ICCP grupės parengtos nugaros smegenų pažeidimo klinikinių tyrimų atlikimo gairės: klinikinio tyrimo planas | nugaros smegenys

ICCP grupės parengtos nugaros smegenų pažeidimo klinikinių tyrimų atlikimo gairės: klinikinio tyrimo planas | nugaros smegenys

Anonim

Anotacija

Tarptautinėje stuburo smegenų traumos paralyžiaus išgydymo kampanijoje buvo sudaryta komisija, kurios užduotis buvo peržiūrėti stuburo smegenų pažeidimo (SCI) klinikinių tyrimų metodiką ir pateikti rekomendacijas dėl būsimų tyrimų atlikimo. Tai yra ketvirtasis iš keturių pranešimų. Čia išnagrinėsime klinikinių tyrimų programos etapus, galiojančio klinikinio tyrimo projekto elementus, tipus ir protokolus. Griežčiausias ir tinkamiausias SCI klinikinis tyrimas būtų perspektyvus dvigubai aklas atsitiktinių imčių kontrolinis tyrimas, kuriame būtų naudojami tinkami placebo kontrolės subjektai. Tačiau konkrečiomis situacijomis pripažįstama, kad gali tekti apsvarstyti kitas teismo procedūras. Apžvelgiame įvairių tipų klinikinių tyrimų pranašumus ir trūkumus, atsižvelgiant į SCI. Būtina, kad SCI klinikinių tyrimų planas ir vykdymas atitiktų atitinkamus mokslinio tyrimo standartus, kad būtų galima padaryti reikšmingas išvadas apie veiksmingumą ir saugumą bei kad būtų apsaugoti tyrimo dalyvių interesai. Siūlome šias klinikinių tyrimų gaires, kurias galės naudoti SCI klinikinių tyrimų bendruomenė.

Įvadas

Tai yra ketvirtasis iš keturių serijų rinkinys, kuriame aptariami komisijos, remiamos Tarptautinės stuburo smegenų traumos paralyžiaus gydymo (ICCP) kampanijos, „ne pelno siekiančios organizacijos“, priklausančios organizacijai, kuri yra suinteresuota palengvinti galiojančių nugaros smegenų pažeidimo (SCI) paralyžiaus gydymo vertimas. Keturiuose dokumentuose aptariami aspektai, svarbūs planuojant ir planuojant terapinius tyrimus SCI. Jų temos yra:

  1. Natūrali SCI istorija, savaiminio atsigavimo laipsnis ir laikas bei statistinė galia, reikalinga teisingam rezultatui pasiekti;

  2. tinkamos klinikinės baigties priemonės skirtingoms klinikinėms fazėms ir tikslams;

  3. paciento atrankos kriterijai (įtraukimas / pašalinimas), klaidinantys kintamieji ir etika;

  4. bandymų planavimas, statistinė analizė ir daugiacentrių tyrimų organizavimas.

Šiame ketvirtajame ICCP klinikinių gairių skyriuje nagrinėjama bendro klinikinio tyrimo, įskaitant daugiacentrinius tyrimus, projekto tema.

Klinikinių tyrimų etapų apžvalga

Visi klinikinio tobulinimo programos etapai (aprašyti žemiau) paprastai yra būtini, kad atitinkama reguliavimo institucija suteiktų patvirtinimą dėl terapinio gydymo klinikiniais tikslais, ir kiekvienoje fazėje gali būti keletas iš eilės ar lygiagrečių tyrimų. Daugelis standartinių vaistų tyrimų principų taikomi galimai SCI terapijai, tačiau yra ir papildomų punktų, būdingų SCI tyrimams, į kuriuos taip pat reikėtų atsižvelgti, kaip nurodyta toliau.

1 etapas - sauga

1 etapas pradedamas nuo pirmojo terapinio įsikišimo (pvz., Eksperimentinio vaisto ar ląstelių persodinimo) paskyrimo žmogui, ir nagrinėjama keletas gydymo ir tiriamojo asmens saugumo ir sąveikos aspektų, kuriuos galima ištirti „atvirame“ neužrištame. būdas. Pirmasis tyrimas su žmonėmis paprastai grindžiamas išsamiais ikiklinikiniais saugumo vertinimais, jame yra įmontuota saugumo riba tarp didžiausių dozių ir gydymo trukmės, ištirtos atliekant tyrimus su gyvūnais, ir pradinio žmogaus protokolo. Saugumo įvertinimas yra svarbus visų klinikinės plėtros etapų aspektas, tačiau jis ypač išryškėja 1 fazės (arba „bandomojo“) tyrimuose, kurie gali atskleisti dažniausiai pasitaikančius bet kokios intervencijos nepageidaujamus reiškinius (šalutinį poveikį ar komplikacijas). 1 fazėje dažnai yra padidėjusio dozės tyrimo elementas, ypač tais atvejais, kai yra (arba įtariama, kad yra) siauras terapinis indeksas (atskyrimas tarp veiksmingų dozių diapazonų ir tų, kurios yra toleruojamos ir saugios). Tokiais atvejais gali būti svarbu nustatyti didžiausią toleruojamą dozę, tuo tarpu vėlesniuose fazių tyrimuose gali būti įmanoma nustatyti mažiausią veiksmingą dozę. Ypatingu biologinio gydymo atveju kartais tai yra didžiausia įmanoma dozė, o maksimaliai toleruojamos dozės neįmanoma nustatyti.

Kitas svarbus 1 fazės vaistų tyrimų aspektas yra farmakokinetikos ir potencialiai terapinio vaisto farmakodinamikos matavimas. Farmakokinetika yra laikino ir erdvinio vaistų likimo organizme tyrimas, akcentuojant absorbcijos, pasiskirstymo kūno audiniuose laiką, metabolizmo būdą ir apimtį bei išsiskyrimo metodą. Farmakodinamika - tai vaisto biocheminio ir fiziologinio poveikio bei jo veikimo mechanizmų ir vaistų koncentracijos bei poveikio santykio tyrimas. Dažnai trumpai teigiama, kad farmakodinamika yra tyrimas, ką vaistas daro kūnui, tuo tarpu farmakokinetika yra tai, ką kūnas daro vaistui. Farmakokinetika paprastai tiriama ankstyvame vystymosi etape, tuo tarpu farmakodinamika gali būti neaiški tol, kol paaiškės šio junginio poveikis. Gydant ląsteles, svarbu atlikti lygiaverčius implantuotų ląstelių ar audinių likimo tyrimus, tačiau juos atlikti gali būti daug sunkiau.

Klinikinėje aplinkoje galimi terapiniai gydymo rezultatai priklauso ir nuo farmakokinetikos, ir nuo farmakodinamikos. Pvz., Pacientas gali turėti pernelyg didelį toksiškumą tam tikra doze dėl kelių priežasčių. Jei dalyvio farmakokinetika skiriasi nuo tipiško paciento, bendras kūno klirensas gali sumažėti, todėl organizme gali būti didesnis nei tikėtasi aktyvaus vaisto kiekis (ty, nenormali farmakokinetika). Arba subjektas gali būti jautresnis eksperimentiniam vaistui (gali sukelti pakitusią farmakodinamiką). Taigi vertinimas, kuriame naudojami keli tiriamieji skirtingomis dozėmis, yra naudingas nustatant optimalų terapinį režimą kitoms klinikinių tyrimų fazėms.

1 fazės bandymai paprastai apima nedidelį mėginio dydį (jo dydis gali skirtis priklausomai nuo to, ar reikia didinti farmakologinio junginio dozę). Pirmos fazės tyrimuose gali būti atsitiktinių imčių kontroliniai tiriamieji, bet dažniausiai jie neįtraukiami. Paprastai jie atliekami neatsiejamai, kai dalyviai ir tyrėjai žino, koks vaistas yra tiriamas ir kokios dozės yra naudojamos (kartais vadinamos „ atvira etiketė '). 1-osios fazės neinvazinio ar minimaliai invazinio gydymo tyrimai dažnai atliekami sveikiems savanoriams. Kadangi daugelis galimų SCI gydymo būdų yra invaziniai, tikimasi, kad 1 fazės tyrimuose dalyvaus SCI turintys asmenys. Dėl to yra galimybė atlikti preliminarų galimo eksperimentinio gydymo terapinės naudos vertinimą. Tai gali būti naudinga nustatant tinkamus klinikinius galutinius taškus ir rezultatų matus vėlesniems tyrimo etapams. Norint tiksliai nustatyti saugumą ir veiksmingumą, būtina pasirinkti tinkamas rezultatų matavimo priemones. 1

2 etapas - terapinis tiriamasis

2 fazės tyrimų metu pagrindinis tikslas yra ištirti galimo terapinio efekto dydį ir kintamumą pacientams, palyginti su kontroline grupe, ir nustatyti tinkamiausias gydymo priemones, kuriomis būtų galima nustatyti galimą terapinį poveikį. Taigi 2 fazės tyrimas yra skirtas parodyti intervencijos „aktyvumą“: tai yra parodyti, kad intervencija yra susijusi su teigiamu atitinkamų rezultatų kintamųjų pokyčiu, dažnai naudojant ne tokius griežtus statistinius kriterijus kaip 3 fazės bandymai, arba naudojant pakaitiniai žymekliai kaip rezultatų matas. Nepaisant to, ankstyvųjų 2 fazės tyrimų rezultatų analizė gali suteikti svarbių nurodymų, kaip patobulinti gydymo schemą ir įvertinti rezultatus vėlesniems 2 ir 3 fazės tyrimams.

