Didelės dozės chemoterapija ir kraujodaros gydymas tvarkant natūralius žudikių ląstelių piktybinius susirgimus | kaulų čiulpų transplantacija

Didelės dozės chemoterapija ir kraujodaros gydymas tvarkant natūralius žudikių ląstelių piktybinius susirgimus | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Anotacija

Natūralių žudikų (NK) ląstelių limfomos yra agresyvios. Pacientai, sergantys ankstyvomis (I / II stadijos) ligomis, teigiamai reaguoja į radioterapiją ir chemoterapiją. Pacientams, kuriems yra recidyvas ir progresuojančios (III / IV stadijos) ligos, rezultatai yra prasti. Gydymo rezultatams pagerinti buvo atlikta didelės dozės chemoterapija hematopoetiniu SCT (HSCT). Apžvelgus 57 paskelbtus autologinio HSCT atvejus, paaiškėjo, kad prieš HSCT buvęs statusas yra vienintelis reikšmingas prognostinis veiksnys. HSCT CR išgyveno geriausiai. Kadangi pacientai, kuriems pasireiškė CR chemoterapija ir radioterapija, taip pat turi teigiamų rezultatų, autologinio HSCT pranašumo nustatyti negalima. Pacientams, sergantiems pažengusiomis, recidyvuojančiomis ar atspariomis ligomis, išgyvenimas po autologinio HSCT išgyveno silpną. Apie 30 pacientų pastebėtas alloginis HSCT, kurio 2 metų OS buvo 40%. Norint įvertinti alogeninio HSCT veiksmingumą, turėtų būti apibrėžti optimalūs kondicionavimo režimai ir aiškus transplantato, palyginti su limfoma, poveikis. Be to, turi būti nustatytos klinikinės patologinės savybės, numatančios alogeniško HSCT naudą. HSCT yra galimas pasirinkimas NK ląstelių limfomos atveju. Tačiau autologinis HSCT gali būti nereikalingas geros rizikos pacientams, sergantiems CR. Reikia išsiaiškinti, ar pacientams, sergantiems menka rizika, pagerės autologinio HSCT rezultatai. Alogeninio HSCT vaidmuo reikalauja griežtesnių ateities tyrimų.

Įvadas

Natūralių žudikių (NK) ląstelių piktybiniai navikai yra atskira ligos rūšis, Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) klasifikavimo schemoje klasifikuojama kaip ekstranodinė NK / T ląstelių limfoma, nosies tipo ir agresyvi NK ląstelių leukemija. 1, 2 Kliniškai NK ląstelių piktybinius susirgimus galima suskirstyti į nosies, nenosakinius ir agresyvius limfomos / leukemijos potipius. 3, 4, 5, epidemiologiškai, NK ląstelių piktybiniai navikai rodo polinkį Azijos ir Pietų Amerikos šalims. Dažniausiai apie juos pranešama Kinijos, Japonijos, Korėjos, Meksikos ir Peru gyventojams ir jie labai reti Vakarų populiacijose. 3, 4, 5 Kitas įdomus pastebėjimas yra beveik nekintamas ryšys su EBV infekcija neoplastinėse NK ląstelėse. 1, 2

NK ląstelių limfomų klinikiniai požymiai

Nosies NK ląstelių limfomos yra navikai, atsirandantys nosyje ir viršutiniame aerodigeraciniame trakte, dažniausiai apimantys nosies ertmę, nosiaryklę, paranalinius sinusus, tonziles, pūslelinę ir gerklą. 3, 4, 6 Dauguma nosies NK-ląstelių limfomų yra I / II stadijos liga, nors sistemiškai jos plinta į odą, virškinimo traktą, kepenis, blužnį ir sėklides taip pat būna pažengusiose stadijose. 3, 4 nen nosies NK ląstelių limfomos gali apimti bet kurią kūno dalį, vyraujančios vietos taip pat yra ten, kur nosies NK ląstelių limfomos plinta. Nenazinės NK ląstelių limfomos yra pažengusios, o tikrosios I / II stadijos ligos yra išskirtinės. Mazgai nedalyvauja nosies ir nen nosies NK-ląstelių limfomose. Agresyvi NK ląstelių limfoma / leukemija yra katastrofiška liga. 3, 4, 5 pacientai sunkiai serga karščiavimu, gelta, limfadenopatija, hepatosplenomegalija, odos infiltracija ir išplitusiu kraujagyslių koagulopatija. Gali atsirasti leukeminė fazė. Klinikinis progresas yra nenugalimas, išgyvenamumas dažnai matuojamas tik savaitėmis. 9, 10

