Kintamo metabolizmo genetiniai veiksniai nedaro įtakos pagrindinių antipsichozinių vaistų klinikiniam naudojimui katės tyrime | genetika medicinoje

Kintamo metabolizmo genetiniai veiksniai nedaro įtakos pagrindinių antipsichozinių vaistų klinikiniam naudojimui katės tyrime | genetika medicinoje

Anonim

Anotacija

Tikslas: sistemiškai įvertinti realioje klinikinėje aplinkoje, ar vaistinius preparatus metabolizuojančių fermentų funkciniai genetiniai pokyčiai daro įtaką optimalioms antipsichozinių vaistų dozėms, efektyvumui ir saugumui.

Metodai: iš 750 lėtinės šizofrenijos pacientų, gydytų penkiais antipsichoziniais vaistais (olanzapinu, kvetiapinu, risperidonu, ziprasidonu ir perfenazinu), DNR buvo surinkta atliekant intervencijos efektyvumo klinikinius antipsichozinius tyrimus. Kiekvieno vaisto dozės buvo optimizuotos iki 1, 2, 3 arba 4 x vienetų vienodose kapsulėse dvigubai aklu būdu. Mes išanalizavome 25 žinomus kiekvieno vaisto funkcinius genetinius variantus pagrindiniuose ir mažesniuose metabolizuojančiuose fermentuose. Buvo tiriami šie variantai, siekiant nustatyti optimalią dozę ir kitus svarbius klinikinius rezultatus.

Rezultatai: Nė vienas iš išbandytų variantų neparodė reikšmingo pagrindinio efekto, susijusio su bet kuriais iš išbandytų fenotipų europiečiams, afroamerikiečiams ar visiems pacientams. Net įvertinus galimus kovariatorius, nenustatyta jokio genetinio varianto, susijusio su dozavimu, veiksmingumu, bendru toleravimu ar vėlyvąja diskinezija.

Išvada: tarp vaistų metabolizuojančių fermentų įprastų funkcinių genetinių variantų ir pirmaujančių antipsichozinių vaistų dozavimo, saugumo ar veiksmingumo stiprių ryšių nėra, tai rodo, kad tipiškas klinikinis režimas daugumai pacientų daro silpną poveikį šių vaistų vartojimui.

Pagrindinis

Vaistai metabolizuojantys fermentai (DME) buvo pagrindinis farmakogenetikos dėmesys nuo pat jo įkūrimo šeštajame dešimtmetyje. 1, 2 Daugybė įrodymų, kuriuos per kelis dešimtmečius surinko įvairios nepriklausomos grupės, rodo tiesioginį DME funkcinių pokyčių poveikį šių fermentų metabolizuojamų vaistų farmakokinetinėms savybėms. 3, 4 Tai ypač pasakytina apie psichiatrinius vaistus. 5–7 Aukščiau pateikti pastebėjimai privertė daugelį teigti, kad pacientų, kuriems svarbiausi DME genai, genotipai turėtų būti įtraukti į klinikinių sprendimų priėmimą, ypač dozavimą. 7, 8 Todėl daugėja įmonių ir produktų, siūlančių gydytojams patogius būdus, kaip nustatyti pacientų genotipus pagrindiniuose DME. Visų pirma, vienas produktas, „Roche AmpliChip, 9 “, buvo patvirtintas FDA ir už jį išrašoma specifinė svarba vartojant platų antipsichozinių ir antidepresantų asortimentą. Keista, kad yra nedaug duomenų, kurie aiškiai patvirtina DME variacijos svarbą sprendimams, kuriuos priima gydytojai gydydami šizofreniją ar depresiją.

