Fludarabinas ir treosulfanas, palyginti su kitomis mažesnio intensyvumo kondicionuojančiomis schemomis alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijai pacientams, sergantiems piktybiniais limfoidiniais navikais | kaulų čiulpų transplantacija

Fludarabinas ir treosulfanas, palyginti su kitomis mažesnio intensyvumo kondicionuojančiomis schemomis alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijai pacientams, sergantiems piktybiniais limfoidiniais navikais | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Vėžys
  • Medicininiai tyrimai

Anotacija

Allogeninė kamieninių ląstelių transplantacija (SCT) yra potencialiai gydanti limfoidinių piktybinių navikų terapija. Mieloabliacinis kondicionavimas susijęs su dideliu mirštamumu nuo recidyvo (NRM). Dėl sumažėjusio intensyvumo (RIC) sumažėja NRM, tačiau padidėja atkryčio dažnis. Nauda yra naudinga naujiems režimams, turintiems intensyvų kovos su piktybiniu naviku poveikį, tačiau toksiškumas ribotas. Mes įvertinome 144 pacientų, sergančių limfoma, kuriems buvo paskirta alogeninė ŠKL, RIC, susidedančią iš fludarabino ir treosulfano (FT, n = 50), į veną vartojamo busulfano (FB2, n = 38) arba melfalano (FM, n = 56), rezultatus. Šešiasdešimt devyni pacientai (48%) sirgo chemoterapiškai jautria liga, o 75 (52%) turėjo chemoterapinę ligą SCT. Vidutinis stebėjimo laikotarpis yra 39 mėnesiai (4–149). Trejų metų išgyvenamumas buvo 67, 74 ir 48% po FT, FB2 ir FM, sergant chemoterapine liga ( P = 0, 14), ir atitinkamai 34, 11 ir 17%, esant chemoterapijai ( P = 0, 08). Trejų metų NRM buvo 24, 24 ir 54% ( P = 0, 002), o mirštamumas nuo atkryčio buvo atitinkamai 22, 34 ir 18% ( P = 0, 13). Daugybinė kintamoji analizė nustatė aukštą gretutinių ligų, chemoterapinės ir FM riziką, susijusią su sutrumpėjusiu išgyvenamumu. Apibendrinant galima pasakyti, kad FB2 yra susijęs su mažu NRM ir gerais chemoterapinės ligos rezultatais, tačiau su didesniu mirštamumo nuo atkryčio rodikliais. FM geriau kontroliuoja ligą, tačiau esant dideliam NRM. FT tikriausiai balansuoja šiuos rezultatus optimaliau. Jis yra toks pat saugus kaip FB2 ir toks pat elektriškai laidus kaip FM, todėl pagerėja jo baigtis, dažniausiai sergant pažengusi liga.

Įvadas

Didelių dozių chemoterapija ir autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (SCT) yra standartinė chemoterapijai jautri recidyvuojančios / atsparios ugniai agresyvios limfomos, taip pat Hodžkino limfomos terapija. 1 Alogeninis SCT paprastai skiriamas pacientams, kuriems ankstesnis autologinis SCT nepavyko, arba galbūt pacientams, kuriems yra didelė rizika, kad nepavyks atlikti autologinio SCT. Kai kurioms histologijoms, tokioms kaip folikulinė limfoma ar T-ląstelių limfoma, alogeninis SCT gali būti naudojamas iš anksto. 2 Standartinis mieloabliacinis kondicionavimas (MAC) istoriškai buvo susijęs su draudžiamu limfoma sergančių pacientų mirštamumo nuo recidyvo (NRM) dažniu, kuris daugelyje tyrimų buvo 40–50%. 3, 4, 5, 6, 7, 8 Dar didesnis pacientų, kurie serga gretutinėmis ligomis ar anksčiau sirgę autologine ŠKL, dažnis, net 50–85 proc. 9, 10 Todėl alogeninis SCT apsiribojo labai pasirinktomis pacientų grupėmis. Sumažėjęs intensyvumo (RIC) ir ne mieloablatyvus (NMA) kondicionavimo režimas leido pastebimai sumažinti NRM ir išplėsti indikacijas bei išplėsti pacientų grupes, galinčias toleruoti gydymą. 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 Šiuo metu daugiau kaip dviem trečdaliams pacientų, sergančių piktybine limfoidine liga, siūlomas šis režimas. 18 Nors pacientai, sergantys mieloidiniais piktybiniais navikais, dažnai pasirenkami atsižvelgiant į amžių, gretutinius susirgimus ir ligos būklę, 19 pacientų, sergančių piktybine limfoidine liga, dažnai pasirenkami atsižvelgiant į tik ligos tipą. Vis dėlto dozės intensyvumas yra svarbus numatant ir limfoidinių piktybinių navikų pasekmes. Dauguma tyrimų parodė padidėjusį atkryčio dažnį po RIC / NMA, palyginti su MAC, todėl išgyvenamumas buvo panašus. 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 bus naudingi nauji kondicionavimo režimai, kurie išsaugos MAC ligos kontrolės poveikį, tačiau bus siejami su priimtinu toksiškumo modeliu ir palaikys transplantato, palyginti su limfoma, poveikį.