Radioterapija NK ląstelių limfomoms

Radioterapija yra svarbus I / II stadijos nosies NK-ląstelių limfomų gydymas. Bendras atsako dažnis svyruoja nuo 60 iki 80%, CR dažnis nuo 40 iki 80%, o 5 metų OS nuo 40 iki 59%. 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 Nepaisant aukšto atsakymo lygio, 50% (17–77%) atvejų mediana pasikartoja. 11, 14, 15 Maždaug pusė recidyvų atsiranda dėl nepakankamų dozių (<45–50 Gy) arba netinkamo planavimo dėl lauko gedimo. 11, 14, 15 Kita pusė sukelia sisteminius nesėkmes, rodančias limfomos plitimą sergant daugeliu akivaizdžiai ankstyvos stadijos ligų. Todėl I / II pakopos pacientams, kuriems nėra kontraindikacijų su chemoterapija, turėtų būti taikoma kombinuota chemoterapija ir radioterapija. 3, 4, 5

Chemoterapija NK ląstelių limfomoms

Chemoterapija yra pagrindinis III / IV stadijos nosies NK-ląstelių limfomos, nen nosies NK-ląstelių limfomos ir agresyvios NK ląstelių limfomos / leukemijos gydymo pagrindas. Chemoterapija taip pat rekomenduojama I / II stadijos ligoms gydyti, nes po radioterapijos didelis atkryčio dažnis.

Nosies NK ląstelių limfomos atveju pirminė chemoterapija I / II stadijos ligoms sukelia 40–60% CR. 3, 9, 13, 15, 18 Maždaug trečdalis šių pacientų atsinaujina, taigi chemoterapijos nepakankamumas siekia 50%. 15, 18 stadijose III / IV stadijos nosies NK ląstelių limfomos, nen nosinės NK ląstelių limfomos ir agresyvios NK ląstelių limfomos / leukemijos atveju CR dažnis yra žemas - ∼ 20%. 10, 19

Kelios priežastys lemia nepatenkinamą reakciją į chemoterapiją NK ląstelių limfomose. Pirma, režimai, kurių sudėtyje yra antraciklino, nėra pranašesni už režimus, kurių sudėtyje nėra antraciklinų. 18, 20 Antra, NK ląstelės išreiškia aukščiausias P-glikoproteino koncentracijas, nes yra per daug išreikštas atsparumas vaistams-1 ( MDR-1 ). Šis reiškinys pakartojamas NK ląstelių limfomose22, todėl antraciklinai, kurie yra P-glikoproteinų substratai, nėra ypač veiksmingi. Galiausiai, išplitusios NK ląstelių limfomos ir agresyvi NK ląstelių limfoma / leukemija dažnai yra susijusios su organų nepakankamumu ir bloga jų būkle. Sisteminė chemoterapija šiems pacientams lemia reikšmingą mirtingumą, paprastai susijusį su infekcinėmis komplikacijomis. 9, 10, 19

Didelės dozės chemoterapija su HSCT

Dėl prastų ir išplitusių NK ląstelių limfomų gydymo rezultatų gydymo rezultatams pagerinti reikia naudoti dideles dozes chemoterapiją su hematopoetiniu SCT (HSCT). Kadangi NK ląstelių limfomos yra nedažnos net Azijos ir Pietų Amerikos populiacijose, kontroliuojami HSCT tyrimai nebuvo atlikti. Norint apibrėžti jo vaidmenį NK ląstelių limfomose ir suteikti pagrindą tolesniems tyrimams, reikia iš naujo įvertinti HSCT naudojimą.

Peržiūrėjimo strategija

Anglų leidiniuose, indeksuotuose Medline, buvo ieškoma pagal raktinius žodžius NK ląstelių limfomos, NK ląstelių leukemija, alogeninė, autologinė, BMT ir HSCT. Apžvelgti straipsniai su išsamia pacientų demografija, diagnoze, HSCT rūšimis, rezultatais ir išgyvenimu. Taip pat buvo išnagrinėtos nuorodos į peržiūrėtus straipsnius, siekiant užtikrinti, kad būtų įtraukti atitinkami straipsniai.