Yra daugybė 2 fazės tyrimų protokolų (žr. Žemiau), tačiau visi šiame etape atlikti tyrimai turėtų apimti kontrolinius dalykus ir tam tikrą „aklo“ įvertinimo formą, kai asmuo, atliekantis rezultatų matavimą ir (arba) vertinantis rezultatų duomenis, daromas nežino tiriamojo gydymo ar kontrolinės grupės paskyrimo. Pageidaujamas 2 fazės planavimas būtų atsitiktinių imčių kontrolinis tyrimas (RCT), kai kiekvienas dalyvis įdarbinamas perspektyviai ir atsitiktinai paskiriamas arba eksperimentinei, arba kontrolinei tyrimo grupei, o tyrėjai ir, jei įmanoma, dalyviai yra aklai. kuriai studijų grupei buvo priskirtas kiekvienas dalyvis.

Kitas bendras 2 fazės tyrimų bruožas yra palyginti siaurų įtraukimo kriterijų taikymas, kad būtų užtikrinta homogeniškesnė tyrimo kohorta. Pvz., 2 fazės bandyme gali būti netinkama tuo pačiu metu palyginti duomenis apie pilną variklį (ASIA A ir B) su nepilna motorine motorika (ASIA C ir D). Kad būtų galima palyginti „obuolius su apelsinais“, daugelyje 2 fazės tyrimų buvo skiriamos skirtingos tiriamųjų grupės ar tiriamųjų grupės, išsiskiriančios iš kitų grupių.

2 fazės tyrimas suteikia papildomą galimybę patikslinti optimalų dozės, laiko ir gydymo režimą (pvz., Kartu skiriamos intervencijos, vaisto infuzija ar ląstelių transplantacijos vieta ir kiti galimi klaidinantys kintamieji), siekiant tikslesnio 3 fazės tyrimo. Nors dauguma 2 fazės tyrimų deklaruoja pirminį klinikinį galutinį tašką ir baigties slenkstį, jie taip pat turėtų įvertinti daugybę skirtingų klinikinių baigčių (antrinius rezultatus), kad būtų galima pasirinkti galutiniausius 3 fazės pirminius rezultatus. Nedažnai tenka atlikti daugiau nei vieną 2 fazės tyrimą, kad būtų ištirtos kitos tikslinės populiacijos, kurioms galėtų būti teikiama nauda iš terapinio agento. Nors 2 fazės tyrime paprastai dalyvauja gana ribotas tiriamųjų skaičius, jis skirtas nustatyti, ar gali pasireikšti terapinis poveikis, surinkti daugiau intervencijos saugumo įrodymų ir patikslinti išsamesnio 3 fazės tyrimo parametrus.

Retais atvejais 1 fazės tyrimas gali būti derinamas su 2 fazės tyrimo planu, kuriame įdarbinamas didesnis skaičius tiriamųjų, siekiant suderinti saugumo tyrimą su tyrimu, skirtu gauti išankstinius duomenis apie galimą terapinį efektyvumą. Tam reikia įdarbinti asmenis, kurių natūrali neurologinio atsigavimo istorija (arba jos nebuvimas) yra nuspėjama ir nėra tokia kintama, kad paslėptų gydymo poveikį. Atsižvelgiant į duomenų patikimumą, tai gali leisti vystytis nuo 1/2 fazės tyrimo tiesiogiai iki 3 fazės RCT, nors ši situacija nėra dažna ir greičiausiai nebus matoma gydant ligą, kurią sunku išspręsti, nes SCI.

3 fazė - terapinis patvirtinimas

3 fazės klinikiniai tyrimai paprastai yra galutinė klinikinių tyrimų fazė ir paprastai vykdomi kaip atsitiktinių imčių, kontroliuojamas tyrimas. Tikslas yra patvirtinti išankstinius įrodymus, gautus 2 fazėje, turint statistiškai reikšmingą terapinio gydymo klinikinę naudą didesnei tiriamųjų grupei iš kelių tyrimų centrų. Atsižvelgiant į tai, kad 2 fazės tyrimas galėjo būti atliktas su tiksliai apibrėžtu pacientų, sergančių SCI, pogrupiu, taip pat galima apsvarstyti galimybę į 3 fazės tyrimą įtraukti platesnį tiriamųjų spektrą. Pvz., Jei 2 fazės tyrimas būtų atliktas tik su ūmiomis SCI sergančiais pacientais, kurie yra visiškai motoriniai (ty ASIA A ir B), į 3 fazę dabar gali būti įtraukti pacientai, turintys motorinę nepilną SCI (ty ASIA C ir D) ar kitus neišsami SCI, tokia kaip centrinės virkštelės sindromas arba cauda equina trauma. Tačiau toks pacientų atrankos išplėtimas gali padidinti nesėkmės riziką didesniame tyrime, nes gydymas gali būti neveiksmingas visų formų PKP atveju arba gali kelti anksčiau nenumatytą riziką, kai jis buvo išbandytas išplėstų tiriamųjų grupėje.

Kadangi tiriamų pacientų populiacija plečiama į heterogeniškesnę tiriamųjų grupę, kritiškai svarbus tampa tinkamas tyrimo dydis ir stratifikacijos strategijų svarstymas (plg. Steeves ir kt. 1 ). Dėl šios priežasties geriausia suprojektuoti 3 fazės protokolą, atsižvelgiant į ankstesnių, mažesnių 2 fazės tyrimų, leidžiančių atlikti atitinkamą galios analizę, projektavimo ypatybes. Atitinkama galios analizė gali būti pagrįsta tik tais pačiais tyrimo parametrais. Bet kokie tyrimo procedūrų pakeitimai ar tyrimo dalyvių charakteristikos neigiamai paveiks gebėjimą numatyti naujojo tyrimo elgesį nuo senojo.

Atsižvelgiant į terapinės intervencijos teikiamą klinikinę naudą ir kruopščią esamų duomenų analizę, 3 fazės tyrimas taip pat gali būti išplėstas, įtraukiant subjektus, patyrusius traumas per ilgesnį laiko tarpą po traumos (pvz., ūmi intervencija gali būti išplėsta įtraukiant poūmio sužalojimo subjektus). Toks įtraukimo kriterijų išplėtimas 3 fazės tyrimo etape turėtų būti paremtas ikiklinikiniais duomenimis, nurodančiais veiksmingumą atitinkamais intervencijos laikotarpiais, ir prieš tai turėtų būti atliekamas tyrimas atskirame 2 fazės tyrime, kur dozės ir atsako santykis galėtų būti pritaikytas prie specifinės farmakokinetikos. ar naujos, išplėstos pacientų populiacijos farmakodinamika. Tik tada būtų galima tinkamai įvesti 3 fazės tyrimą.

Jei 3 fazės tyrimas baigiamas tinkamai įrodytu statistiškai reikšmingu terapinio gydymo pranašumu ir priimtinu nepageidaujamų reiškinių pobūdžiu, paprastai kreipiamasi į atitinkamą reguliavimo instituciją, kad ši patvirtintų gydymą. Kai kurios jurisdikcijos, ypač JAV, teikia pirmenybę, kad prieš suteikiant patvirtinimą būtų baigtas antrasis patvirtinamasis 3 fazės tyrimas.

4 fazė - terapinis vartojimas

4 etapas prasideda rinkodaros patvirtinimu ir terapinės intervencijos įdiegimu klinikiniam naudojimui. Tai apima nuolatinę terapinio saugumo stebėseną, įskaitant galimą vaistų sąveiką ir kontraindikacijas, nuolatinį dozės ir atsako santykio bei terapinio vartojimo režimo optimizavimą, taip pat tyrimus, siekiant apibrėžti papildomą informaciją apie intervencijos riziką, naudą ir optimalų vartojimą.