Treosulfanas yra bifunkcinio alkilinančio agento, kuris gaminamas in vivo vykstant ne fermentinei reakcijai, provaistas. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad treosulfanas veikia stipriai prieš keletą piktybinių navikų. 27 Per pastaruosius kelerius metus fludarabino ir treosulfano (FT) derinys buvo įvestas kaip gana intensyvus dozės vartojimo režimas, turintis teigiamą toksiškumą, dažniausiai pacientams, sergantiems piktybiniais mieloidiniais navikais (apžvelgtas Danyelsko ir kt., 28 ). Pacientams, sergantiems AML ir mielodisplastiniais sindromais, FT palyginome su RIC ar MAC režimu, kurio pagrindas yra busulfanas. 29 FT buvo susijęs su panašiu NRM kaip RIC, tačiau geriau kontroliuojama leukemija, todėl pacientams, sergantiems pažengusia liga, SCT rezultatas buvo geresnis. Duomenų apie FT naudojimą sergant piktybiniais limfoidais yra nedaug. 30, 31 Šiame tyrime pateikiami perspektyvaus FT kondicionavimo pacientams, sergantiems piktybiniais limfoidiniais navikais, tyrimo rezultatai ir palyginti juos su rezultatais, įgytais po dažniausiai naudojamų RSA režimų, susijusių su busulfanu ir melfalanu.

Pacientai ir metodai

Paciento tinkamumas

II fazės perspektyviniame tyrime dalyvavo 50 pacientų, sergančių įvairaus pobūdžio limfoidiniais navikais, kuriems buvo nustatytas FT ir alogeninis SCT. Rezultatai po SCT per 13 metų buvo retrospektyviai palyginti su 94 pacientų, kuriems anksčiau buvo skiriama RIC schema, fludarabino ir sumažintos dozės busulfano (FB2) arba fludarabino ir melfalano (FM) RK režimu, prieš SCT, per 13 metų. Kai kurie pacientai buvo įtraukti į ankstesnį leidinį. Remiantis standartiniais hematologiniais kriterijais, 32 pacientams buvo galima skirti alogeninį SCT. 33 Pacientams, sergantiems agresyvia limfoma ir Hodžkino limfoma, dažniausiai buvo galima skirti alogeninį SCT po to, kai nebuvo atliktas ankstesnis autologinis SCT. Pacientams, sergantiems žemo laipsnio arba transformuota limfoma, ir pacientams, sergantiems T-ląstelių limfoma, iš anksto galėjo būti nustatytas alogeninis SCT. Nebuvo įtraukti pacientai, sergantys lėtine limfocitine leukemija, ir pacientai, sergantys limfoblastine ar Burkitto limfoma. Visi pacientai, turintys piktybinius limfoidinius susirgimus, galėjo būti kondicionuojami. Į šią analizę nebuvo įtraukta mažuma pacientų, kuriems buvo mieloabliacinis kondicionavimas.

Gretutinės ligos buvo įvertintos pagal Sorror kraujodaros ląstelių transplantacijos gretutinių ligų indeksą (HCT-CI). Ligos būklė prieš transplantaciją buvo įvertinta pagal Chesono patikslintus atsako kriterijus. 34 Chemiškai jautri liga buvo apibrėžta kaip bet koks visiškas ar dalinis atsakas. Chemiškai atspari liga buvo apibrėžta kaip stabili ar progresuojanti liga.

HLA tipizavimas buvo pagrįstas I ir II klasės HLA antigenų aukštos skyros tipizavimu. Pacientai turėjo turėti su HLA suderinamą (suderintą arba vieno antigeno neatitinkančius) susijusius ar nesusijusius donorus, norinčius paaukoti G-CSF mobilizuotų periferinio kraujo kamieninių ląstelių (pageidautina pasirinkta galimybė) arba kaulų čiulpus. Visi pacientai buvo gydomi pagal protokolus, kuriuos patvirtino įstaigos peržiūros komisija ir davė rašytinį informuotą sutikimą dėl numatomo protokolo. Būsimasis FT tyrimas buvo užregistruotas ClinicalTrial.gov kaip NCT01079013.