Pacientų

Natūralūs žudikių ląstelių piktybiniai susirgimai buvo apibrėžti pagal PSO klasifikaciją. 1, 2 Trijų tipų limfomos, dažnai painiojamos su NK ląstelių limfomomis kai kuriose apžvelgtose serijose, nebuvo įtrauktos į analizę. Tai apėmė periferines T ląstelių limfomas, angiocentrines limfomas (REAL klasifikacija), 23 ir blastines NK ląstelių limfomas (dabartinėje PSO klasifikacijoje klasifikuojamos kaip blastinė plasmacitoidinė DC neoplazma). Šiuos navikus galima lengvai atskirti nuo NK ląstelių limfomų tuo, kad nėra EBV infekcijos ir nėra citotoksinių molekulių bei CD56 ekspresijos.

Statistinė analizė

Kategoriniai duomenys buvo analizuojami χ 2- testu, o tęstiniai - vienpusine dispersijos arba t- testo analize. Potencialių prognostinių veiksnių, įskaitant lytį, amžių, NK ląstelių limfomos klinikinius potipius, pradines ligos stadijas ir būklę HSCT, poveikis rezultatams buvo įvertintas atliekant logistinę regresijos analizę, o OS - Cox regresijos analize. Išgyvenimo kreivės buvo nubraižytos Kaplan – Meier metodu.

Rezultatai

Autologinis HSCT

Iš literatūros buvo identifikuoti penkiasdešimt septyni pacientai, sergantys piktybiniais navikais, kuriems buvo taikytos NK ląstelės, kuriems buvo taikytos didelės chemoterapijos dozės ir autologinis HSCT. 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32. Vyrų ir moterų santykis buvo 1, 9: 1, vidutinis amžius - 42 (16–67) metai. Vyravo nosies NK ląstelių limfomos (51 iš 57, 89% atvejų). Pradinės diagnozės metu 63% (36 iš 57) pacientų buvo ankstyvos stadijos (I / II) ligos, o 37% (21 iš 57) - progresavusios (III / IV) ligos. HSCT metu 56% (32 iš 57) pacientų buvo remisija (CR1: 18 iš 57, 31, 5%; CR2: 14 iš 57, 24, 5%), o 44% (25 iš 57) buvo nuolatiniai ar aktyvūs. liga (sergant PR, atspari liga arba negydomas pirmas ar antras atkrytis).

Pilno dydžio lentelė

Autologinio HSCT baigtis ir prognoziniai veiksniai

Pranešimo metu 51% (29 iš 57) pacientų vis dar buvo remisija po autologinio HSCT. Kiti pacientai buvo gyvi dėl ligos (9 iš 57, 16%) arba mirę nuo ligos atkryčio ar progresavimo (19 iš 57, 33%). Visais nagrinėtais atvejais buvo prieinami statistinei analizei svarbūs duomenys. Iš analizuotų galimų prognostinių veiksnių, įskaitant lytį, amžių, NK ląstelių limfomos klinikinius potipius, pradinę stadiją ir statusą iki HSCT, tik statusas prieš HSCT buvo reikšmingai susijęs su išgyvenimu po HSCT (2 lentelė). Logistinė regresinė analizė taip pat parodė, kad statusas prieš HSCT buvo vienintelis veiksnys, turintis įtakos rezultatui po HSCT ( P <0, 001; šansų santykis: 2, 137, 95% pasikliautinasis intervalas: 1, 352–3, 380). Cokso regresija patvirtino, kad HSCT būklė reikšmingai paveikė OS ( P <0, 001; šansų santykis: 1, 741, 95% pasikliautinasis intervalas: 1, 351–2, 244). Pre-HSCT būklės įtaka OS buvo parodyta 1 paveiksle. Pacientų, kuriems buvo refrakterinis ir negydytas recidyvas, išgyvenimas buvo žymiai prastesnis nei pacientų, kuriems buvo persodinti CR1 ir CR2.

