląsteles (20%).

Pilno dydžio lentelė

T-ląstelių išeikvojimas su T-ląstelių papildymu

Ankstyviausią bandymą panaudoti įgyjamosios imunoterapijos sąvoką, įpilant papildomas imunines ląsteles, padarė Fredo Hutchinsono vėžio tyrimų centro grupė, kai jie atliko tyrimą, kuriame buvo tiriamas papildomo „kaulų čiulpų bufito apvalkalo“ infuzijos poveikis po „ nemanipuliuota 'BM transplantacija (BMT). 38 Šio metodo tikslas buvo ištirti galimą imuninių ląstelių papildomo leukemijos poveikį, siekiant sumažinti atkryčio riziką po KMT. Tačiau padidėjusi GvHD rizika trukdė tolesniam šio požiūrio progresui. Susidomėjimas šia strategija buvo atgaivintas TLK eroje. Klinikiniai tyrimai, naudojant papildomą donoro T-ląstelių infuziją po ex vivo TCD HSCT, buvo atlikti JAV Nacionaliniame sveikatos institute. 39, 40, 41, 42. Naujausi šios grupės rezultatai pateikė duomenis apie 138 pacientus, sergančius piktybine hematologine liga, kuriems buvo atlikta mieloabliacinė TCD PBSC transplantacija iš HLA tapataus donoro. 42 Šiame tyrime vienas ar du papildomi produktai buvo sušvirkšti kaip 1 × 107 T ląstelių kg per dieną nuo +45 iki +100 dienos. Vidutiniškai stebint 4 metus, OS ir DFS, atkrytis ir NRM buvo atitinkamai 58%, 46%, 40% ir 20%. II – IV laipsnio aGvHD ir cGvHD dažnis buvo atitinkamai 39% ir 36%. Kitame perspektyviame tyrime vaikai, kuriems buvo atlikta HLA atitiktis arba nesutapimas nesusijęs su PBSC ( n = 19), po TCD transplantacijos gavo papildomas T-ląsteles. GvHD profilaktikai buvo naudojamas vien CNI, o II – IV laipsnio aGVHD ir ekstensyvaus cGVHD rizika buvo 16 ir 0%. Visi pacientai persodinti ir NRM per vienerius metus buvo 6%, o vienerių metų OS - 82%. Pastaruoju metu papildomų T ląstelių programavimas savižudybių gene (kaspazė-9) leido pašalinti T ląsteles (gydant savižudybės geną suaktyvinančiu vaistu), išsivysčius sunkiam GVHD. Šio metodo, taikomo 10 vaikų, rezultatai rodo gerą apsaugą nuo virusinės infekcijos po 16 mėnesių stebėjimo. Šis požiūris ir toliau buvo vertinamas vykstančiame klinikiniame tyrime (NCT01744223). Kitame klinikiniame tyrime (NCT02500550) įvertinamas fotodinaminio aloreaktyviųjų T ląstelių išeikvojimo / inaktyvavimo poveikis papildomoje infuzijoje. 46

T-ląstelių išeikvojimas ir CD34 + ląstelių selekcija HAPLO HSCT

Vienas iš ankstyviausių T ląstelių, turinčių pasikartojančio haplo BMT ( n = 35), tyrimų, apie kuriuos pranešė Karališkoji Marsdeno ligoninė (JK), nustatyta labai didelė transplantato nepakankamumo ir GVHD rizika. Vėlesni panašūs Fredo Hutchinsono vėžio tyrimų centro grupės tyrimai parodė, kad neatitikimas dviejuose iš šešių ar daugiau lokusų turi tas pačias neigiamas pasekmes. Tuo pat metu buvo tiriami pradiniai TCD išsekimo bandymai siekiant įveikti HLA skirtumo kliūtis, pateikiant 1981 m. MSKCC ataskaitą, parodančią sėkmingą haplo BMT kūdikiui su AML po ex vivo TCD, naudojant diferencinę agliutinaciją su sojos agliutininu ir avių RBC rozetės išeikvojimą. 48 Po šios transplantacijos GVHD neatsirado. Vėliau atskirame tyrime pranešta apie sėkmingą dviejų iš trijų pacientų, sergančių SCID, persodinimą haplo donoro BM transplantacijomis. 49 Taikydamas tą patį metodą (sojų pupelių agliutinacija ir E-rozetės formavimas), Perudžos universitetas (Italija) 1990 m. Pradžioje pristatė „CD34 + mega dozės“ koncepciją, siekdamas įveikti persodinimo nesėkmės riziką, atsirandančią dėl TLK. G-CSF mobilizuotos kamieninės ląstelės buvo ištuštintos T ląstelėmis ir pridėtos prie BM transplantato, kad praturtintų CD34 + kamieninių ląstelių dozę (mega dozės metodas). 48 Dešimtojo dešimtmečio pradžioje atsiradus monokloniniams antikūnams (mAb) prieš TCR, keli tyrimai sujungė TCD arba CD34 + atrankos metodus su sistemine ATG ir farmakologine GVHD profilaktika (CNI su kortikosteroidu ar be jo), parodydami geresnius rezultatus nei ankstesni bandymai. 50, 51, 52, 53, 54, 55 Taikant šiuos metodus II – IV laipsniui, aGVHD sumažėjo iki 13–40%, įsodinimo nepakankamumas ~ 10%, o OS 50% ar žemiau (6 lentelė). Neseniai vartojant dideles dozes po transplantacijos ciklofosfamidą po T-ląstelių užpildyto transplantato infuzijos, kilo revoliucija į haplo HSCT. 21, 22 Tačiau vis dar liko keletas nepatenkintų poreikių pagerinti haplo HSCT rezultatą, pavyzdžiui, pagerinti imuninę atstatymą po transplantacijos, kuri taip pat gali sumažinti atkryčio dažnį (ypač naudojant mažesnio intensyvumo kondicionavimo režimus).