Klinikiniuose intervencijos veiksmingumo antipsichoziniuose tyrimuose (CATIE) 10 buvo įvertintas bendras penkių antipsichozinių vaistų veiksmingumas lygiagrečiai dvigubai aklu būdu, atsitiktinių imčių būdu. Šis tyrimo planas suteikia svarbią galimybę įvertinti, kaip genetinė pacientų variacija gali paveikti klinikinius sprendimus. Todėl mes sistemingai įvertinome žinomų funkcinių genetinių variacijų, susijusių su pagrindiniais ir mažaisiais DME, poveikį kiekvienam ištirtam vaistui dozėms, kurias gydytojai nusprendė skirti CATIE tyrime. Be šių analizių, mes išbandėme šių variantų ir reakcijos į vaistą savybių ryšius, susijusius su veiksmingumu, saugumu ir laikymusi vaistais. Apskritai mes nustatėme, kad net patvirtinti atitinkamų fermentų funkciniai pokyčiai turi nedidelę įtaką dozavimui ir tolesniam vaistų vartojimui. Šie rezultatai rodo, kad DME pagrįsti genotipo testai gali būti mažai naudingi orientuojant klinikų gydytojus į optimalų šių vaistų vartojimą daugumai pacientų, ir kad tiesioginį fenotipo vertinimą reikėtų laikyti alternatyvia strategija, siekiant optimizuoti vaistų dozavimą šiai pacientų populiacijai.

MEDŽIAGOS IR METODAI

Dalykai

Tyrimo subjektai buvo pacientų, dalyvavusių CATIE tyrime, pogrupis, išsamiai aprašytas kitur. 10 Trumpai tariant, 1 fazėje pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į gydymą vienu iš penkių antipsichozinių vaistų - perfenazino, olanzapino, kvetiapino, risperidono ar ziprasidono - ir buvo stebimi iki 18 mėnesių arba iki gydymo nutraukimo dėl bet kokios priežasties. 10 Jei perfenazinas, kaip 1 fazės gydymas, buvo nutrauktas, pacientai pateko į 1B fazę, kurioje jiems atsitiktinai buvo paskirta skirti olanzapiną, kvetiapiną arba risperidoną. Nutraukus 1, 1A ir 1B fazes, atsirado 2 fazė, kurioje buvo pasiūlyta atsitiktinių imčių 11 : 2E fazė palygino atvirą gydymą klozapinu su dvigubai aklu gydymu olanzapinu, kvetiapinu ar risperidonu. Kadangi aklumo nėra, klozapinas šioje ataskaitoje nėra nagrinėjamas; 2T fazėje buvo lyginamas dvigubai aklas gydymas olanzapinu, kvetiapinu, risperidonu ar ziprasidonu. Per sudėtingą tyrimo etapų planą nė vienas asmuo nebuvo atsitiktinai parinktas jokiems vaistams daugiau nei vieną kartą. Dalyvaudami tyrime, pacientams nebuvo leista vartoti kitų antipsichozinių vaistų. Tačiau norint imituoti gyvenimo aplinkybes, kartu vartojami vaistai nuo kitų indikacijų nebuvo ribojami.

Pacientams buvo duodamos identiškai atrodančios jiems skirto vaisto kapsulės ir, remiantis gydančio gydytojo sprendimu, nurodoma išgerti nuo vienos iki keturių tablečių per dieną. Kiekvienoje kapsulėje buvo 8 mg perfenazino; 7, 5 mg olanzapino; 1, 5 mg risperidono; 200 mg kvetiapino; arba 40 mg ziprasidono.

Tyrimą kiekvienoje vietoje patvirtino institucijų peržiūros taryba. Iš pacientų ar jų teisėtų globėjų buvo gautas informuotas rašytinis sutikimas. Septyni šimtai penkiasdešimt šeši tyrimo dalyviai sutiko pateikti kraujo mėginius genetinei analizei (52, 8% pacientų, kuriems buvo paskirta bent viena gydymo CATIE dozė).

Kandidato genų atranka ir patikrintos hipotezės

Visi penki antibakteriniai vaistai, naudojami CATIE, yra plačiai metabolizuojami į mažiau aktyvius ar neaktyvius metabolitus (1 lentelė), o kai kurie yra substratai pernešėjams, aktyviems esant kraujo-smegenų barjerui, tokiems kaip PgP ( ABCB1, MDR1 ). 12, 13 Atitinkami DME buvo nuodugniai patikrinti, ar nėra kodavimo ir reguliavimo genominių sričių funkcinių variacijų 14, todėl mes sutelkėme savo dėmesį į tokius žinomus polimorfizmus. Mes apsvarstėme bet kokį žinomą ar įtariamą funkcinį polimorfizmą, kurio baltymų arba afroamerikiečių alelių dažnis yra mažesnis kaip 2% (S1 papildomos medžiagos ir metodų lentelė, prieinama tik internetu), išskyrus CYP2D6 genų dubliavimosi atvejus.