Pilno dydžio lentelė

Image

Ligonių, sergančių natūraliomis žudymo ląstelių limfomomis, prieš transplantaciją gavusių autologinę kraujodaros arteriją, turinčios skirtingą ligos būklę, OS. CR1, pirmasis CR; CR2, antrasis CR; R1, pirmasis negydomas atkrytis; R2, antrasis negydomas atkrytis.

Visas dydis

Allogeninis HSCT

Buvo nustatyti trisdešimt du pacientai, sergantys piktybinėmis NK ląstelėmis, kuriems buvo atliktas alogeninis HSCT, iš kurių 28 pranešti vienoje serijoje, o keturi - kaip atvejo ataskaitos (3 lentelė). 26, 33, 34, 35, 36 pacientės buvo daugiau, o vidutinis amžius buvo 38 (12–54) metai. HSCT metu 31% (10 iš 32) pacientų buvo remisija be ligos, o 69% (22 iš 32) pacientų buvo likutinės ar refrakterinės ligos. Donorai buvo HLA tapatūs broliai ir seserys 26 atvejais. Visi pacientai, išskyrus penkis, vartojo mieloabliacinį kondicionavimo režimą.

Pilno dydžio lentelė

Alogeninio HSCT išeitis ir prognoziniai veiksniai

Ataskaitų pateikimo metu 16 (50%) iš 32 pacientų buvo gyvi. Mirtis įvyko dėl su HSCT susijusių komplikacijų aštuoniems pacientams (25%) ir ligos progresavimo kitiems aštuoniems pacientams (25%). Pagrindinėje 28 pacientų serijoje 2 metų OS buvo 40%. Lytis, pradinė ligos stadija, būklė HSCT, kondicionavimo režimas ir GVHD nenustatyta. Apskritai 19 iš 28 pacientų sirgo aktyvia liga alogeninio HSCT metu, 32% pacientų po HSCT pasiekė ilgalaikį PFS. Vienintelis reikšmingas prognozinis veiksnys, darantis įtaką PFS, buvo amžius <40 metų.

Diskusija

HSCT patirtis atliekant NK ląstelių limfomas yra ribota. Išskyrus vieną autologinio HSCT seriją, kurioje tirti iš eilės persodinti pacientai, 29 visose kitose serijose ar atvejų ataskaitose pacientai buvo aprašyti iš kelių centrų, įtraukimo kriterijai nebuvo apibrėžti. Todėl būtų buvęs didelis atrankos šališkumas. Kai kurių tyrimų trukmė buvo trumpa, o ilgalaikių rezultatų nebuvo. Pacientams, aprašytiems atskirų atvejų ataskaitose, buvo akivaizdi pranešimo apie sėkmingą gydymo rezultatą tendencija. Galiausiai, kadangi nė vienas iš tyrimų nebuvo kontroliuojamas, palyginamų pacientų, gydytų įprastine chemoterapija ir radioterapija, baigčių nebuvo galima įvertinti, ar HSCT turėjo įtakos rezultatams.

Pacientams, kuriems buvo atliktas autologinis HSCT, apžvelgtas šiame skyriuje, būdingi požymiai, panašūs į daugelio NK ląstelių limfomų serijas, įskaitant vyrišką vyraujančią dalį, vidutinį apvaisinimo amžių 40-ųjų pabaigoje ir nosies sritį kaip pagrindinę pagrindinę įsitraukimo vietą. 3, 4, 5 Tačiau daugiau pacientų, kuriems buvo atlikta autologinė HSCT (37%), turėjo progresavusios (III / IV) ligos stadiją, palyginti su 16–20% praneštų serijų NK ​​ląstelių limfoma pacientų. 19, 20

Daugybinė kintamoji analizė parodė, kad statusas prieš HSCT buvo vienintelis reikšmingas veiksnys, darantis įtaką OS. Geriausias išgyvenimas po autologinio HSCT pasireiškė remisijos (CR1 ir CR2) pacientams transplantacijos metu. HSCT požymiai CR1 nebuvo aiškiai išdėstyti daugumoje peržiūrėtų ataskaitų. Daugiau nei pusė šių pacientų iš tikrųjų turėjo ankstyvos stadijos (I ir II) ligas. Kadangi daugumai šių pacientų turėtų būti ilgalaikė remisija kartu su kombinuota chemoterapija ir radioterapija, autologinio HSCT pranašumas esant CR1 nėra akivaizdus. Tai ypač aktualu I / II stadijos CR1 pacientams, kuriems apskritai yra gera prognozė. Yra keletas įrodymų, kad autologinis HSCT gali būti naudingas pacientų, sergančių CR, pogrupiui, turinčiam didelę atkryčio riziką, kaip nustatyta prognostiniu modeliavimu. 37 Tačiau šio prognostinio modelio analizuotų atvejų skaičius buvo nedidelis. Taigi turint įrodymų, kad I / II stadijos NK-ląstelių limfoma sergantys CR1 pacientai, autologinio HSCT neturėtų būti siūlomi, nebent jie būtų atlikti tyrimo metu.