Kondicionavimo režimai

FT režimą sudarė fludarabinas (30 mg / m 2 nuo –6 iki –2 dienomis) kartu su treosulfanu (10–12 gr / m 2 nuo –6 iki –4 dienomis). FB2 režimą sudarė fludarabinas (30 mg / m 2 nuo –6 iki –2 dienomis) kartu su į veną vartojamu busulfanu (3, 2 mg / kg per parą nuo –4 iki –3 dienomis). FM režimą sudarė fludarabinas (30 mg / m 2 nuo –6 iki –2 dienomis) kartu su melfalanu (50–70 mg / m 2 –3 ir −2 dienomis). Pacientams, turintiems nesusijusį ar neatitinkantį donorą, taip pat buvo duotas antitimocitų globulinas (ATG, Fresenius, Graefelfing, Vokietija, 5 mg / kg, skiriama nuo –3 iki –1 dienomis). Protokolo paskyrimas nebuvo atsitiktine tvarka parinktas ir tam tikru laipsniu tam įtakos turėjo ankstesnės terapijos ir protokolo prioritetai priėmimo metu bei gydančio gydytojo nuožiūra. Fenitoinas buvo skiriamas prieš busulfano skyrimą ir iki 24 val. GvHD profilaktika buvo ciklosporinas A ir trumpas metotreksato kursas (15 mg / m 2 pirmąją dieną ir 10 mg / m 2 3 ir 6 dienomis). GvHD profilaktika buvo skiriama 3 mėnesius ir vėliau mažėjo pacientams, kuriems nebuvo aktyvaus GvHD. GvHD profilaktika nesiskyrė tarp gydymo schemų. G-CSF buvo skiriamas visiems pacientams nuo +7 dienos iki įsodinimo, vadovaujantis institucinėmis gairėmis. Siekiant užkirsti kelią bakterinėms, virusinėms, grybelinėms ir pneumocystis carini infekcijoms, buvo naudojamas standartinis antibiotikų profilaktikos režimas.

Atsakymo įvertinimas

Neutrofilų ir trombocitų įsiskverbimas buvo apibrėžtas kaip pirmoji iš trijų dienų, kai absoliutus neutrofilų skaičius buvo> 0, 5 × 10 9 / L, ir pirmoji iš 7 dienų, kai neperpūstas trombocitų skaičius buvo atitinkamai> 20 × 10 9 / L. Toksiškumas po SCT buvo įvertintas pagal Nacionalinio vėžio instituto nepageidaujamų reiškinių bendrinius terminų kriterijus (CTCAE, 4 versija). Ūminis ir lėtinis GvHD buvo įvertintas ir išdėstytas pagal Nacionalinių sveikatos institutų sutarimo kriterijus. Chimerizmas buvo tiriamas naudojant FISH su X ir Y chromosomų zondais, kai transplantacijos nebuvo atliktos pagal lytį, ir atlikus mikrosatellito žymenų PGR analizę lytinių organų transplantacijose. Chimerizmas buvo tiriamas viso kraujo / čiulpų ląstelėse. Chimerizmo analizė ląstelių pogrupiuose nebuvo atlikta. Mišrus chimerizmas buvo apibrėžtas kaip <95% donoro chimerizmo. Atsaką ir atkrytį lėmė pozitronų emisijos tomografija ir kompiuterinė tomografija.

Statistinė analizė

Pacientų charakteristikos buvo palygintos tarp grupių, naudojant Studentų t- testą arba vienpusį nuolatinių kintamųjų dispersijos analizę ir kategorinių kintamųjų χ 2 testą. Bendras išgyvenimas (OS) buvo apskaičiuojamas nuo SCT dienos iki mirties ar paskutinio stebėjimo. OS tikimybė buvo įvertinta Kaplano-Meierio metodu. 35 atkryčio ir NRM rodikliai buvo įvertinti naudojant kumuliacinę dažnio analizę ir laikomi konkuruojančia rizika. Analizuojant kaupiamąjį GvHD dažnį, recidyvas buvo laikomas konkuruojančia rizika. Įvairių pacientų ir ligų kategorinių kintamųjų poveikis išgyvenamumo tikimybėms buvo tiriamas naudojant log-rank testą. Kaupiamojo dažnio rodikliai buvo lyginami atliekant pilkos spalvos testą. Normos pateikiamos su 95% pasikliovimo intervalais (CI). Norint nustatyti daugelio kintamųjų reikšmingumą nustatant šiuos rezultatus, buvo naudojamas Cox proporcingo pavojaus modelis. Į modelį buvo įtraukti veiksniai, turintys mažiausiai reikšmingą ribinę reikšmę ( P <0, 2) atliekant nevienarūšę analizę. Visada buvo įtrauktas naudojamas kondicionavimo režimas, nes pagrindinis vaidmuo buvo analizės tikslas. Visos P vertės yra dvipusės, o reikšmės <0, 05 buvo laikomos statistiškai reikšmingomis. Statistinės analizės buvo atliktos naudojant SPSS 21.0 (SPSS Inc., Čikaga, IL, JAV) ir R2.14.2 programinės įrangos paketus (R Development Core Team, Viena, Austrija).