Pilno dydžio lentelė

Genotipų nustatymas

Visi genetiniai variantai, išskyrus CYP2D6 polimorfizmus, buvo geografiškai nustatyti TaqMan fluorescencija pagrįstos alelinės diskriminacijos būdu. Buvo naudojami 15 paruoštų bandymų, pateiktų kaip testas pagal poreikį, kai jie buvo prieinami, priešingu atveju pradmenys buvo kuriami naudojant „Applied Biosystems“ analizės pagal dizainą įrankį („Applied Biosystems“, „Foster City“, CA). Polimerazės grandininės reakcijos buvo atliktos naudojant 0, 5 × standartinį „Applied Biosystems“ protokolą 5 μL reakcijos tūriui (papildomų medžiagų ir metodų S2 lentelė).

CYP2D6 genotipas buvo atliktas, kaip aprašyta anksčiau, 16, 17 ir į kurį įeina * 2 , * 3, * 4, * 5, * 6, * 9, * 10, * 17, * 29 ir * 41 . Grunto sekos (IDT, Coralville, IA) ir papildoma informacija, susijusi su visomis genotipo reakcijomis, yra pateikta S2 papildomų medžiagų ir metodų lentelėje. Šioje ataskaitoje CYP2D6 alelių nomenklatūra naudoja neseniai patikslintas alelių apibrėžtis, kurias nustatė CYP2D6 nomenklatūros komitetas (//www.cypalleles.ki.SE/).

Genetiniai modeliai

Kiekvienoje gydymo grupėje analizė buvo atlikta atskirai kiekvienam DME. Išbandyti genetiniai modeliai ir schema, pagal kurią genotipai buvo suskirstyti į fenotipus, aprašyti papildomose medžiagose ir metoduose (S3 lentelė). Paprastai kiekvieno geno genotipą užkoduojame pagal turimų funkcinių, aktyvių, genų kopijų skaičių: 2, 1 arba 0. Haplotipai buvo nustatyti iš PHASE 2.1 versijos genų, kuriuose buvo nustatyti du vieno nukleotido polimorfizmai (ty, CYP3A5, UGT1A4)., FMO3, ABCB1, CYP2C8 ir CYP2C9 ), kad nustatytų aktyvių genų kopijų skaičių. Analizės buvo atliktos darant prielaidą, kad taikomas priedų modelis (galios skaičiavimai rodo, kad situacijose, kai maždaug 50% žinomų priežastinių variantų turi priedinį komponentą, 18 testų, darant prielaidą, kad pridedama, yra galingesni nei nevaržomi genotipo testai [neskelbti duomenys]).

Fenotipų apibrėžimai ir statistinė analizė

Siekiant maksimaliai padidinti statistinę galią, į analizuotas nepriklausomas grupes buvo įtraukti tiriamieji, kurie bet kuriame gydymo etape buvo vartoję vieną iš penkių vaistų, atsižvelgiant į tai, kad pacientai negalėjo gauti jokio konkretaus vaisto daugiau nei vieną kartą per visą tyrimą.

Dozavimas

Optimizuota dozė buvo apibrėžta kaip visų dozių (kapsulės skaičiumi), skiriamų nuo ketvirtojo fazės apsilankymo ir vėliau konkrečiam vaistui, vidurkis. Vizualinis (autorių DBG ir IG) duomenų apie paciento pogrupį išrašytų dozių tyrimas parodė, kad per pirmuosius tris vizitus dažnai kinta dozės (ty, dozės „koregavimo“ laikotarpis), o vėliau - palyginti stabilūs. Taigi pirmosios dozės nebuvo įtrauktos į optimizuotą dozės apibrėžimą, o pacientas, gydomas mažiau nei keturiais vizitais, nebuvo įtrauktas į dozės analizę. Mes taip pat apsvarstėme vaisto laikymąsi, remdamiesi tablečių skaičiumi, savarankiškai administruojamomis anketomis ir CATIE personalo sprendimais, atliktais kiekvieno vizito metu ir apibendrinant juos kvartiliais, atspindinčiais 0–100 proc. Pacientai buvo įtraukti į analizę tokiose fazėse, kurių fazės vidurkis buvo mažiausiai 63%, o tai atspindi bendrą „įprastą“ (51–75% laiko) laikymąsi vaistų.