Klinikinių tyrimų planavimas

Geras klinikinio tyrimo planas apima pašalinių kintamųjų pašalinimą arba sumažinimą iki tyrimo plano ir likusių kintamųjų apskaitą visose ataskaitose (taip pat žr. Tuszynski ir kt. 3 ). Rezultatų matavimo priemonės turėtų būti būdingos vertinamam elgesiui ar funkcijai 1 ir sudaryti galimybes įrodyti funkcinę klinikinę naudą statistiniu požiūriu reikšmingu pagrindiniu tyrimu (taip pat žr. Fawcett ir kt. 2 ).

Reikia atsiminti, kad palyginti nesunku gauti teigiamą atsakymą iš tiriamųjų asmenų, kai jie žino, kad jie buvo gydomi eksperimentine terapija, ir kai jie tikisi naudos arba tikisi naudos (vadinamojo placebo efekto). Taigi tyrimai su randomizuota kontrole ir aklas vertinimas yra būtini standartai tyrėjų ir tiriamųjų šališkumui pašalinti. Galiausiai visus teigiamus ar neigiamus bandymų rezultatus reikėtų užregistruoti reguliavimo agentūrose ir pateikti paskelbti.

Neobjektyvumas čia apibrėžiamas kaip sisteminė bet kokių veiksnių, susijusių su klinikinių tyrimų planavimu, atlikimu, analize ir interpretacija, tendencija, kad gydymo efekto (terapinės naudos) įverčiai skirtųsi nuo tikrosios jo vertės (žr. Toliau). Kiekvienas rezultato matas turi tiksliai ir jautriai sekti visus vertinamo elgesio ar funkcijos pokyčius. Rezultato matas turėtų būti tikslus (ty nuoseklus) ir tvirtas, o tai reiškia, kad bendriems atradimams didelės įtakos nedaro nedideli gydymo schemų, vertinimo procedūrų ar duomenų analizės skirtumai.

Buvo parengta daugybė visų ir visų klinikinių tyrimų atlikimo gairių, o skaitytojai raginami susipažinti su šiais mokymais, ypač tais, kuriuos parengė Tarptautinė vaistų registravimo techninių reikalavimų suderinimo konferencija (ICH). Naudojimas žmonėms (galima rasti svetainėje www.ich.org). Svarstant SCI klinikinio tyrimo planavimą ir tobulinimą, šie ICH dokumentai gali būti svarbiausi: (prieinami tinklalapyje www.ich.org/LOB/media/) E3

Klinikinių tyrimų ataskaitų struktūra ir turinys

E6

Gera klinikinė praktika: suvestinės rekomendacijos

E8

Bendrosios klinikinių tyrimų sąlygos

E9

Klinikinių tyrimų statistiniai principai

E10

Kontrolinės grupės pasirinkimas ir susiję klausimai atliekant klinikinius tyrimus

Jungtinių Valstijų FDA svetainė taip pat pateikia savo ir ICH rekomendacijas savo tinklalapyje (www.fda / cder / orientacija / index.htm).

Klinikinių tyrimų protokolų projektai

Yra daugybė bandymų konfigūracijų, ir kiekviena jų turi savo stipriąsias puses ir trūkumus. Svarbus visų klinikinių tyrimų rūpestis yra šališkumas, kad ir koks netyčinis, gali turėti įtakos klinikinių rezultatų aiškinimui. Aklambavimo laipsniai yra skirtingi, pradedant nuo „Open Label“, kai gydymo pobūdį žino tiek tyrėjai, tiek dalyviai. Paprastai tai turėtų būti taikoma tik 1 fazės (saugos) tyrimams. „Open Label“ protokolai buvo naudojami tiriant tiek farmakologinę, tiek chirurginę SCI intervencijas 1 fazės tyrimuose. 4, 5, 6, 7, 8

Kitas lygis yra „vieno aklo“ tyrimas, kurio metu aklas yra nei klinikinis tyrėjas, nei tiriamasis, bet ne abu. Atliekant SCI tyrimus, kai chirurginė intervencija yra eksperimento protokolo dalis, chirurgui gali prireikti žinoti, kas atliekama to asmens atžvilgiu. Pageidautina, kad pacientas liktų aklas dėl gauto gydymo (tiek eksperimentinėms, tiek kontrolinėms grupėms), nors tai ne visada įmanoma. Nepaisant to, nepriklausomi rezultatų vertintojai / egzaminuotojai turėtų likti akli dėl suteikto gydymo. Tam gali reikėti stebėjimo, kad būtų užtikrinta, jog tiriamasis neatskleidžia vertintojui gydymo būdo, kuriam jie buvo paskirti. Etiniai arba teisiniai sunkumai gali trukdyti naudoti aklai, kai tai yra susiję su fiktyviomis operacinėmis procedūromis. Nepaisant to, pastaraisiais metais atliekant fiktyvius chirurginius tyrimus buvo atlikti neurologiniai sutrikimai, ir jie taip pat turėtų būti svarstomi atliekant SCI tyrimus. 9, 10. Bet kokiu atveju rezultatų vertinimas turėtų būti aklas, naudojant tokius metodus, kaip antai tapačios viršutinės odos tvarstymas, kai nepriklausomi egzaminuotojai vertina. Atliekant paskutinius 2 fazės atsitiktinių imčių, kontroliuojamus autologinių makrofagų tyrimus, gydant poūmį SCI, buvo naudojamas vienkartinis pirminio rezultato matavimas. 7

Galiausiai, pasirinkus optimalų dvigubai aklą modelį, nei dalyvaujantis tyrimo subjektas, nei tyrėjai, nei rėmėjų personalas nežino apie gydymą, gautą tyrimo metu. 3 Idealus apakinimas užtikrintų, kad nė vienas iš tiriamųjų, tyrėjų, tyrimų personalo ar klinikinio personalo negali atskirti gydymo būdų pagal subjektyvią patirtį, išvaizdą, laiką ir pristatymo būdą. Tai turėtų būti išlaikyta viso tyrimo metu nuo tinkamumo nustatymo iki visų pasekmių įvertinimo ir reikalaujama, kad tiriamasis visiškai atitiktų reikalavimus. Dvigubas žaliuzės dizainas buvo naudojamas atliekant keletą farmakologinių tyrimų, susijusių su SCI, įskaitant metilprednizolono ir GM-1 gangliozido tyrimus esant ūmioms traumoms 11, 12, 13, 14, 15 ir 4-aminopiridinui esant lėtiniams stuburo pažeidimams, 16, 17 ir naujesni Parkinsono ligos chirurginiai tyrimai. 9, 10

Atsitiktinumas paskirstant tyrimo dalyvius į skirtingas tyrimo grupes (grupes), įskaitant placebo (arba standartinės priežiūros) kontrolinę grupę, atliekamas siekiant sumažinti šališkumą ir įvedant apgalvotą atsitiktinumo elementą skiriant gydymą. Tai suteikia patikimą statistinį pagrindą kiekybiniam įrodymų, susijusių su gydymo poveikiu, įvertinimui. Atsitiktinės atrankos būdu susidaro gydymo grupės, kuriose žinomų ir nežinomų prognozinių veiksnių (nepriklausomų kintamųjų) pasiskirstymas yra panašus ir reprezentatyvus visoje pacientų grupėje. Atsitiktinumas turėtų būti atliekamas tik patvirtinus tiriamojo tinkamumą dalyvauti tyrime. 3 Daugiacentrių tyrimų atsitiktinių imčių schemos turėtų būti organizuojamos centralizuotai ir „blokuojamos“ centruose (ty atsitiktinių imčių schema atskirai taikoma kiekvienai centro tiriamųjų grupei, o ne visiems tyrimo dalyviams) taip, kad atsitiktinumas atsitiktų tinkamai centro lygiu, taip pat visame tyrime.

Bandomoji projekto konfigūracija

Vėliau šioje apžvalgoje aptarsime santykinius „dažniojo“ tyrimo planų (vyraujančių dabartiniuose klinikiniuose tyrimuose) pranašumus prieš atsirandančius „Bajeso“ statistinių tyrimų planus ir kaip jie daro įtaką įdarbinant ir paskirstant dalyvius į tyrimo grupę. kaip tyrimo atlikimas ir trukmė. Labiausiai paplitusios bandomojo projekto konfigūracijos pateiktos žemiau.