Rezultatai

Paciento ir donoro savybės

Tyrime dalyvavo 144 pacientai, sergantys piktybiniais limfoidiniais navikais po alogeninio SCT. Šimtui penkiolikos pacientų buvo ne Hodžkino limfoma, įskaitant difuzinę stambiųjų B ląstelių limfomą ( n = 32), agresyvi limfoma, transformuota iš žemo laipsnio limfomos ( n = 24), mantijos ląstelė ( n = 17), žemo laipsnio ( n = 32). 20) ir T-ląstelių limfoma ( n = 22). Dvidešimt devyniems pacientams buvo Hodžkino limfoma. Paciento charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Vidutinis amžius buvo 52 metai (diapazonas 16–69). Šešiasdešimt devyni pacientai (48%) sirgo chemoterapiškai jautria liga, pasireiškiančia SCT (43 visiški ir 26 dalinis atsakas), ir 75 pacientai sirgo chemoterapiškai atsparia liga (5 stabili liga ir 70 progresuojančių ligų). Aštuoniasdešimt vienas pacientas (56%) buvo persodintas iš brolių ir seserų donorų (HLA tipizavimas viename iš jų parodė vieno antigeno neatitikimą). Šešiasdešimt trims pacientams buvo suteiktos nesusijusios donorų transplantacijos, kurių 10/10 HLA buvo suderinta 47 pacientams, o 9/10 - 16 pacientų. Aštuoniasdešimt septyni pacientai (60%) anksčiau buvo autologiškai diagnozuoti. Vidutinis ankstesnių gydymo linijų skaičius buvo 3, 5 (diapazonas, 1–8). Į parengiamąjį režimą buvo įtraukta FT ( n = 50), FB2, ( n = 38) arba FM ( n = 58). Kadangi FT buvo įvestas tik 2009 m., Pacientai, kuriems buvo skiriamas FT, buvo persodinti neseniai, vidutiniai 2011 m. (Diapazonas, 2009–2013 m.), Palyginti su atitinkamai 2006 m. Ir 2007 m. FB2 ir FM ( P <0, 001). Dėl to išgyvenusių pacientų stebėjimo mediana po FT buvo trumpesnė (1 lentelė). Vienintelis reikšmingas skirtumas tarp grupių buvo ankstesnio autologinio persodinimo dažnis. 38% FM grupės pacientų buvo atlikta ankstesnė autologinė transplantacija, palyginti su 82% FB2 grupėje ir 76% FT grupėje ( P <0, 001). Tarp grupių nebuvo skirtumo tarp vidutinio amžiaus, lyties, donoro, HCT-CI, ligos tipo, ankstesnio gydymo skaičiaus ir statuso SCT.

Pilno dydžio lentelė

Engramentas ir chimerizmas

Pirmąjį įsodinimą atliko šimtas trisdešimt vienas pacientas. Dvylika pacientų (8%) mirė prieš persodinimą, o vienas FM grupės pacientas atmetė transplantaciją. Šis pacientas buvo pakartotinai persodintas iš to paties brolio ir seserų donoro ir persodintas. Mirties prieš transplantaciją priežastys buvo organų nepakankamumas ( n = 8) ir infekcijos ( n = 4). Absoliutaus neutrofilų skaičiaus> 0, 5 × 10 9 / L mediana buvo 13 dienų (intervalas, 8–30 dienų). Tai buvo atitinkamai 13 (10–20), 13 (9–22) ir 12 dienų (8–30) po FT, FB2 ir FM ( P = NS). Įdomu tai, kad du pacientai, kuriems buvo duotas FB2, niekada nenukrito absoliutus neutrofilų skaičius žemiau 0, 5 × 10 9 / l, tuo tarpu visi kiti pacientai po kondicionavimo tapo neutropeniški. Vidutinis trombocitų skaičius> 20 × 10 9 / l buvo 14 dienų (diapazonas 8–168 dienos). Tai buvo 14 (11–29), 14 (10–98) ir 14 (8–168) dienų po FT, FB2 ir FM ( P = NS). Šešiems FB2 gavusiems pacientams trombocitų lygis niekada nenukrito žemiau 20 × 10 9 / l, tuo tarpu visi kiti pacientai po kondicionavimo tapo trombocitopenine.

Didelio skirtumo chimerizmo kinetikoje nebuvo. Vieną mėnesį po SCT 97% FT gavėjų buvo visiškai donoro chimerizmas (> 95% donoro). Panašūs dažniai buvo stebimi FB2 ir FM gavusiems pacientams, atitinkamai 96 ir 93% asmenų buvo chimerizmas ( P = 0, 66). 3 mėnesius po SCT chimerizmo režimai nesiskyrė.