Duomenų apie pacientų, sergančių atkryčio liga, po chemoterapijos ± radioterapijos pasiekus CR2, duomenis apie jų išgyvenamumą be papildomo gydymo literatūroje nėra. Todėl neįmanoma padaryti išvados, ar autologinis HSCT suteikia pranašumą išgyvenimui. Tačiau kadangi HSCT paprastai skiriamas pacientams, sergantiems limfoma, sergantiems CR2, ateityje turėtų būti atliekami kontroliuojami tyrimai, siekiant nustatyti, ar NK-ląstelių limfoma sergantys pacientai naudos šį gydymą.

Autologinis HSCT pacientams, sergantiems pažengusiomis, aktyviomis ar atspariomis ligomis, baigėsi sunkiai. Buvo naudojami B-ląstelių limfomoms skirti kondicionavimo režimai. Neaišku, ar NK ląstelių limfomos į tokias schemas reaguotų optimaliai. Iš tikrųjų nebuvo pranešta apie NK-ląstelių limfoma sergančių pacientų, kuriems persodinti nepagydyti atkryčiai, išgyvenamumą. Taigi nėra duomenų, leidžiančių teigti, kad autologinis HSCT yra naudingas NK ląstelių limfomos pacientams, sergantiems nekontroliuojama liga. Šie pacientai turėtų būti laikomi kandidatais į eksperimentinius protokolus.

Duomenys apie alogeninį HSCT NK-ląstelių limfomose yra dar labiau riboti. Čia apžvelgti pacientai rodė moteriškumą, jaunesnį amžių ir labiau pažengusius etapus. Visi šie požymiai skyrėsi nuo tipinių sergančiųjų NK ​​ląstelių limfoma sergančių pacientų 4, 7, 9, 12, rodančių didelę atrankos paklaidą pacientams, gaunantiems alogeninę HSCT. Kaip ir autologinis HSCT, daugiavaisto atsparumo fenotipas ir specifinių paruošimo schemų nebuvimas taip pat riboja alogeninio HSCT veiksmingumą. Tariamas transplantato ir limfomos poveikis gali įveikti šias problemas. Tai ypač tikėtina NK ląstelių limfomos atveju, nes su EBV susijusių antigenų 3, 4 ekspresija limfomos ląstelėse gali sustiprinti implantuotų donoro imunokompetentingų ląstelių aloreaktivumą prieš neoplastines ląsteles. Tačiau atliekant dabartinę analizę, alogeniniu HSCT sergančių pacientų išgyvenamumas buvo akivaizdžiai panašus į autologinių HSCT sergančių pacientų išgyvenamumą. CR1 ir CR2 sergančių pacientų autologinio HSCT atveju OS buvo akivaizdžiai geresnė nei alogeninio HSCT. Panašus pastebėjimas buvo atliktas kitame tyrime su mažesniu pacientų skaičiumi, kuriame paskirstytų pacientų išgyvenimas atrodė prastesnis nei autografuotų pacientų. 31 Nors pacientų, kuriems atliekama autologinė ir alogeninė HSCT, negalima tiesiogiai palyginti, reikšmingas transplantato ir limfomos poveikis turėtų pagerinti alogeninių išgyvenamumą, palyginti su autologiniu HSCT - prielaida, kuri nebuvo patvirtinta klinikiniais stebėjimais. 31 Be to, nebuvo patvirtinta, kad tipiškas transplantato ir limfomos poveikis, kurį patvirtina limfomos kontrolė nutraukus imunosupresiją ar donoro limfocitų infuziją pacientams, kuriems recidyvas pasireiškia po alogeninio HSCT. 35