Lygiagrečių grupių planavimas yra labiausiai paplitęs klinikinių tyrimų planas atliekant pagrindinius 3 fazės tyrimus. Tiriamieji atsitiktine tvarka (dažniausiai lygiais skaičiais) suskirstomi į vieną ar daugiau gydymo grupių, kiekviena išbando skirtingą gydymą arba gydymo derinį. Gydymas gali apimti tiriamąjį vaistą viena ar keliomis dozėmis ir vieną ar daugiau kontrolinių sąlygų, tokių kaip placebas (pvz., NASCIS 2 bandymas, 12 ) ir (arba) aktyvusis lyginamasis tirpalas (pvz., Aukšto ir žemo dozė metilprednizolono pirmajame NASCIS tyrime, 11 ). Dabartiniame gydyme gali tekti dalyvauti tiek aktyviajame, tiek kontroliniame tyrime, pavyzdžiui, metilprednizolonas daugiacentriame GM-1 tyrime. 15 Prielaidos, kuriomis grindžiamas paralelinis grupės dizainas, yra mažiau sudėtingos ir tvirtesnės nei kitų modelių prielaidos.

Kryžminius planus sudaro atsitiktinumas pagal du ar daugiau gydymo būdų (pvz., Placebo kontrolė ir eksperimentinis terapinis gydymas). Taigi subjektas veikia kaip jo paties kontroliuojamas gydymo palyginimas. Šis metodas buvo naudojamas vertinant 4-aminopiridiną lėtinės traumos metu (Potter et al. 16 ). Norint pagrįstai įvertinti gydymo funkcinį efektyvumą, kai tiriamieji veikia kaip jų pačių kontrolė, prieš pradedant taikyti eksperimentinį gydymą ir vėlesnius vertinimus, klinikinio rezultato rodiklis turi būti labai stabilus (nesikeičiantis). Kadangi ūminį ar poūmį AKI turinčio asmens funkciniai gebėjimai gali labai skirtis per trumpą laiką, tokio tipo dizainas turėtų apsiriboti lėtinės SCI tyrimais, kai tikimasi, kad vertinamas funkcinis pajėgumas bus stabilus ( žr. Fawcett ir kt. 2 ). Atitinkamas gydymo poveikis turėtų visiškai pasireikšti gydymo laikotarpiu, o po gydymo nutraukimo - atvirkščiai.

Vienas iš svarbių kryžminio modelio rūpesčių yra eksperimentinio arba placebo kontrolinio gydymo likutinio poveikio (pernešimo įtakos) galimybė, kuri gali įtakoti rezultatą po to, kai tiriamasis perėjo į priešingą gydymo grupę. Taigi „išplovimo“ laikotarpis tarp gydymo grupių turėtų būti pakankamai ilgas, kad būtų galima visiškai panaikinti bet kokį gydymo poveikį. Tačiau kryžminio modelio pranašumas yra tai, kad sumažėja tiriamųjų ar įvertinimų skaičius, reikalingas tam tikrai statistinei galiai pasiekti.

Grupinis nuoseklusis projektavimas yra naudojamas tarpinei analizei palengvinti, paprastai tai atlieka nepriklausoma duomenų saugos stebėjimo taryba (DSMB) arba nepriklausomas duomenų stebėjimo komitetas (IDMC). Tai apima bet kokią statistiškai pagrįstą analizę (pvz., Bajeso statistiką), skirtą palyginti gydymo metodus atsižvelgiant į jų saugumą ar veiksmingumą bet kuriuo metu prieš siūlomą oficialų tyrimo pabaigą. Toks metodas gali būti naudojamas norint greičiau nustatyti ir nutraukti nesaugų tyrimą, nutraukti tyrimą, kai gydymas greitai įrodo dramatišką naudą, arba nustatyti neveiksmingą gydymo dozę, vėliau atsitiktinai paskirstant tiriamuosius į galimai veiksmingesnę gydymo grupę. Norint naudoti tokią konstrukciją, bandymo pradžioje reikia deklaruoti, kad bus atlikta tarpinė analizė, ir taikyti perspektyviai apibrėžtus atskirus kriterijus (ribas) ankstyvam tyrimo nutraukimui dėl saugumo ar veiksmingumo.

Faktorinis dizainas apima dviejų ar daugiau gydymo būdų vienu metu bandymą, siekiant nustatyti galimą sinergetinį ar antagonistinį poveikį (kombinuotas gydymas). Paprasčiausiu 2 × 2 pavidalu tiriamieji skirstomi į vieną iš keturių grupių: atskirai A, atskirai B, tiek A, tiek B arba nei A, nei B. „Papildymo“ bandymuose tiriamasis gydymas ir placebas pridedami prie įprasta standartinė terapija.

Faktorinių tyrimų planavimo srityje nugaros smegenų mokslininkų ir gydytojų bendruomenėje vyksta nuolatinės diskusijos dėl kombinuotų gydymo būdų išbandymo klinikiniuose SCI tyrimuose. Yra galimybė, kad klinikiniame tyrime gali būti išbandytas gydymo derinys, neįtraukiant atskirų tyrimo grupių, kurios atskirai išbandytų tik vieną viso derinio elementą. Tokio tyrimo pagrįstumui pagrįsti prireiks aiškių ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais duomenų ir jie turėtų parodyti, kad kombinuotas gydymas yra veiksmingas, tuo tarpu atskiri, atskirai skiriami, terapijos komponentai nėra. Saugos ir toksiškumo duomenys taip pat būtų reikalingi norint parodyti, kad atskiri terapijos komponentai yra saugūs, kai jie skiriami atskirai, taip pat kai jie derinami.

Tyrimų rūšys

Tyrimo, siekiant nustatyti pranašumą, pagrindinis tikslas yra parodyti, ar tiriamasis gydymas turi didesnę klinikinę naudą, palyginti su placebu ar lyginamąja aktyvia terapija. Pranašumo tyrime įrodytas dozės ir atsako santykis tarp terapinio ir klinikinio rodiklio rodo veiksmingumą. Naujų intervencijų, skirtų neurologiniam SCI patobulinimui, bandymai paprastai susideda iš pranašumo tyrimų.

Jei ankstesniame klinikiniame tyrime buvo pasiūlyta, kad gydymas yra šiek tiek efektyvus, tada kontroliuojamame naujojo terapinio tyrimo tyrime gali reikėti įtraukti gydymo grupę, kuri palygintų rezultatus su ankstesniu (kukliu) terapiniu. Iš tikrųjų, atsižvelgiant į ankstesnio (kuklaus) terapinio gydymo veiksmingumą, jo nelaikymas bet kurioje gydymo grupėje, įskaitant tą, kuri gauna naują terapinį vaistą, yra etinis iššūkis. Kitas įspėjimas apima galimybę, kad eksperimentinis gydymas gali neigiamai sąveikauti su ankstesniu (įprastu) terapiniu vaistu. Tai buvo problema daugiacentriame „Sygen“ tyrime, kuriame metilprednizolonas buvo skiriamas visiems tiriamiesiems, tačiau jis turėjo būti baigtas prieš pradedant tiriamąjį vaistą, nes ikiklinikiniais duomenimis pagrįstos abejonės, ar kartu vartojant metilprednizoloną ir Sygeną gali būti neigiamas terapinis poveikis. tiriamojo narkotiko. 14, 15 Dėl šios priežasties reikia atidžiai išnagrinėti placebo ir aktyviosios kontrolinės kontrolės tinkamumą ir remiantis ankstesnėmis žiniomis apie bet kokius nepageidaujamus reiškinius, taip pat ikiklinikiniais tyrimais, siekiant nustatyti nepageidaujamą vaistų sąveiką.

Lygiavertiškumo įrodymo bandymas paprastai apima bandymą įrodyti, kad generinės vaisto formos veiksmingumas yra panašus į patvirtinto vaisto (kuriam baigiasi patentinė apsauga). Paprastai tai yra mažesni tyrimai, kurių metu įrodoma lygiavertė nagrinėjamo vaisto cheminė sudėtis ir ankstesnė klinikinė to vaisto patirtis. Bendrosios vaisto formos gali žymiai sumažinti gydymo kainą.