Toksiškumas ir GvHD

NCI CTC III-V laipsnio toksiškumas pasireiškė 21 FT recipientui (42%) ir 15 (39%) recipientui FB2 grupėje, palyginti su 37 pacientais (66%) FM grupėje ( P = 0, 01). Toksiškumas kepenims ir trombinė mikroangiopatija buvo labiau paplitę FM grupėje. Po FB2 sunkus mukozitas buvo gana retas, tuo tarpu po FT toksinis poveikis inkstams ir plaučiams buvo retesnis, tačiau šie skirtumai statistinio reikšmingumo nepasiekė (2 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Ūmus II – IV laipsnio GvHD pasireiškė šešiems FT gavusiems pacientams, kumuliacinis dažnis 12% (95% PI, 6–25%). Šis procentas buvo mažesnis nei po FB2, kumuliacinis dažnis 37% (95% PI, 24–56%) ir po FM, kumuliacinis dažnis 34% (95% PI, 24–49%) (2 lentelė), P = 0, 007. Bendras ūminio III-IV laipsnio GVHD dažnio rodiklis taip pat buvo mažesnis po FT, palyginti su FB2 ir FM; Atitinkamai 2%, 13% ir 20% ( P = 0, 001). Ūmus GvHD atsirado vėliau po FB2, vidutinės diagnozės dienos, 69 dieną (diapazonas, 19–180), palyginti su 31 diena (diapazonas 16–66) ir 24 dieną (diapazonas, 14–103) po FT ir FM; atitinkamai ( P = 0, 003).

Kumuliacinis lėtinio GvHD dažnis buvo panašus tarp skirtingų gydymo schemų: 36% (95% PI, 24–40), 37% (95% PI, 24–56) ir 22% (95% PI, 14–37) po FT, FB2 ir FM, atitinkamai ( P = 0, 28). Lėtinio GvHD sunkumas ar jo struktūra (klasikiniai ar sutapimo tipai) nesiskyrė.

NRM

NRM pasireiškė 52 pacientams, kurių kumuliacinis dažnis buvo 35% (95% PI 28–44%) praėjus 3 metams po SCT. Dvidešimt penki pacientai mirė nuo toksiškumo organams, 11 pacientų mirė nuo komplikacijų, susijusių su ūminiu GvHD, 4 dėl lėtinio GvHD, 9 mirė nuo infekcijų, nesusijusių su aktyvia GvHD, 1 dėl transplantato nepakankamumo, 1 dėl antrinio piktybinio naviko ir 1 nuo nelaimingo atsitikimo. . 3 metų NRM buvo 24% (95% CI, 14–41%) po FT, 24% (95% CI, 13–42) po FB2 ir 54% (95% CI, 42–68%) po FM, atitinkamai ( P = 0, 002 1 paveikslas). Daugybinė kintama analizė nustatė, kad vyresni metai, HCT-CI3, chemoterapinė liga, nesusijęs donoras ir FM kondicionavimas buvo reikšmingiausi veiksniai, susiję su NRM, kai pavojingumo santykis (HR) yra 2, 0 ( P = 0, 03), 4, 1 ( P = 0, 0002). ), 2, 0 ( P = 0, 03), 2, 1 ( P = 0, 02) ir 3, 9 ( P = 0, 002), atitinkamai (3 lentelė).

Image

Nepasikartojantis mirštamumas po transplantacijos pagal kondicionavimo režimą.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Mirtingumo atkrytis

Trisdešimt keturi pacientai mirė nuo recidyvo po SCT; bendrasis dažnis buvo 25% (95% PI 18–34%) praėjus 3 metams po SCT. 4 lentelėje aprašyta veiksnių, prognozuojančių mirštamumą nuo atkryčio, viena ir daugialypė analizė. Kaip ir tikėtasi, pacientų, sergančių chemoterapine liga, mirtingumas nuo atkryčio buvo žymiai didesnis.

Pilno dydžio lentelė

Trejų metų mirštamumas nuo atkryčio po FT buvo 22% (95% PI, 11–44), palyginti su 34% (95% PI, 22–53) ir 18% (95% PI, 10–31) po FB2 ir FM atitinkamai ( P = 0, 13, FB2 palyginus su FT / FM, 2 paveikslas). Koreguojant paciento charakteristikas, daugiamatė analizė parodė, kad FT buvo susijęs su mažesnio mirštamumo nuo atkryčio tendencija, HR 0, 5 ( P = 0, 16). Chemoterapinė liga buvo svarbiausias veiksnys, kai HR buvo 11, 1 ( P <0, 001). Moterų lytis buvo susijusi su didesniu mirštamumo nuo atkryčio dažniu, HR 3, 8 ( P = 0, 001).

Image

Mirtingumo atkrytis po transplantacijos pagal kondicionavimo režimą.