Pilno dydžio lentelė

CD3 + / CD19 + ir ββ T-ląstelių / CD19 + ląstelių išeikvojimas

Pradinio bendro donoro CD3 + T-ląstelių ir CD19 + B ląstelių išeikvojimo pagrindas yra pašalinti T-ląsteles, kurios tarpininkauja GVHD, ir B-ląsteles, susijusias su EBV sukeltais limfoproliferaciniais po transplantacijos sutrikimais ir galbūt mažinančia cGVHD riziką. . Remiantis pradiniais perspektyviais CD3 + / CD19 + ląstelių išeikvojimo duomenimis St Jude vaikų tyrimų ligoninėje (Memfis, TN, JAV), 56, 57, Tubingeno universiteto grupė atliko klinikinius tyrimus, naudodama šį metodą su haplo HSCT, sukeldama II – IV laipsnio riziką. 50% aGVHD. 58, 59 Viename haplo HSCT tyrime su suaugusiais pacientais ( n = 29) buvo naudojamas „CliniMACS“ prietaisas (mikrodalelių CD3 + / CD19 + išeikvojimo metodas) be imunosupresijos po transplantacijos 58, o tyrimas parodė teigiamą įsodinimą ir donoro chimerizmą praėjus 1 mėnesiui po transplantacijos. II – IV laipsnio aGVHD buvo pastebėtas 48%, o NRM - 20%. Vėliau ta pati vokiečių grupė pranešė apie perspektyvaus daugiacentrio II fazės tyrimo rezultatus, naudojant tą patį CD3 + / CD19 + ląstelių išeikvojimo su haplo HSCT metodą suaugusiems pacientams ( n = 61). 59 Šiame tyrime II – IV laipsnio aGVHD ir cGVHD dažnis buvo atitinkamai 46 ir 18%, o NRM po 2 metų - 42%. Bendras atkryčio / progresavimo dažnis per 2 metus buvo 31%. OS per 2 metus buvo 28%.

Cirkuliacinės CD3 + T ląstelės yra ββ ląstelės (95%) arba γδ T ląstelės (5%). Αβ T ląstelės yra įtraukiamos į adaptacinį imuninį atsaką, kuris tarpininkauja GVHD, tuo tarpu γδ T ląstelės, būdamos įgimtos imuninės sistemos dalimi, nėra susijusios su GVHD sukėlimu. 61, 62 Atsiradus monokloninių antikūnų išeikvojimo technologijai, susidomėjimas buvo nukreiptas į išeikvojimo metodus, kurie pašalina tik ββ ląsteles, tausojančias γδ T ląsteles ir NK ląsteles. Αβ T-ląstelių išeikvojimas prasidėjo atradus T10B9, vėliau žinomą kaip T10B9.1A-31 / MEDI-500, trumpai veikiantį ne mitogeninį pelių imunoglobulino M kappa (IgMκ) mAb, nukreiptą prieš TCR β beta kompleksą (aptiktas) Kentukio universitetas). 63 Pirmoji T10B9 partija buvo išgauta iš pelių ascito ir JAV FDA (Maisto ir vaistų administracija) patvirtinta T-ląstelių išeikvojimui, naudojant komplemento sukeltą lizę BB-IND-4279. 64, 65, 66 T10B9 moduliuoja β, bet ne δδ TCR, priešingai nei OKT3, kuris jungiasi su CD3 receptoriaus ɛ (epsilon) dalimi ir moduliuoja visą epitopą, taip išeikvodamas CD3 + T ląsteles (tiek β, tiek γδ T ląsteles). ). Imuninės rekonstitucijos tyrimai atskleidė, kad NK ląstelių atsistatymas buvo žymiai didesnis pacientams, kuriems buvo imtasi β β TCD, nei tiems, kuriems per pirmuosius metus po transplantacijos buvo atlikta nemanipuliuota transplantacija. 67 T10B9 pagrindu pagamintas TCD persodinimas buvo vertinamas daugiacentriame KMT mažinimo tyrime, kurį rėmė Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas. Nors TLK grupėje sumažėjo arba pagerėjo neutrofilų, GVHD, III – IV laipsnio toksiškumas ir ligoninės dienos, CML atkrytis ir CMV reaktyvacija buvo didesnė. 68 γδ T ląstelių taupymas leido persodinti iš dalies T ląstelę ištuštėjusius čiulpų transplantatus, todėl reikšmingame pacientų pogrupyje buvo atliktas palankus homeostatinis γδ T ląstelių atstatymas, lyginant su pacientais, gaunančiais OKT3 nusodintus skiepus. 69 Hiplo HSCT, naudojant ββ TCD (T10B9), sumažėjęs atkryčio dažnis, palyginti su haplo CD3 + pan TCD (naudojant OKT3). 51 Dalis pacientų, kuriems buvo atlikta haplo αβTCD transplantacija, parodė homeostatinį padidėjusio periferinio kraujo γδ T-ląstelių skaičiaus koreliaciją, kuri koreliavo su tuo, kad žymiai pagerino išgyvenamumą be atkryčio. Buvo nustatyta, kad išgyvenimo pranašumas, susijęs su dideliu γδ T ląstelių skaičiumi, cirkuliuoja per septynerius metus po HSCT. 70 Šie duomenys suponuoja galimą antineoplastinį γδ T ląstelių aktyvumą. Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai patvirtino antinavikinį γδ T-ląstelių poveikį hematologiniams piktybiniams navikams 71, 72, 73, 74 ir kitiems solidiniams navikams. 75, 76, 77 γδ T ląstelių panaudojimas imunoterapijoje buvo peržiūrėtas anksčiau. Γδ T ląstelių išsaugojimas taip pat gali apsaugoti nuo infekcijų. 78, 79