Ne nepilnavertiškumo tyrimas yra variantas ekvivalentiškumo įrodymui. Jį sudaro aktyvus kontrolinis tyrimas, skirtas parodyti, kad naujo tiriamojo vaisto veiksmingumas yra ne mažesnis nei aktyvaus palyginamojo veiksmingumo tam tikru iš anksto nustatytu dydžiu (pvz., 10%) ir kad naujasis vaistas yra potencialiai saugesnis. Jį dažnai naudoja konkurentai, norintys pristatyti savo produktą, konkuruoti su nusistovėjusiu vaistu. Tyrimo jautrumo klausimas yra svarbus atliekant lygiavertiškumo ar nemažesnio lygio testą, nes lyginamasis „naujasis“ gydymas turi būti išbandytas tokiu pat būdu (pvz., Dozė, laikas, režimas, pirminiai rezultatai), kuris naudojamas nustatant tyrimo veiksmingumą. originalus gydymas (dabar palyginamoji kontrolė). Kol nėra patvirtintų gydymo būdų, skirtų neurologiniam SCI patobulinimui, lygiavertiškumo ir nemažesnio lygio tyrimai bus tik tinkami svarstymai lyginant tiriamąjį gydymą su patvirtintais simptominiais gydymo būdais (pvz., Vaistais nuo spastingumo).

Daugiacentriniai SCI klinikiniai tyrimai

Atsižvelgiant į santykinai mažą PKS dažnį per metus (dažnai mažiau nei 40 atvejų milijonui gyventojų), PKI klasifikuojama kaip retas sutrikimas. Taigi, net esant plačiam įtraukimo ir minimalių atmetimo kriterijų skaičiui, dažnai sunku įdarbinti pakankamai dalyvių bet kuriame bandymo etape viename studijų centre. Vienintelė priimtina priemonė sukaupti pakankamą skaičių tiriamųjų, kad per pagrįstą laiką būtų pasiekti bandymo tikslai - pasikliauti suderintais daugiacentriais tyrimais.

Daugiacentriai protokolai turėtų būti vykdomi vienodai visuose studijų centruose. Visos procedūros turėtų būti kuo labiau suvienodintos. Tyrėjų susitikimai turėtų būti naudojami siekiant sumažinti gydymo schemos ar rezultato įvertinimo skirtumus vietoje. Prieš pradedant tyrimą, personalas turėtų būti apmokytas pagrindinių protokolo elementų, įskaitant intervenciją ir vertinimą, atsižvelgiant į periodišką perkvalifikavimą ilgalaikio tyrimo metu (> 6 mėnesiai). Bet kokio galimo nespecifinio „gydymo centro efekto“ vertinimui padeda įdarbinti panašius tiriamųjų skaičius kiekviename dalyvaujančiame centre (ty „panašų svorį“) analizės tikslais. Norint užtikrinti teisingus rezultatus, būtina nuolat stebėti protokolų laikymąsi ir kiekvieno dalyvaujančio centro veiklą.

Multicentrinis požiūris turi ir papildomų privalumų. Pavyzdžiui, tiriamieji yra įdarbinami iš platesnės ir reprezentatyvesnės gyventojų bazės. Gydymas atliekamas įvairesnėmis klinikinėmis aplinkybėmis (tvirtumo testas). Taigi daugiacentriai tyrimai gali būti geresnis pagrindas vėliau apibendrinti tyrimų duomenis.

Rezultato rodikliai: įtaka bandymo planui

Rezultatų rodikliai buvo aptarti anksčiau (žr. SCI tyrimo gaires 2, Steeves ir kt. 1 ). Tačiau, trumpai apžvelgus, pirminis klinikinis rezultatas turėtų būti toks, kad pateiktų kliniškai svarbiausius ir įtikinamiausius įrodymus, tiesiogiai susijusius su pagrindiniu tyrimo tikslu, paprastai tai yra veiksmingumo matas, turintis aiškias ribas ar galutinius taškus. Protokole turėtų būti nurodytas pirminės priemonės apibrėžimas, jos parinkimo pagrindas ir kaip ji bus naudojama atliekant statistinę analizę. Pirminė rezultato priemonė turėtų būti „galiojanti“: tai yra, žinantys ekspertai turėtų bendrai sutarti, kad kintamasis yra tinkamas ir tinkamas numatomam rezultatui išmatuoti ir kad jis matuoja pokyčio mastą, kurio tikimasi sulaukti. reikšmingas poveikis subjekto funkcijų lygiui. Apskritai pirminis rezultato matas taip pat turėtų būti naudojamas imties dydžiui įvertinti atliekant galios analizę.

Antrinės baigties priemonės apima palaikomąsias ar pagalbines priemones. Jų turėtų būti nedaug ir jie neturėtų būti naudojami imties dydžiui įvertinti, ypač atliekant 3 fazės bandymą. Antrinės baigties matavimai ankstyvosios stadijos tyrimuose gali būti labai naudingi nustatant rezultatų paskesnius komponentus ar tyrimo etapus.

Sudėtinės skalės yra tokios, kurios sujungia kelis matavimus į vieną rezultato matą, remiantis iš anksto apibrėžtu algoritmu (pvz., Vertinimo skalė, kuri yra įvairių nepriklausomų matavimų sudėtis). Sudėtingų priemonių, paprastai naudojamų SCI, pavyzdžiai yra Funkcinio nepriklausomumo priemonė (FIM) 18 ir Nugaros smegenų nepriklausomybės priemonė (SCIM). 19 Norint sukurti ir apibrėžti sudėtinius matus, reikia atidžiai apsvarstyti santykinį kiekvieno matavimo koeficientą sudėtinio balo ribose.

Suroginės priemonės yra netiesioginis poveikio matavimas tokiose situacijose, kai tiesioginis funkcinės klinikinės naudos nustatymas nėra įmanomas ar praktiškas. Pavyzdžiui, antihipertenziniai vaistai gali būti įvertinti remiantis kraujospūdžio sumažėjimu, nes toks sumažinimas laikomas patikimu (surogatiniu) prognozuojančiu galimu klinikinių funkcinių galutinių taškų, įskaitant širdies priepuolį ir insultą, sumažėjimu. SCI elektrofiziologiniai vertinimai būtų hipotetinis surogatinio žymens pavyzdys (pvz., Išprovokuojami potencialai). Ankstyvosios fazės tyrimuose surogatinės priemonės dažnai naudojamos kaip pirminės rezultato priemonės, siekiant nustatyti terapinį vaistą ir leisti atlikti trumpesnės trukmės ir mažesnio dydžio tyrimus. 20 Paviršinės priemonės turi būti patikimos funkcinės naudos numatytojos, ir tai yra iššūkis BST srityje. SCI klinikinių tyrimų metu nėra visuotinai priimtų pakaitinių priemonių, tačiau tai tebėra aktyvių klinikinių tyrimų objektas.

Klasifikuotos priemonės susideda iš rezultatų analizės, naudojant dichotomizaciją ar kitokį duomenų kategoriją, nesvarbu, ar tai būtų nuolatinė, ar eilinė. Kitaip tariant, terapinės „sėkmės“ veiksmingumas yra pagrįstas iš anksto nustatyto slenksčio pasiekimu (pvz., Perskaičiavimu iš ASIA B klasifikacijos į ASIA C). Tai yra naudingiausia, kai veiksmingumo kategorijos turi aiškų klinikinį svarbą.

Be tiriamo gydymo, pirminiam rezultato kintamajam gali turėti įtakos kiti kovariatoriai, tokie kaip neurologinis sužalojimo lygis, sužalojimo sunkumas, lytis ir amžius. Gydymo kovariatyvai, tokie kaip reabilitacinis gydymas, taip pat gali įtakoti pirminį (-ius) rezultato (-us). Pavyzdžiui, atliekant klinikinį ląstelių terapijos tyrimą, skirtą SCI, naudojant funkcinio rezultato matavimą, reikės atsižvelgti į galimą slegiančią reabilitacijos po gydymo kintamumo įtaką. Tarp pogrupių tiriamųjų, tokių, kurie buvo gydomi skirtinguose centruose daugiacentrio tyrimo metu, taip pat gali būti svarbių rezultatų skirtumų. Rengiant klinikinį tyrimą turėtų būti atsižvelgiama į kovariacinių rodiklių ir pogrupių, kurie, tikimasi, turės didelę įtaką pirminio rezultato kintamajam, diapazoną ir numatyti, kaip įtraukti šiuos klaidinančius kintamuosius į analizės schemą. Kai kyla abejonių dėl nevienodo svarbių kovariacijų pasiskirstymo tarp gydymo grupių, galima naudoti stratifikaciją, leidžiančią atsitiktine tvarka suskirstyti juos į apibrėžtą pogrupį.