Kadangi pacientai gali neatitikti vaistų dėl nepageidaujamų vaistų reakcijų (ADR) arba nepakankamo efektyvumo, mes atskirai išbandėme DME funkcinių pokyčių poveikį laikantis medikamentų, kaip apibrėžta aukščiau.

Vieno varianto analizė buvo naudojama norint patikrinti pagrindinius kiekvieno kandidato geno, kaip nepriklausomo kintamojo, palyginti su optimizuota doze, poveikį mažiausių kvadratų regresijos būdu. Sukurtas daugiamatis modelis naudojant mišrią laipsnišką regresiją, apimančią šiuos kovariatorius: amžius, lytis, rasė (balta, juoda ar kita), svoris pradinėje ar fazės pradžioje, maksimalus svorio pokytis per atitinkamą fazę, pėdsakų fazė, fazės trukmė ( išmatuota pagal apsilankymų skaičių), teigiamo ir neigiamo sindromo skalė (PANSS) pradinėje ar fazės pradžioje, PANSS pokytis per visą atitinkamą fazę, fazių vidurkis, klinikinis visuotinis vaisto vartojimo prigimties (CGJMA) balas, kartu vartojami vaistai, suskirstyti pagal jų slopinamuosius ar indukcinius laipsnius poveikis tiriamiesiems vaistams (apibendrinta papildomų medžiagų ir metodų S4 lentelėje), rūkymo būklė, sunkių nepageidaujamų reakcijų pasireiškimas, vėlyvosios diskinezijos (TD) būklė fazės metu, antipsichozinis gydymas prieš pradedant tyrimą, metai nuo pirmojo gydymo antipsichotikais, alkoholiu, ir narkotikų vartojimas. Kai buvo žinoma, kad daugiau nei vienas fermentas metabolizuoja tiriamąjį vaistą, atitinkamų DME genotipo būklė buvo įtraukta į modelį kaip galimas kovariatorius, siekiant atsižvelgti į genų ir genų koreliacijas. Modelio sudarymo kriterijai reikalauja, kad kiekvienas kovariatorius atitiktų įėjimo ir išėjimo P vertes, kurios yra 0, 1 ar mažesnės. Sukūrę kovariacinį modelį, mes jį palyginome su tuo pačiu modeliu, apimančiu atitinkamą genetinį poveikį, naudojant mažiausių kvadratų testą, kaip įdiegta JMP IN (SAS Institute Inc., Cary NC). Tada galutinis modelis buvo patikrintas dėl genų sąveikos pagal rases ir, jei buvo nustatytas reikšmingas poveikis, analizės buvo atliktos kiekvienoje etninėje grupėje atskirai.

Saugos ir efektyvumo vertinimas

Mes išbandėme ryšius tarp atitinkamų DME geno variantų ir gydymo nutraukimo dėl saugumo ar neveiksmingumo priežasčių. Į šias analizes buvo įtraukti visi pacientai, gydyti 1, 1A, 1B, 2E ar 2T fazėse, išskyrus pacientus, kurie nutraukė gydymą dėl „paciento sprendimo“ arba „subjektas pasisako už gydymo nutraukimą“. Be to, pacientai, kurie nutraukė gydymą dėl nepakankamo efektyvumo, prieš Ketvirtasis etapo vizitas nebuvo įtrauktas į veiksmingumo testus. Analizė buvo atlikta panašiai, kaip aprašyta dozavimo baigties atžvilgiu.