Visas dydis

Rezultatas

Vidutinis 39 mėnesių (4–149) stebėjimo periodas 58 pacientai liko gyvi, o 86 mirė. Penkiasdešimt du pacientai mirė nuo su gydymu susijusių komplikacijų, 34 - nuo ligos atkryčio. Vienuolika pacientų gyvi atlikdami įvairius atkryčio gydymo metodus. Aktuarinė 3 metų OS yra 40% (95 PI 30–49%). 5 lentelėje aprašyta veiksnių, darančių įtaką rezultatams, vienmatė ir daugiamatė analizė. Vieno varianto analizė nustatė, kad ligos būklė SCT ir HCT-CI yra svarbiausi prognozuojami padariniai. Pacientams, sergantiems chemiškai jautria liga, OS buvo 62% (95 PI 50–75%), tuo tarpu pacientams, sergantiems chemoterapine liga, OS buvo 20% (95 PI 10–30%, P <0, 001). Pacientų, kurių HCT-CI <3, OS buvo 45% (95% PI 36–54%), tuo tarpu pacientų, sergančių HCT-CI3, OS buvo 9% (95% PI 0–24%, P = 0, 001). .

Pilno dydžio lentelė

Geresnė OS buvo stebima atlikus FT atliekant vienfaktorinę analizę, tačiau ji buvo lygiavertė FB2 ir geresnė nei FM daugiamatės analizės metu (3a pav.). Kelių kintamųjų analizė patvirtino neigiamą chemoterapinės ligos (HR 2, 7, P = 0, 001), HCT-CI 3 (HR 2, 8, P = 0, 001) ir FM (HR 1, 8, P = 0, 05) neigiamą poveikį kaip nepriklausomus neigiamus veiksnius išgyvenimui. . Pastaraisiais metais atliktoje vienarūšėje analizėje buvo geresnio transplantacijų išgyvenimo tendencija, tačiau koregavus kitus kintamuosius, ji išliko reikšminga (5 lentelė, HR 1.0).

Image

Bendras išgyvenimas po transplantacijos pagal kondicionavimo režimą. a ) visiems pacientams. b ) pacientams, kuriems transplantacijos metu yra jautri chemoterapinė liga. c ) pacientams, kuriems transplantacijos metu būdinga chemoterapinė liga.

Visas dydis

Tarp trijų skirtingų režimų statistiškai reikšmingo OS skirtumo chemiškai jautrioje grupėje nebuvo (67% po FT, 74% po FB2 ir 48% po FM, P = 0, 14, 3b pav.). Tačiau chemoterapinių medžiagų grupėje FT geresnės OS tendencija buvo 34%, palyginti su 11% su FB2 ir 17% su FM, su ribine statistine reikšme ( P = 0, 08, 3c paveikslas).

Diskusija

Dabartiniame tyrime mes tyrėme tris skirtingus alogeninio SCT kondicionavimo režimus pacientams, sergantiems limfoma. FT, neseniai pristatytas režimas, buvo palygintas su FB2 ir FM, plačiau naudojamais RIC režimais. Bacigalupo ir kt. Nustatė kondicionuojančio režimo dozės intensyvumą, remdamiesi citopenijos grįžtamumu ir numatoma trukme po SCT. 37 Tačiau režimai, kurie laikomi tokio paties intensyvumo grupėmis, pavyzdžiui, trys šiame tyrime naudojami režimai, gali būti siejami su skirtingais rezultatais. Anksčiau palyginome FB2 ir FM 151 paciento, turinčio įvairius hematologinius piktybinius navikus, po alogeninio SCT grupėje. 32 FM labiau slopino kaulų raumenis. Tai buvo siejama su didesniu ūminio GvHD ir NRM dažniu, tačiau su geresne ligos kontrole nei FB2. Panašius rezultatus neseniai pateikė Europos kraujo ir čiulpų kamieninių ląstelių transplantacijos grupės tyrimas, sergantiems AML. 38

NRM rodikliai yra ypač aukšti po MAC pacientams, sergantiems limfoma, net ir šiais laikais. 23, 24 NRM yra mažesnis po RIC, 20–35%, o tai vis tiek yra didesnis nei NRM po RIC AML / mielodisplastinių sindromų atvejais. 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 Tai gali būti susiję su pacientais, kuriems limfoma buvo senesni ir sunkiau gydomi SCT metu įskaitant aukščiau buvusio autologinio SCT dažnį. Dabartiniame tyrime NRM buvo palyginti mažas po FT ir FB2, abu - 24%, panašūs į RIC režimus, tuo tarpu po FM - 54%, panašesni į MAC režimus. Tačiau tai turėtų būti daroma atsargiai dėl mažų pogrupių skaičių. Ūminio GvHD dažnis po FT buvo santykinai žemas, kaip anksčiau buvo pranešta pacientams, sergantiems AML / mielodisplastiniais sindromais. Tikriausiai taip yra dėl mažesnio audinių pažeidimo ir ypač dėl mažesnio mukozito po FT bei mažiau palaikančio citokinų išsiskyrimo modelio. 39 Tačiau lėtinio GvHD rodikliai yra panašūs po FT ir kitų RIC ar MAC režimų. 29, 40, kaip ir kituose tyrimuose, padidėjęs NRM taip pat buvo susijęs su gretutinėmis ligomis, nesusijusiu donoru ir chemoterapine liga.