Ūminis SCI intervencinis tyrimas, kurio tikslas - įtraukti asmenis, klasifikuojamus kaip AAS A, B, C ar D, gali numatyti žymiai mažesnį motorinių nepilnaverčių (ASIA C ir D) tiriamųjų įtraukimą į tiriamuosius nei visiškai motoriniai (ASIA A ir B). Kadangi sužalojimo sunkumas gali įtakoti atsaką į gydymą, tiriamasis sluoksnis pagal motorinę komplektaciją būtų tinkamas būdas užtikrinti subalansuotą šio svarbaus kintamojo pasiskirstymą tarp gydymo grupių. Daugiacentriame Sygeno tyrime (Geisler ir kt ., 14, 15 ) buvo naudojamas šis stratifikacijos planas, taip pat stratifikacija pagal sužalojimo lygį (gimdos kaklelio ar krūtinės ląstos). Stratifikacijos schema turėtų būti apibrėžta protokole, o stratifikacijos priskyrimui naudojami kintamieji turėtų būti išmatuoti prieš atsitiktinumą.

Kontrolinių asmenų poreikis atliekant SCI klinikinius tyrimus

Naudojant kontrolinę grupę, pacientų rezultatai dėl bandymo intervencijos gali būti diskriminuojami nuo kitų veiksnių (pvz., Natūralus PKI progreso, stebėtojo ar tiriamojo šališkumo ar kito kovariatoriaus) sukeltų rezultatų. Trumpai tariant, kontrolinė grupė atskleidžia natūralią pacientų istoriją, jei jie negavo tiriamojo gydymo arba jei jiems buvo paskirtas skirtingas gydymas, žinomas kaip efektyvus („aktyvi“ arba „teigiama“ kontrolė). Deja, nepakankama kontrolė buvo būdinga keletui eksperimentinių SCI gydymo būdų, kurie anksčiau buvo skiriami pacientų grupėms. Išsamesnės diskusijos ieškokite 3 svarbios svarbos gamtosaugos tyrimo gairėse. 3 Trumpa įvairių tipų kontrolinių grupių santrauka yra tokia:

Lygiagreti placebo ar šampaninės chirurgijos kontrolė yra būdinga dvigubai aklam tyrimui, kai aktyvusis gydymas lyginamas su akivaizdžiai identišku gydymu, kuriame nėra bandomosios intervencijos (pvz., NASCIS II tyrimas, 12 ). „Placebas“ reiškia neaktyvaus vaisto skyrimą, o „fiktyvi operacija“ - kontrolinę chirurginę procedūrą. SCI atveju fiktyvios operacijos pobūdis gali būti nuo paprasto odos pjūvio iki platesnio tyrinėjimo. Placebo ar fiktyvios chirurgijos grupės leidžia kontroliuoti pačius įvairiausius su gydymu nesusijusius veiksnius, galinčius turėti įtakos tyrimo rezultatams, įskaitant: natūralią SCI progresavimo istoriją, tiriamojo ir tyrėjo šališkumą, tiesiog dalyvavimo tyrime poveikį ( y., tiriamieji dažnai rodo pagerėjimą, nesvarbu, ar jie yra eksperimentinėje, ar kontrolinėje tyrimo dalyje, placebo efektas), kitos terapijos įtaką (pvz., reabilitaciją) ir galimus subjektyvius diagnozės ar įvertinimo elementus.

Geriausias įmanomas gydymas (priežiūros standartas). Lygiagrečius kontrolinius tyrimus sudaro atsitiktinai paskirstomi tiriamieji arba į intervencijos, arba į intervencijos grupę (ty nėra placebo ar fiktyvios operacijos grupės), kai abiejų rankų tiriamieji gauna standartinį standartą. priežiūros gydymo. Tai nėra ideali kontrolė, nes geriausiu atveju vertintojai, nežinantys apie tiriamojo priskyrimą gydymo ar kontrolinei grupei, gali įvertinti tik vieną rezultatą. Šios rūšies kontrolė turėtų būti atliekama tik tada, kai laikoma, kad fiktyvių operacijų grupės rizika yra nepriimtina. Vyksta diskusijos dėl priimtinos fiktyvios chirurgijos kontrolės rizikos atliekant SCI tyrimus (žr. SCI 3, 3 gaires). Svarbūs šios diskusijos veiksniai yra rizika fiktyvių operacijų grupei, nauda aiškiam tyrimo rezultatui ir visuomenės / SCI bendruomenės nauda įgyjant žinių iš gerai atlikto klinikinio tyrimo. Bent jau atliekant fiktyvios operacijos kontrolę, asmuo, klinikinis personalas ir vertintojai turi būti aklai uždengti, kitaip jos tikslas bus nugalėtas.

Dozės ir atsako derinimas Vienu metu atliekamus kontrolinius tyrimus sudaro tiriamieji, atsitiktinai suskirstyti į vieną iš kelių fiksuotų dozių gydymo grupių (kai kiekviena grupė palaipsniui didinama iki galutinės fiksuotos dozės, kuri skiriasi nuo kitų grupių). Tarp grupių lyginami kiekvienos grupės fiksuota dozė. Šio tipo tyrimas turėtų būti atliekamas dvigubai aklai. Į tokią struktūrą taip pat gali būti įtrauktas placebas (tirpiklio kontrolė su nuline eksperimentinio vaisto doze) arba aktyvioji kontrolinė grupė.

Aktyvius (teigiamus) lygiagrečius kontrolinius tyrimus sudaro tiriamieji, atsitiktinai paskirstyti į tiriamąjį gydymą arba į aktyvaus kontrolinio gydymo grupę. Vėlgi, šio tipo tyrimas turėtų būti atliekamas dvigubai aklai. Tokie tyrimai dažnai atliekami kaip pranašumo testas (žr. Aukščiau). Kritinis faktorius yra šio bandymo projekto galimybė atskirti efektyvią naudą nuo mažiau veiksmingos ar neturinčios poveikio grupės.

„Pradinį“ kontrolinį bandymą sudaro tiriamieji, kurie atlieka savo pačių kontrolę. Jų gebėjimas atlikti atitinkamą rezultato rodiklį eksperimentinio gydymo metu arba po jo lyginamas su ankstesnio „pradinio“ įvertinimo rezultatais. Tai priklauso nuo prielaidos, kad pradinė būklė parodo nuolatinę tiriamojo būseną, jei nėra tiriamojo gydymo. Kai gydymo reakcija yra dramatiška, nuolatinė ir atsiranda netrukus po gydymo, mažai tikėtina, kad ji pasireikš savaime. Nepaisant to, tokie tyrimai laikomi nekontroliuojamais tyrimais ir reikalauja nepriklausomų vertintojų aklų įvertinimų. Tyrėjai, naudojantys „pradinę“ kontrolę, turi žinoti apie tyrimo apribojimus ir būti pasirengę pagrįsti jų naudojimą.

Išorinės kontrolės bandymai reiškia palyginimo grupės, kuri yra išorinė, naudojimą; ty pacientai nėra įtraukiami, gydomi ir neįvertinami pagal tyrimo protokolą. Kadangi išorinės kontrolės grupės gali reikšmingai skirtis nuo tiriamųjų populiacijos pagal svarbius nepriklausomus kintamuosius, tokius kaip paciento charakteristikos, matavimo metodai ir klinikinis gydymas, jie yra problemiškiausia kontrolė. Yra keletas išorinės kontrolės grupių tipų: (1) ankstesnės kontrolės priemonės yra pacientai, gydomi anksčiau, galbūt iš ankstesnio tyrimo ar klinikinės duomenų bazės, arba (2) tuo pat metu tuo pačiu metu gydytų pacientų grupės išorinės kontrolės, bet skirtingomis aplinkybėmis arba skirtingomis aplinkybėmis (pvz., skirtingose ​​tautose). Išoriškai kontroliuojami tyrimai linkę pervertinti bandomosios terapijos efektyvumą. Kaip tiksli lyginamoji grupė, tokia kontrolė yra labai silpna dėl skirtingų BST priežiūros ir reabilitacijos standartų, kurie taikomi skirtingose ​​vietose, arba jie pasikeitė laikui bėgant.

Pasitikėjimas išorės kontrole yra nekontroliuojamo tyrimo požymis . Išorinės kontrolės grupės stebimų rezultatų vertinimas turėtų būti atliekamas konservatyviai ir tik kaip galimų didesnio pavyzdžio gairių gairės tinkamo, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo tyrimo metu.