Tikėdamiesi, kad prastesniems metabolizatoriams ar asmenims, kurių DME aktyvumas sumažėjęs, gali būti didesnė rizika patirti nuo dozės priklausomą ADR ir kad ekstensyvūs metabolizatoriai labiau linkę parodyti mažesnį efektyvumą, mes sudarėme du skirtingus testus:

  1. nutraukimas dėl nepageidaujamų reiškinių, palyginti su visiška fazės pabaiga

  2. nutraukimas dėl nepakankamo veiksmingumo, palyginti su visa fazės pabaiga

Lėtinė diskinezija

Buvo manoma, kad TD yra nuo dozės priklausomas ADR, susijęs su antipsichoziniu gydymu, ypač „įprastiniais“ tipiniais vaistais, tokiais kaip perfenazinas. TD būklė buvo nustatyta remiantis Schooler-Kane kriterijais tikėtinam TD, 20, kuriems pacientai buvo tiriami pradiniame, vėliau kas 3 mėnesius, o fazės pabaigoje. Buvo atlikta 21 analizė su atvejų grupe, kurią sudarė pacientai, kuriems bent du kartus per visą dalyvavimą tyrime buvo teigiami galimo TD kriterijai, ir kontrolinė grupė, apimanti visus asmenis, kurie niekada neatitiko šių kriterijų. Pacientai, kurie tyrimo metu atitiko TD kriterijus tik vieną kartą, nebuvo įtraukti į analizę ( N = 74). Reikia paminėti, kad nors gydymas vaistais prieš pat CATIE dalyvavimą buvo įtrauktas į daugiamatę analizę (kaip aprašyta aukščiau Dozavimo skyriuje), mes neturėjome galimybės susipažinti su visais ligos istorijos įrašais.

Analizės buvo atliktos naudojant R versiją 2.3.0 22 ir JMP IN versiją 5.1 19 atskirai ir nepriklausomai kiekvienoje vaistų grupėje. Kiekvienos tautybės gyventojų paslėptas sluoksniavimas nebuvo išsamiai ištirtas. Paprastų genominės kontrolės metodų nebuvo imtasi, nes nebuvo reikšmingų rezultatų. Sudėtingesni taisymo metodai (pvz., EIGENSTRAT 23 ), kurie galėtų ištaisyti klaidingus negatyvus, kad būtų veiksmingi, reikia ypač daug papildomų genotipų (> 5000).

REZULTATAI

Genotipo rezultatai

Visus genotipo skambučius nustatė nepriklausomai bent du tyrėjai, o dviprasmiški skambučiai buvo pakartotinai genotipizuoti arba atmesti. Genotipo nepakankamumas buvo mažesnis nei 3%. CYP2C19 * 3 parodė labai žemą alelių dažnį (kaip tikėtasi) ir buvo pašalintas iš visų analizių. Išbandžius Hardy-Weinbergo pusiausvyrą, vieno iš 16 TaqMan pagrįstų tyrimų varianto P vertė buvo <0, 05 ( CYP2C19 * 2 , P = 0, 035) dėl heterozigotų trūkumo. Jai buvo pakartotinai nustatytas genotipas ir buvo gauti vienodi visų mėginių genotipai. Alelių dažnis buvo lyginamas su paskelbtais duomenimis ir patvirtinta, kad jie atitinka numatytas vertes (papildomų medžiagų ir metodų S2 lentelė). Tarp 10 genotipinių CYP2D6 variantų Hardy-Weinbergo pusiausvyros analizė buvo reikšminga * 5 delecijos alelio (Fišerio tikslus testas P = 0, 0016) baltumuose (iš viso 20 testų), nukrypimas vėlgi atsirado dėl heterozigotų trūkumo. Stebimas reikšmingų P verčių lygis atitiko tą, kurio tikimasi pagal nulinę hipotezę. Šie mėginiai kartu su 24 atsitiktinai paimtais mėginiais buvo atskirai pakartotinai genotipizuoti atskiroje aklinoje laboratorijoje (autorius AG) ir buvo identiškai vadinami.