Daugelio tyrimų metu recidyvo dažnis po RIC yra didesnis nei MAC. Dabartiniame tyrime mirštamumas nuo atkryčio po FT ir FM buvo palyginti žemas - atitinkamai 22% ir 18%, palyginti su 34% po FB2. Chemoterapinė SCT liga buvo svarbiausias veiksnys numatant mirštamumą nuo atkryčio. Taigi atrodo, kad FT yra susijęs su NRM, panašus į FB2 ir kitus RIC, o mirštamumas nuo atkryčio yra mažesnis, panašus į FM ir MAC. Tai gali pagerinti išgyvenimą. 3 metų OS buvo atitinkamai 54, 42 ir 29% po FT, FB2 ir FM ( P = 0, 01); tačiau atliekant daugiamatę analizę, ji išliko reikšminga tik dėl blogesnių FM rezultatų. Apskritai, neigiami OS prognostiniai veiksniai, be FM kondicionavimo, chemoterapinės ligos ir aukštas gretutinių ligų rizika. Ligos histologija ir ankstesnis autologinis SCT nebuvo neigiami veiksniai.

Tarptautinės kaulų čiulpų transplantacijos tyrimų centro pranešime, kad didžiausioje serijoje pacientų, sergančių įvairios histologijos limfoma (agresyvios-668, indolentas-580), 3 metų OS buvo 54% 40–54 metų amžiaus, 40% pacientų. amžius 55–65 metai, o 39% - 65 metai. 11 Vyresnis amžius, bloga būklė, ligos būklė ir donoro ŽLA neatitikimas turėjo įtakos išgyvenamumui. Tai buvo panašu į dabartinį tyrimą, tačiau HLA neatitikimas mūsų tyrime, nors ir ribotas, neprognozavo blogesnės baigties (duomenys nepateikti). Kituose mažesniuose tyrimuose, priklausomai nuo paciento savybių SCT, buvo pranešta apie 20–52% išgyvenamumą. 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 chemoterapinė liga yra svarbiausias prognozuojantis išgyvenamumo faktorius visuose tyrimuose. Tačiau nedidelis pacientų, sergančių refrakterine limfoma, pogrupis gali pasiekti ilgalaikį išgyvenimą, kai alogeninis SCT yra ir MAC, ir RIC. Tarptautinių kaulų čiulpų transplantacijos tyrimų centras pranešė apie 533 pacientus, sergančius chemoterapiškai atsparia agresyvia ar folikuline limfoma. 3 metų OS buvo 19 ir 28% po RIC ir MAC ( P = NS). MAC rezultatus kompensavo per didelis NRM. Allogeninis SCT gali padėti įveikti dalinę refrakterinę limfomą, pavyzdžiui, dalinį atsaką ar stabilią ligą, esant SCT, bet tikriausiai ne tikrai progresuojančią ligą. 2 Dabartinio tyrimo metu FT 3 metų OS buvo 34% pacientams, sergantiems refrakterine liga, geresnė nei atitinkamai FB2 ar FM, 11% ir 17%. Nors FT rezultatai atrodo šiek tiek geresni, pacientų, sergančių chemoterapine liga, rezultatai vis dar menki, todėl vis dar reikia naujų metodų.

Ligos histologija yra kai kurių, bet ne visų tyrimų rezultatų prognozė. Indolentinė limfoma paprastai siejama su geresne baigtimi dėl efektyvesnio transplantato ir limfomos efekto ir mažesnio intensyvios chemoterapijos poreikio, norint kontroliuoti ligą, kol ji taps veiksminga. 15 Pacientams, sergantiems difuzine stambiųjų B ląstelių limfoma, kurie recidyvuoja po autologinio SCT, standartinė chemoterapija yra labai bloga. Atsakymai nėra dažni, trumpas ir vienerių metų išgyvenimas sudaro 11%. 41, 42 Naujausi pranešimai rodo, kad alogeninis SCT gali sukelti ilgalaikį išgyvenimą 40–50% pacientų. 23, 24 Pacientų, sergančių Hodžkino limfoma, kurie atsistato po autologinio SCT, prognozė taip pat prasta. MAC istoriškai buvo susijęs su labai dideliu NRM, tačiau apie 15–20% buvo išgydoma. 7, 8 Kaip ir ne Hodžkino limfoma, dozės intensyvumas neturi reikšmės, o atkryčio dažnis yra didesnis po RIC ir NMA. Dvidešimt iki penkiasdešimt procentų šių pacientų gali išgyventi ilgalaikis išgyvenimas po alogeninio SCT su RIC, atsižvelgiant į ligos būklę SCT. Negalėjome įvertinti skirtingų režimų įtakos histologiniams potipiams dėl mažo skaičiaus.