Istoriniai SCI kontrolės duomenys (ty negydyti pacientai, išskyrus įprastus priežiūros standartus) gali būti naudingi nustatant natūralią SCI istoriją, įskaitant savaiminio atsigavimo laipsnį ir pradinių rezultatų slenksčių nustatymą, kuriuos reikia pasiekti norint įrodyti klinikinio gydymo veiksmingumą. eksperimentinis gydymas atsitiktinių imčių, kontroliuojamu tyrimu. Vis dėlto istorinė kontrolė nėra naudinga perspektyviai įvertinti veiksmingumą.

Nepriklausomi duomenų stebėjimo komitetai

Daugelio tiriamųjų intervencijų klinikinių tyrimų metu, ypač tų, kurie turi didelę reikšmę visuomenės sveikatai, atsakomybė už veiksmingumo ir (arba) saugos rezultatų palyginimo stebėjimą turėtų būti paskirta išorinei nepriklausomai grupei, dažnai vadinamai IDMC arba DSMB. IDMC atsakomybė turėtų būti aiškiai aprašyta protokole. IDMC turėtų sudaryti gydytojai ir mokslininkai, išmanantys tinkamus klinikinio tyrimo veiksnius ir disciplinas, įskaitant statistiką.

Bandomoji priežiūra

Nuolatinė klinikinio tyrimo priežiūra yra vertinga priemonė. Paprastai tai atlieka sutarčių tyrimų organizacija (CRO) arba klinikinė patariamoji taryba (CAB), kuriai nereikia prieigos prie informacijos apie palyginamus rezultatus ar duomenų neteisingo pateikimo. Kai kurie pagrindiniai stebimi klausimai yra šie: (1) Ar laikomasi protokolo? (2) Ar surinkti duomenys yra aukštos kokybės? (3) Ar trūksta duomenų? (4) Ar bandomosios projektavimo prielaidos yra tikslios? (5) Ar protokolo pakeitimus verta apsvarstyti? (6) Ar dalyko kaupimo metu numatomi susitikimai laiko lūkesčius?

Statistiškai tinkami tarpinės analizės, tyrimo dalyvių priskyrimo ir imties dydžio galios nustatymo mechanizmai

Tiriamųjų skaičius 3 fazės klinikiniame tyrime visada turėtų būti pakankamai didelis, kad būtų galima nustatyti kliniškai reikšmingą skirtumą tarp eksperimentinių ir kontrolinių grupių, jei tokių yra. Numatomą įstojimą paprastai lemia pagrindinis tyrimo tikslas. Metodas, kuriuo apskaičiuojamas imties dydis, turėtų būti nurodytas protokole. Nustatomas gydymo skirtumas turėtų būti pagrįstas sprendimu dėl minimalaus poveikio , turinčio klinikinę reikšmę pacientų gydymui. Paprastai I tipo klaidos tikimybė (ty, gydymas daromas veiksmingas, kai jos iš tikrųjų nėra) yra 5%, o II tipo klaidos tikimybė (ty, gydymas yra laikomas neveiksmingu, kai jis iš tikrųjų yra efektyvus) yra nustatytas 10–20%.

„Adaptyvūs“ tyrimai šiuo metu svarstomi kaip alternatyvūs klinikinių tyrimų planavimo metodai. Daugelyje adaptyvių bandymų modelių naudojami Bajeso modeliai, pagal kuriuos kaupiamus tyrimo rezultatus bet kuriuo metu galima įvertinti nepriklausomai, suteikiant galimybę modifikuoti tyrimo protokolą, kad būtų veiksmingiau ir etiškiau atsižvelgiama į nagrinėjamą hipotezę, nepakenkiant tyrimo saugumui. Pavyzdžiui, adaptyvūs modeliai gali hipotetiškai greičiau nustatyti tuos asmenis, kuriems skiriama neveiksminga terapinė dozė (įskaitant bet kokią placebo kontrolę), ir tokiu būdu sumažinti bendrą tiriamųjų skaičių, reikalingą statistiškai pagrįstoms išvadoms padaryti. Atvirkščiai, projektas taip pat galėtų palengvinti ankstyvą ir tikslų terapinės naudos nustatymą ir taip sumažinti vertingo gydymo nutraukimo riziką.

Tai atrodo potencialiai vertingas požiūris į SCI klinikinius tyrimus, kai pakankamo skaičiaus kvalifikuotų tyrimo dalyvių įdarbinimas per palyginti trumpą laiką gali būti iššūkis. Deja, šiuo metu yra palyginti nedaug patirties, susijusios su šių statistinių metodų naudojimu tiek tyrimų planavimo, tiek atlikimo, taip pat reguliavimo agentūrų lygmeniu ir jų žinios apie šiuos metodus. Reikia tikėtis, kad ateityje bus patvirtintas adaptyvių metodų pritaikymas ir tinkamas platesnis jų taikymas.

Duomenų analizės aspektai

Pagrindinės planuojamos statistinės duomenų analizės ypatybės turėtų būti aprašytos bet kokio klinikinio tyrimo protokolo statistikos skyriuje. Tai turėtų apimti siūlomą patvirtinamąją pirminio rezultato analizę ir priemones, kuriomis bus galima valdyti galimas duomenų analizės problemas, pavyzdžiui, trūkstamų duomenų ir protokolų pažeidimų. Į statistikos planą taip pat turėtų būti įtrauktas tiriamųjų rinkinio (-ų), kurie bus naudojami atliekant pagrindinę analizę, aprašymas.

„Visas analizės rinkinys“ yra pirminė analizės grupė, apimanti visus atsitiktine tvarka atrinktus subjektus, kaip reiškia terminas „ketinimas gydyti“. Tai idealizuotas rinkinys, tačiau dažnai to praktiškai neįmanoma įgyvendinti, nes nemaža dalis tiriamųjų dažnai pasitraukia iš studijų, todėl duomenų rinkiniai yra neišsamūs. Dėl šios priežasties galimos išimtys pateisintų atsitiktinės atrankos subjekto neįtraukimą į visą analizės rinkinį. Keletas tokių pateisinamų pašalinimų pavyzdžių galėtų būti tinkamumo pažeidimų, kurie buvo objektyviai išmatuoti prieš atsitiktinumą, atradimas, nesugebėjimas gauti nė vieno tyrimo gydymo arba visiškai trūksta duomenų po atsitiktinės atrankos.

„Protokolas“ yra visos analizės tiriamųjų pogrupis, kuris atitinka daugiau protokolų apibrėžimų, susijusių su gydymo režimo laikymusi, apibrėžtų kovariatyvų kontrole (pvz., Reabilitacijos terapija ar kartu vartojamais vaistais) ir duomenų rinkimu. Įtraukimo į „Protokolą“ rinkinį kriterijai gali apimti iš anksto nustatytos gydymo dalies atlikimą arba iš anksto nustatyto pirminio rezultato kintamojo matavimų dalies atlikimą. Vieno protokolo rinkinys kartais vadinamas „pagrįstų atvejų“, „veiksmingumo pavyzdžių“ arba „vertinamų asmenų“ rinkiniu.

Patvirtinamuosiuose 3 fazės bandymuose paprastai tikslinga planuoti atlikti visos analizės rinkinio ir viso protokolo analizę, kad bet kokie šių analizių skirtumai galėtų būti aiškiai aptariami ir aiškinami. Kai visos analizės ir protokolo rinkinių išvados iš esmės yra tokios pačios, pasitikėjimas tyrimo rezultatu padidėja.

Trūkstamos vertės yra svarbus galimas šališkumo šaltinis atliekant klinikinius tyrimus. Visų tyrimų metu trūks duomenų, todėl labai svarbu a priori nurodyti, kaip trūkstami duomenys bus tvarkomi bandymo metu. Tyrimas gali būti laikomas teisėtu, jei protingi ir iš anksto protokole nustatyti metodai, kaip pašalinti trūkstamas vertes, yra pagrįsti. Šalutiniai duomenys yra duomenų taškai, iki šiol atskirti nuo kitų verčių, kad jų buvimo negalima priskirti paprastam atsitiktinumui. Šios vertės paprastai yra mažiausiai 2 SD nuo vidurkio. Šalutinės vertės turėtų būti griežtai apibrėžtos a priori , o jų apibrėžimo pagrindas turi būti pagrįstas klinikinėmis ir statistinėmis priežastimis. Be to, pašalinių duomenų tvarkymo priemonės neturi a priori suteikti jokios naudos gydymo grupei.