Asociacijos rezultatai

Optimali dozė

Mes išbandėme ryšį tarp optimizuotos dozės (1 pav.) Ir genotipo kiekvienoje atitinkamoje gydymo grupėje (2 lentelė).

Image

Histograma, rodanti optimizuotų dozių pasiskirstymą (nurodant išgertų tablečių skaičių) kiekvienoje iš penkių išbandytų gydymo grupių.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Nei vienas iš tirtų variantų neparodė reikšmingo pagrindinio efekto ( P <0, 05), vartojant optimalią dozę Europos ir Amerikos, afroamerikiečių ar visiems pacientams (3 lentelė). Net ir įvertinus galimus kovariacinius parametrus, nebuvo nustatyta, kad su dozavimu būtų susieti jokie genetiniai veiksniai (3 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Sauga ir veiksmingumas

Gydymo atsako fenotipai, atspindintys saugumą ir veiksmingumą, buvo tiriami palyginus nutraukimo atvejų skaičių dėl nepriimtino šalutinio poveikio (ADR) ir nepakankamo veiksmingumo, palyginti su sėkmingu fazės užbaigimu (4 lentelė). Tarp ištirtų variantų ir nepageidaujamų reakcijų į nepageidaujamų reakcijų pasireiškimą atliekant vienfaktorę analizę, nebuvo nustatyta jokių reikšmingų asociacijų ( P <0, 05). Tiriant galimą klaidinantį poveikį atliekant logistinę regresijos analizę, buvo nustatyta tik keletas nominaliai reikšmingų asociacijų. Vienintelis saugumo tyrime užfiksuotas ryšys ( P = 0, 013) rodo ryšį tarp mažesnio aktyvumo FMO3 geno variantų ir didesnio ADR dažnio afroamerikiečiams, gydytiems olanzapinu ( N = 59). Nei vienoje kohortoje, nei vien tik europiečiuose nebuvo pastebėta jokio ryšio su šiuo variantu. Veiksmingumo bandyme užfiksuoti du nežymiai reikšmingi ryšiai tarp labai sumažėjusio aktyvumo genetinių variantų CYP3A5 ir didesnio kvetiapino ( P = 0, 02) ir risperidono ( P = 0, 04) efektyvumo. Nei vienas iš šių rezultatų neišlieka taisant kelis bandymus.

Pilno dydžio lentelė

Lėtinė diskinezija

Nei vienos variacijos, nei regresijos analizės (5 lentelė) nenustatė, kad TD parodymas yra reikšmingai susijęs ( P <0, 05) su mažesnio aktyvumo genetiniais CYP2D6 ir (arba) CYP1A2 genais.

Pilno dydžio lentelė

Vaistų vartojimo atitikties įvertinimas

Mes įvertinome 23 skirtingų vaistų ir DME derinių poveikį (1 lentelė) dviem suvestiniams vaistų sukibimo indeksams (gydančio gydytojo bendrojo balo vidurkis ir išgertų tablečių vidutinė proporcija), naudojant neparametrinę ir parametrinę analizę. Šie du indeksai rodė atvirkštinę koreliaciją (Spearman ρ = −0, 55). Nė vienas iš atliktų bandymų neišlaikė reikšmingumo, pakoregavus kelis bandymus (92 nepriklausomi testai). Svarbiausias pastebėtas ABCB1 radinys buvo tiriamiesiems, gavusiems risperidoną: neparametriškas P = 0, 004, atsižvelgiant į klinikinio gydymo pagrįstumą (klaidingo atradimo koeficientas 24 (FDR), pakoreguotas P = 0, 19), ir neparametriškas P = 0, 04, atsižvelgiant į tablečių skaičių (pritaikytas FDR) P = 0, 36). Net jei reikšmingumas buvo pasiektas, poveikis buvo labai mažas: 96% tablečių, paimtų pagal ABCB1 haplotipą „0“ (kodavimo schema pateikta papildomų medžiagų ir metodų S3 lentelėje), vidutiniškai 96%, palyginti su 91% visų kitų tablečių mediana ABCB1 haplotipo variantai.