Visai neseniai buvo pristatytas „CliniMACS“ prietaisas (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Vokietija), naudojant imunomagnetinį mikrograudelių išeikvojimą (naudojant IgG kloną BMA-031), dėl kurio αβ T ląstelių ir B ląstelių sumažėjo 3–4 log. 80 Šios išeikvojimo strategijos veiksmingumas buvo patikrintas atliekant 200 procedūrų, atliktų per 3 metus viename paskelbtame tyrime. 81 Klinikiniai tyrimai atlikti naudojant ββ ląstelių / CD19 + B ląstelių išeikvojimo metodą, daugiausia Europos vaikų populiacijoje (7 lentelė). 57, 82, 83 Pažymėtina, kad vienas klinikinis vaikų, sergančių pirminiais imunodeficito sindromais, tyrimas naudojo ββ TCD / CD19 + BCD HLA suderintus nesusijusius ir haplo PBSC transplantacijas parodė teigiamą T-ląstelių atsigavimą, kai daugumos pacientų periferinio kraujo T-ląstelių skaičius buvo> 500 / ul per dieną +120. 82 Šiame tyrime pirminio ar antrinio persodinimo nesėkmės rizika buvo 27% (visi atvejai išgelbėti po antrojo persodinimo), NRM buvo 3, 3%, o OS per vienerius metus buvo 97%. Kitame tyrime buvo naudojamas panašus požiūris į haplo PBSC HSCT netaikant farmakologinės GVHD profilaktikos. Rezultatai buvo panašūs. 83 Naujausi Airoldi radiniai patvirtino homeostatinį δδ T ląstelių atstatymą po ββ ląstelių / CD19 + B ląstelių išeikvojimo vaikams, gaunantiems haplo HSCT. 84

Pilno dydžio lentelė

Ateities kryptys

Tikėtina, kad į transplantacijos terapijos ateitį bus įtraukta daugiau strategijų, tokių kaip chimerinio antigeno receptoriaus (CAR) T-ląstelių terapija, bi-specifiniai T-ląstelių aktyvikliai ir kontrolinio taško inhibitoriai, siekiant kontroliuoti atkrytį po alo HSCT. 85 Treg 86 vartojimas ir manipuliavimas savižudybių genais gali padidinti GVHD riziką po transplantacijos. Ikiklinikiniuose modeliuose įrodyta, kad 44 naivios T ląstelės (CD45RA + / CD62L +) yra subrendusios nejautrintos T ląstelės, sukeliančios GVHD. II fazės klinikinis tyrimas parodė, kad selektyviai negydytų T ląstelių išeikvojimas sumažina cGVHD riziką. 88 Kiti eksperimentiniai modeliai rodo, kad iš žmogaus sukeltų pluripotentinių kamieninių ląstelių gali būti generuojami skirtingi funkcinių T ląstelių potipiai atliekant in vitro ląstelių manipuliacijas, sudarant pagrindą antineoplastinei paciento specifinei T ląstelių terapijai. 89 Toliau tiriamas γδ T-ląstelių panaudojimas atkryčio rizikai mažinti ir imuniniam atstatymui sustiprinti po alo HSCT. I fazės tyrimų, kuriuose naudojamas papildomas β β T-ląstelių produktas, rezultatai (laukiama atlikus haplo PBSC transplantaciją su ciklofosfamidu po transplantacijos (NCT02193880)).