Klinikinių tyrimų registravimas

Tarptautinis medicinos žurnalų redaktorių komitetas (ICMJE), kurį sukėlė susirūpinimas dėl atrankinio klinikinių tyrimų rezultatų pranešimo, neseniai paskelbė reikalavimą, kad klinikiniai tyrimai būtų registruojami pripažintame viešame registre. 21 Kartu su Pasaulio sveikatos organizacija ICMJE sukūrė minimalų registracijos duomenų rinkinį, kurį rekomenduoja patvirtinti bandymų registrai. Į šį duomenų rinkinį įeina tyrimo pavadinimas, rėmimas, etikos tarybos / Institucijos peržiūros tarybos patvirtinimas, įtraukimo / pašalinimo kriterijai, tikslinės imties dydis, pirminis rezultatas ir pagrindiniai antriniai rezultatai.

Norint užregistruoti bandymą, rėmėjui ir tyrėjams, pradedantiems duomenis, prieš pradedant registraciją, reikia deklaruoti pagrindinius tyrimo protokolo elementus. šis procesas leis ne tik informuoti visuomenę apie klinikinių tyrimų egzistavimą, bet ir paskatins post hoc iš naujo apibrėžti svarbiausius mokslinių tyrimų projektavimo elementus, tokius kaip pirminis rezultatas, tikslo įtraukimas ir tinkamumo kriterijai. Dėl šių priežasčių reikėtų labai skatinti intervencinių tyrimų registraciją SCI, ypač atliekant 2 ir 3 fazes. Plačiai naudojamą klinikinių tyrimų registravimo sistemą galima rasti tinklalapyje www.clinicaltrials.gov.

Santrauka

  • SCI tyrimai turėtų būti rengiami laikantis ICH klinikinių tyrimų gairių.

  • SCI bandymai turėtų būti gauti tinkamu norminiu patvirtinimu.

  • SCI bandymuose turėtų būti naudojami tiksliai apibrėžti protokolai, apimantys perspektyviai apibrėžtus ir tinkamus įtraukimo / neįtraukimo kriterijus, išsamus intervencijų ir procedūrų aprašymas bei išsamus statistinės analizės planas.

  • SCI bandymai turėtų apimti nuolatinį duomenų kokybės stebėjimą ir IDMC naudojimą.

  • SCI bandymai turėtų užregistruoti protokolą, kad vėliau būtų galima paskelbti bandymų rezultatus recenzuojamuose žurnaluose.

  • SCI tyrimo planai turės išspręsti problemą, kad nedidelį skaičių asmenų galima tyrinėti ūmiomis ir poūmėmis traumų stadijomis (ty mažu dažniu). Šios problemos valdymo priemonės yra šios:

    • Multicenter bandomieji projektai.

    • RCT sukuria placebo ar fiktyvios operacijos kontrolės grupes, kai tik įmanoma, ne tik tada, kai patogu.

  • SCI tyrimo metu turėtų būti atsižvelgiama į tai, kad nemaža dalis tiriamųjų, įtrauktų į ūmų (ir net poūmį) laikotarpį, patirs savaiminį pagerėjimą (ty natūralų pasveikimo atvejį), atsižvelgiant į pradinį sužalojimo mastą.

  • SCI klinikiniuose tyrimuose nerekomenduojama naudoti išorės kontrolės priemonių.

  • SCI terapijos, skirtos pagerinti neurologinius rezultatus, bandymai turėtų įvertinti ne tik pirminės baigties pokyčio dydį , bet ir pagerėjimo trukmę .

    • Teiginiai apie ilgalaikį terapinį poveikį neurologinei funkcijai turėtų būti pagrįsti stebėjimo duomenimis, trunkančiais mažiausiai vienerius metus.

  • SCI tyrimo procese turėtų būti atidžiai apsvarstytos pirminės rezultato priemonės:

    • Reikėtų atidžiai įvertinti esamų priemonių tinkamumą ir poreikį kurti naujas patvirtintas priemones.

    • Paviršiniai arba sudėtiniai kintamieji, kaip pirminiai SCI tyrimų rezultatų rezultatai, nėra arba jie dar nėra tinkamai įteisinti.

  • SCI bandymų projektuose turėtų būti atsižvelgiama į daugybės klaidinančių nepriklausomų kintamųjų valdymą, kurie yra:

    • Centras ir gydymas (pvz., Daugiacentrių tyrimų metu),

    • Su pacientais susijęs: ikigrimiškas ir susijęs su žala (lygis ir sunkumas bei kt.).

    • Susijęs su sąveika derinant terapiją

  • Norėdami valdyti klaidinančius kintamuosius, SCI klinikiniai tyrimai turėtų:

    • Jei įmanoma, vertindami veiksmingumą, naudokite atsitiktinių imčių, kontroliuojamų tyrimų planus. Nekontroliuojami arba išoriškai kontroliuojami tyrimai paprastai bus tinkami tik ankstyvosiose gydymo stadijose.

    • Kai negalima įtraukti placebo ar fiktyvios operacijos kontrolės ir dvigubo aklumo, į tyrimo planą reikėtų įtraukti bent vieno aklo gydymo rezultatų vertinimą.

    • Apsvarstykite faktorinį dizainą.

    • Apsvarstykite priedų dizainą.

    • Atidžiai apsvarstykite imties dydžio įtaką.

    • Atidžiai atkreipkite dėmesį į galimą placebo poveikį.

SCI intervencinių tyrimų srityje siekiant pagerinti neurologinį atsigavimą pastaraisiais dešimtmečiais buvo padaryta reikšminga pažanga. Neuroprotekcinių farmakologinių strategijų bandymai pateikia klinikinių tyrimų plano raidos pavyzdžius. Ląstelių terapijos ir kitų naujų intervencijų atsiradimas daug žada, tačiau kils papildomų iššūkių planuojant klinikinius tyrimus. ICCP klinikinių tyrimų komisija siūlo gairių rinkinį, paskelbtą šiame „Nugaros smegenų“ numeryje, stengiantis skatinti kuo geresnį klinikinį mokslą, siekiant palengvinti tikrai veiksmingo ir saugaus SCI sergančių žmonių gydymo metodų kūrimą.

Sąvokų apibrėžimai

(Trijuose lydimuosiuose dokumentuose yra papildomų žodynėlių).

DSMB yra duomenų saugos stebėjimo valdybos santrumpa.

IDMC reiškia Nepriklausomą duomenų stebėjimo komitetą.

ICH - tai tarptautinė konferencija dėl žmonėms skirtų vaistų registravimo techninių reikalavimų suderinimo (ICH), suburianti Europos, Japonijos ir Šiaurės Amerikos reguliavimo institucijas su farmacijos pramonės ekspertais, kad būtų aptarti moksliniai ir techniniai produktų registravimo aspektai. Tikslas yra pateikti rekomendacijas, kaip geriau suderinti techninių gairių ir gaminių registravimo reikalavimų aiškinimą ir taikymą. Tokio suderinimo tikslas yra ekonomiškesnis žmonių, gyvūninių ir materialinių išteklių panaudojimas ir nereikalingo vėlavimo panaikinti naujų vaistų kūrimą ir prieinamumą pasaulyje išlaikant kokybės, saugos ir veiksmingumo garantijas bei norminius įpareigojimus saugoti visuomenę užtikrinimas. sveikata //www.ich.org/.

Helsinkio deklaracija arba Helsinkio deklaracija, kurią parengė Pasaulinė medicinos asamblėja, yra etikos principų rinkinys medicinos bendruomenei dėl eksperimentų su žmonėmis. Iš pradžių ji buvo priimta 1964 m. Birželio mėn., O vėliau buvo daug kartų keičiama. Rekomendacijas dėl gydytojų, dalyvaujančių medicininiuose tyrimuose, rekomendacijų galima rasti //www.wma.net/e/policy/b3.htm.

„Belmont Report“ yra buvusio Jungtinių Valstijų sveikatos, švietimo ir gerovės departamento (kuris buvo pervadintas į sveikatos ir žmonių tarnybas) sukurta ataskaita, pavadinta „Žmogaus tyrimų subjektų apsaugos etiniai principai ir gairės. Tekstas pateikiamas //www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.htm.

RCT reiškia atsitiktinį klinikinį tyrimą.

Transliaciniai tyrimai yra būtini ikiklinikiniai tyrimai, specialiai skirti atsakyti į svarbius klausimus, susijusius su dozavimu, paskirstymo metodika, laiku ir funkciniu gydymo rezultatu, laukiant ir prieš atliekant tyrimus su žmonėmis.

1 tipo klaida yra tikimybė, kad klaidingai pripažinta tyrimo hipotezė.

2 tipo klaida yra tikimybė, kad tyrimo hipotezė bus klaidingai atmesta.