Ankstesnis autologinis SCT buvo susijęs su rezultatais kai kuriuose 11, 20, bet ne visuose tyrimuose. 13, 16, 22, 23 Daugeliui pacientų, sergančių agresyvia limfoma, autologinis SCT būtų buvęs prieš alogeninį SCT, ir tai yra pagrindinė RIC parinkimo indikacija. Pacientams, kuriems buvo skiriamas FM, rezultatai buvo prastesni, nepaisant mažesnio ankstesnio autologinio SCT skaičiaus. Taip buvo dėl didesnio ūmaus GvHD ir toksiškumo organams pagal šį režimą. Tie patys pastebėjimai buvo pastebėti, kai analizė buvo apribota tik pacientais, kuriems anksčiau buvo nustatytas autologinis SCT (duomenys nepateikti). Panašus pacientų, sergančių ir neturinčiu išankstinio autologinio ŠKL, rezultatas tikriausiai yra dėl sumažėjusio toksiškumo naudojant RIC režimus.

Dabartinis tyrimas turi keletą apribojimų. Pagrindinis šio tyrimo rezultatas buvo FT saugumas ir rezultatai sergant piktybiniais limfoidais. Norėdami pateikti šiuos rezultatus perspektyvoje, palyginome šiuos rezultatus su istorinės kontrolės grupe, atsižvelgiant į kitus RIC režimus. Į šį palyginimą reikia žiūrėti atsargiai, nes tai gali būti siejama su keliais statistiniais trūkumais. Nors pacientai, kuriems buvo atlikta FT, buvo įtraukti į perspektyvą, analizė ir palyginimas su FB2 ir FM yra retrospektyvūs. Gali būti tam tikrų duomenų rinkimo skirtumų tarp numatomos ir retrospektyvios analizės dalių. FT gavėjai taip pat buvo gydomi neseniai. Palaikomosios priežiūros metodai pastaraisiais metais patobulėjo, tačiau, koreguojant pagal kitus kintamuosius, SCT laikas nebuvo prognozuojamas dabartiniame tyrime NRM ar OS. Pacientų priskyrimas nebuvo atsitiktine tvarka, bet buvo nustatytas gydančio gydytojo nuožiūra, kurį tam tikru mastu galėjo pakreipti paciento ypatybės ir ankstesnis gydymas. Tyrimas taip pat apėmė nevienalytę ligos histologijų grupę ir ligos būklę SCT, o bendras pacientų skaičius yra palyginti ribotas. Taigi tam tikri pacientų charakteristikų skirtumai gali turėti įtakos rezultatui, nebūdami statistiškai reikšmingi. Didesnei daliai pacientų, sergančių difuzine stambia B ląstelių limfoma, buvo paskirta FB2, kuri gali būti per mažai intensyvi dėl agresyvaus piktybinio naviko ir tai gali pakreipti FB2. Nepaisant šių apribojimų, galima siūlyti tam tikras išvadas. Dozės intensyvumas yra svarbus esant limfoidiniams piktybiniams navikams, panašiai kaip mieloidiniams piktybiniams navikams. MAC yra susijęs su draudžiamuoju NRM, tačiau dažniausiai pacientams, sergantiems gretutinėmis ligomis arba anksčiau turėjusiems autologinį SCT. Tinkamiems pacientams, kuriems yra maža NRM rizika, ypač jei jie nėra visiškai remisijos metu, reikia apsvarstyti intensyvesnį kondicionavimą. RIC gali būti gydantis pacientams, sergantiems įvairiais piktybiniais limfoidais, įskaitant pacientus, kuriems recidyvas pasireiškia po autologinio SCT. Skirtingi RIC režimai, kurie gali būti laikomi dozės intensyvumo ekvivalentais, gali reikšmingai skirtis SCT rezultatą. FB2 schema yra susijusi su mažu NRM ir gerais rezultatais pacientams, sergantiems chemoterapine liga, tačiau galbūt yra ne tokia intensyvi, kai yra didesnis atkryčio dažnis. FM režimas geriau kontroliuoja ligą, tačiau yra susijęs su dideliu NRM ir mažesniu išgyvenamumu. Neseniai pristatytas FT režimas tikriausiai balansuoja šiuos rezultatus optimaliau. Jo saugumo profilis, panašus į FB2, ir veiksmingumo profilis, panašus į FM, todėl pagerėja bendras rezultatas, dažniausiai pacientams, sergantiems aktyvia SCT liga.