Pacientams, vyresniems kaip 40 metų, po allogeninio HSCT prognozė buvo daug prastesnė. Kadangi NK ląstelių limfomų atsiradimo mediana yra penktą dešimtmetį, pacientų, kuriems gali būti naudinga alogeninė HSCT, amžius yra nedidelis. Taigi, panašiai kaip autologinį HSCT, turimi duomenys nepatvirtina alogeninio HSCT naudojimo ankstyvos stadijos NK ląstelių limfomos pacientams, sergantiems CR. Pacientams, sergantiems progresavusia ar recidyvuojančia liga, kuriems pasiekta CR, dar turi būti parodytas alogeninio HSCT pasiūlytas išgyvenimo pagerėjimas. Ligoniams, sergantiems refrakterine ar nekontroliuojama liga, nepakanka duomenų, kad alogeninis HSCT būtų naudingas. Norint, kad alogeninis HSCT būtų akivaizdžiai naudingas, yra veiksmingos kondicionavimo schemos ir aiškus transplantato, palyginti su limfoma, poveikis.

Baigdamas norėčiau pasakyti, kad I / II stadijos pacientai, sergantys CR1, neturi naudos iš HSCT. III / IV stadijos pacientų riboti duomenys rodo, kad pacientų transplantacija į CR1 ar CR2 atrodo panaši. Taigi neatrodo, kad bet kuriuo pavidalu neatidėtas CR1 sergantiems pacientams HSCT būtų pateisinamas. Tačiau III / IV stadijos pacientai, kuriems yra atkrytis, nebūtinai gali pasiekti CR2, kuris yra būtina sąlyga palankiam HSCT rezultatui. Taigi III / IV stadijos pacientams, turintiems didelę atkryčio riziką, gali būti svarbu nustatyti, kad HSCT galėtų būti atliekamas esant CR1. Nustatyta, kad keli prognostiniai modeliai, įskaitant tarptautinį prognostinį indeksą, 20 modifikuotą NK prognostinį modelį 38 ir pateiktą plazmos EBV DNR kiekį 39, koreliuoja su pacientų, gydytų chemoterapija ir radioterapija, gydymo rezultatais. Būsimi būsimi tyrimai bus reikalingi norint ištirti, ar remiantis šiais prognostikos modeliais identifikuotas nepriekaištingos rizikos pacientų HSCT pagerins rezultatus. Kadangi kiekybiškai įvertinus EBV DNR, galima nuolat stebėti naviko krūvį, tai gali nustatyti minimalią likutinę limfomą pacientams, kuriems yra akivaizdi CR, 39 kuriems gali būti naudinga papildoma didelėmis chemoterapijomis ir HSCT.

Pacientams, sergantiems nuolatine ar likusia liga, autologinis arba alogeninis HSCT rezultatas yra blogas. Dvi strategijos gali pagerinti rezultatus. Reikėtų nuolat stengtis sukurti veiksmingą kovos su NK ląstelių limfomomis režimą. Arba reikėtų apsvarstyti novatoriškas schemas. Neseniai buvo nustatyta, kad L-parazparaginazė yra veiksminga recidyvo / refrakterinių ligų atvejais. Iš sergančių 33 atvejais, atsparioms standartinei chemoterapijai, gydymas L-parazparaginaze sukėlė CR procentą 52%, o 5 metų OS - 56%. Taip pat buvo pastebėta, kad 40 L-parazinazė in vitro sukelia NK limfomos ląstelių apoptozę. 41 Galiausiai, preliminarūs perspektyvinio L-parazparaginazės turinčio režimo tyrimo duomenys parodė aukštą efektyvumą prieš pasklidusias ir recidyvuojančias NK ląstelių limfomas. 42 Šie novatoriški gydymo būdai ne tik suteikia galimybę pasiekti recidyvuojančių pacientų CR, tokiu būdu paverčiant juos potencialiais HSCT kandidatais, bet ir duoda palyginamų rezultatų su autologiniu ar alogeniniu HSCT recidyvų ar refrakterinių atvejų atvejais. Atsižvelgiant į šias aplinkybes, ateityje turėtų būti atlikti autologinio ir alogeninio HSCT vaidmens NK ląstelių limfomoje tyrimai.

Interesų konfliktas

Autorius nepripažįsta interesų konflikto.