DISKUSIJA

Nepaisant didėjančio entuziazmo naudoti genetinę diagnostiką vadovaujantis klinikinių sprendimų priėmimu, liko nedaug įrodymų, patvirtinančių šiuo metu žinomų pacientų genetinių skirtumų klinikinį naudingumą. Visų pirma dėl DME variantų buvo stipriai skatinamas jų įtraukimas į klinikinį antipsichozinių, antidepresantų ir kitų vaistų vartojimą. Čia mes įvertinome, kaip žinomi visų pagrindinių penkių antipsichozinių vaistų DME funkciniai pokyčiai daro įtaką jų klinikiniam vartojimui atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo kontekste. Nepaisant santykinio klinikinių sprendimų priėmimo vienodumo šioje aplinkoje (palyginti, pavyzdžiui, su priežiūra, išskyrus tyrimo aplinkybes) ir išsamaus klinikinių bei genetinių kovariacijų rinkinio, mes nerandame jokių stiprių ryšių tarp atitinkamų genetinių variantų ir saugumo. ar vaistų veiksmingumą ar net optimalias jų dozes. Šie rezultatai, be abejo, neatmeta dar menkai suprantamo geno-geno ir genų-aplinkos sinergijos kuklaus ar galimo poveikio, kuris iš esmės gali būti kliniškai reikšmingas. Galios analizė 25 vis dėlto rodo, kad mūsų tyrimas buvo pagrįstas siekiant nustatyti mažiausią genetinį dozės fenotipo nuo 6% iki 20% variacijos efektą, taip pat minimalią santykinę genotipo riziką nuo 1, 6 iki 2, 7 atliekant nutraukimo testus. Tai rodo, kad įprastomis klinikinėmis sąlygomis DME kitimas geriausiu atveju turi nedidelį poveikį šių vaistų vartojimui.

Reikėtų atkreipti dėmesį į keletą dabartiniam tyrimui būdingų apribojimų. Pirma, farmakogenetinis vaisto biotransformacijos kintamumas greičiausiai turės klinikinių pasekmių, kai vaisto klirensas daugiausia ar tik priklauso nuo vieno kelio. Nors CYP2D6 yra pagrindinis veiksnys, lemiantis perfenazino klirensą, svarbūs vaidmenys gali būti alternatyvūs būdai (1 lentelė). Kadangi pacientai skiriasi pagal individualų kepenų ir žarnyno CYP komplementą, klinikinis CYP2D6 genotipo ir fenotipo poveikis skirsis priklausomai nuo santykinio CYP2D6 svarbos, palyginti su ne CYP2D6 tarpininkaujamu klirenso keliu. Pvz., Išreikšta suvartota doze, kai vidutinė pusiausvyrinė perfenazino koncentracija CYP2D6 metabolizatoriuose buvo beveik dviguba, palyginti su ekstensyviais metabolizatoriais, tačiau diapazonas sutapo. 26 Antra, manoma, kad risperidonas ir nuo jo CYP2D6 priklausantis metabolitas 9-hidroksirisperidonas turi panašų farmakologinį aktyvumą 27 ir kartu yra vadinami aktyviąja dalimi. Nors ryšys tarp CYP2D6 genotipo ir fenotipų, tokių kaip pusiausvyrinė serumo risperidono koncentracijos ir dozės santykis bei risperidono / 9-hidroksirisperidono santykis, buvo nustatytas keliose grupėse ir gali būti susijęs su nepageidaujamais reiškiniais, 28, panašu, kad tokio ryšio nėra. genotipas ir bendra aktyvioji dalis. 29 Kita vertus, bet koks būdas paveikti pastarąjį (pvz., N- dealkilinimas pagal CYP3A , 27 1 lentelė) gali suteikti prognozinę vertę. Trečia, genotipo duomenis naudoti vaistų klirenso ir dozės poreikiui ar toksiškumui numatyti yra ypač sunku, kai fermento aktyvumas tam tikroje populiacijoje rodo didelį kintamumą ir yra indukuojamas. Pvz., Fenotipiniai CYP1A2 aktyvumo skirtumai yra akivaizdūs rūkantiems žmonėms . Citochromo P450 CYP1A2 geno, įvesto kofeinu, A polimorfizmas yra 1 introne. Br J Clin Pharmacol 1999; 47: 445–449. "Href = / articles / gim2008111 # ref30 aria-label =" Reference 30 "data-track = click data-track-label = link> 30 (priversti mus atlikti analizę, atsižvelgiant į rūkymo būklę, ir apsvarstyti rūkymą kaip kovariantas keliuose regresijos modeliuose) .Tačiau neaišku, kokia yra polimorfinio kelio kiekybinė svarba bendrame tiriamo vaisto dispozicijoje. 31 Ketvirta, genotipo informacijos aiškinimą ir taikymą taip pat apsunkina žinios apie galimą tikimybę. Vieno nukleotido polimorfizmo (arba jungčių pusiausvyros variantų) funkcinės pasekmės konkretiems vaistams, kurie domina konkrečias populiacijas. Vienas iš pavyzdžių yra CYP2D6 * 17 alelis, parodantis „sumažintą“ aktyvumą dekstrometorfano, bufuralolio ir debrisokvino atžvilgiu, palyginti su CYP2D6 * 1 alelius, tačiau buvo pranešta, kad jie padidina kitų vaistų, tokių kaip haloperidolio 32 ir risperidono 33, aktyvumą konkrečiose populiacijose. paskelbti duomenys rodo, kad variantai, neištirti šioje ataskaitoje, gali paveikti reagavimo į vaistus fenotipus, tokius kaip neseniai praneštas CYP2C19 * 17 . Aukščiau išvardyti reiškiniai, jei jie apima ir kitus CYP ir substratus, gali dar labiau užmaskuoti genotipo ir fenotipo ryšius.

Peržiūrėjus aukščiau išdėstytus samprotavimus, tiriant genų, susijusių su vaisto biotransformacija ir pernešimu, įprastinio genotipo klinikinį naudingumą pirmiausia bus apsiribojama situacijomis, kai pagrindinis, daugiausiai gydytų pacientų pagrindinis eliminacijos būdas yra vienas polimorfiškai išreikštas kelias, o vaistas metabolizuojamas. iki neaktyvių metabolitų ir turi siaurą diapazoną. Tiesioginis vaisto biotransformacijos fenotipo matavimas, papildantis mūsų vertinimus iš genotipo duomenų, šiuo metu vertinamas CATIE tiriamųjų pogrupyje.

Apibendrinant, mūsų rezultatai rodo, kad vien tik genotipo prognozė yra blogas antipsichozinių vaistų disponavimo ir atsako į juos klinikinėje situacijoje numatymas. Naudojant tokius diagnostinius produktus, kaip „Roche AmpliChip“, reikia atsargiai, nes nėra akivaizdaus ryšio tarp tirtų variantų ir atitinkamų klinikinių reakcijų. Apskritai, kartu su ataskaita apie reikšmingą ryšį tarp funkcinių DME variantų ir citalopramo atsako tyrime Sekvenuoto gydymo alternatyvomis depresijai palengvinti (STAR ​​* D) 35, šie rezultatai gali leisti manyti, kad genetiškai kontroliuojamo kintamumo svarba vaistų farmakokinetikoje gali būti reikšminga. dažnai būkite kuklūs. Nors fenotipų prognozavimo patobulinimai, naudojant informaciją apie genotipą, yra nuolat tobulinami, 36, 37 perspektyvūs duomenys, įrodantys a priori DME genotipo įvertinimo naudą gydymo reakcijai optimizuoti, yra labai riboti. Šiame kontekste reikėtų paminėti, kad genų kitimas, susijęs su vaisto veikimu, dažnai gali turėti didesnį poveikį nei genų variantai, darantys įtaką metabolizmui, 38, 39, nors dar per anksti įsitikinti, ar tai paaiškės bendrai. Tikėtina, kad jei genų, reguliuojančių vaistų farmakodinamines savybes, variacijos nebus svarbesnės už tas, kurios reguliuoja farmakokinetiką, lytinių takų farmakogenetika geriausiu atveju turės labai nedidelį klinikinį naudą daugelyje terapinių sričių, o ypač psichiatrijoje.