Didelės kortikosteroidų dozės su etanerceptu arba be jo, idiopatinio pneumonijos sindromo gydymui po alo-sct | kaulų čiulpų transplantacija

Didelės kortikosteroidų dozės su etanerceptu arba be jo, idiopatinio pneumonijos sindromo gydymui po alo-sct | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Kaulų čiulpų transplantacija
  • Hematopoetinės kamieninės ląstelės
  • Kvėpavimo takų ligos
  • Terapija

Anotacija

Idiopatinis pneumonijos sindromas (IPS) yra dažna komplikacija po alo-SCT ir lemia aukštą mirtingumą. Įprastinis IPS gydymas paprastai apima palaikomąją terapiją ir dideles kortikosteroidų dozes (CS). Duomenys rodo, kad TNF-α yra svarbus IPS patogenezėje ir kad TNF-α inhibitoriaus etanerceptas gali būti naudingas gydant IPS. Mes atlikome retrospektyvinį iš eilės pacientų, gydytų mūsų IPS, su CS nuo 1999 iki 2003 (1 grupė, n = 22) arba CS ir etanercepto nuo 2004 iki 2007 (2 grupė, n = 17) palyginimą. Iš viso 18% 1 grupės pacientų, palyginti su 53% 2 grupės pacientų, buvo sėkmingai pašalinta iš kvėpavimo takų atramos ir išrašyta iš ligoninės ( P = 0, 039). OS ir etanercepto gavusiems pacientams OS buvo žymiai geresnė ( P = 0, 003). Numatytas išgyvenimas 28 dienas ir 2 metus po IPS buvo 36, 4% (95% PI 17–56%) ir 9, 1% (95% PI 2–25%) 1 grupei ir 88, 2% (95% PI 61–97%). ir 18% (95% PI 4–38%) atitinkamai 2 grupei. Mūsų retrospektyvus palyginimas rodo, kad etanercepto pridėjimas prie CS IPS pagerina reakcijos greitį ir OS. Tačiau abiejose grupėse rezultatai išlieka riboti, pabrėžiant poreikį imtis veiksmingesnių intervencijų ankstyvoms ir vėlyvoms IPS komplikacijoms gydyti.

Įvadas

Idiopatinis pneumonijos sindromas (IPS) apibūdina ūmių neinfekcinių plaučių sutrikimų spektrą, kuris pasireiškia 5–25% visų hematopoetinio SCT (HSCT) gavėjų. 1, 2, 3, 4, 5, 6 1993 m. Nacionalinio širdies plaučių ir kraujo instituto konsensuso seminaras apibrėžė IPS kaip progresuojantį kvėpavimo nepakankamumą, kai krūtinės ląstos rentgenografijoje ar kompiuterinėje tomografijoje buvo nustatyti daugybiniai lobariniai plaučių infiltratai, kurie buvo nustatyti kaip neužkrečiami ir neinfekciniai. -kardiogeninio pobūdžio. 1 IPS paprastai atsiranda per 100 dienų nuo HSCT ir yra susijęs su dideliu mirštamumu - nuo 50 iki 80%. 1, 3, 4, 5, 6, 7 Istoriškai standartinis IPS gydymo metodas buvo palaikomasis gydymas, plataus veikimo spektro antibiotikai ir tarpinių vaistų vartojimas didelėmis kortikosteroidų dozėmis (CS). 1, 2, 3, 4, 6, 8

IPS išsivystymo rizikos veiksniai yra mieloabliacinis kondicionavimas, TBI, vyresnis amžius ir ankstesnis GVHD. 3, 6, 7, 9 Kai tik atsiranda IPS, visoms rizikos grupėms būna blogai. 6 IPS buvo priskirta daugybei plaučių insultų, įskaitant citotoksinį kondicionavimo režimo poveikį, ląstelių sukeliamą imuninį pažeidimą, uždegiminius citokinus ir okultines infekcijas. 5, 6, 10, 11 pelių modeliai pateikė pagrindinę įžvalgą apie IPS patogenezę ir rodo pagrindinį donoro T-ląstelių gauto TNF-α, kaip tarpininko tarp plaučių sužalojimo, vaidmenį. 2, 5, 7, 12, 13, 14, 15 Dėl šių stebėjimų nedideliam skaičiui pacientų, sergančių šia liga, buvo naudojamas etanerceptas (Enbrel; Amgen, Thousand Oaks, CA, JAV) - tirpus TNF-α jungiantis baltymas. IPS. 7, 9, 16, 17 Į didžiausias iki šiol praneštas serijas įtraukta 15 pacientų, sergančių IPS po HSCT, gydomų CS ir etanercepto deriniu; atsakas buvo didelis, kai 28 dienų išgyvenamumas buvo 73%, tačiau ilgalaikis rezultatas buvo blogas (1 metų išgyvenimas 20%). Išmatavus bronchoalveolinio plovimo (BAL) skysčius ir plazmą, buvo pranešta apie TNF-α padidėjimą, kai prasideda IPS, ir atitinkamai sumažėjimą, atsižvelgiant į atsaką į gydymą. 5

Mūsų pačių institucinis standartas gydant IPS tobulėjo per keletą metų. Iki 2004 m. Mūsų standartinis požiūris buvo palaikomoji terapija ir didelės dozės CS. Atsižvelgiant į prastus šių pacientų rezultatus ir besikeičiančią literatūrą apie TNF-α vaidmenį šioje ligoje, 2004 m. Sausio mėn. Pakeitėme savo praktiką, į šių pacientų gydymą įtraukdami etanercepto derinį su didelėmis CS dozėmis. Čia pateikiami mūsų institucinių iš eilės pacientų, sergančių IPS, gydytų etanercepto ir nenaudojant, rezultatai.

medžiagos ir metodai

Pacientai ir tyrimo planavimas

Pacientai, sergantys IPS, buvo nustatyti retrospektyviai peržiūrint medicinos įrašus tokiu būdu, kurį patvirtino Pensilvanijos universiteto ligoninės Institucinė peržiūros taryba. Šio retrospektyvaus kohortinio tyrimo tikslas buvo palyginti IPS sergančių pacientų, gydytų CS arba CS ir etanerceptu, rezultatus.

Peržiūrėjome 446 iš eilės suaugusiųjų alogeninio HSCT gavėjų, gydytų mūsų centre nuo 1999 m. Sausio mėn. Iki 2007 m. Gruodžio mėn., Schemas. Iš viso 39 pacientams (8, 7%) buvo nustatyta patvirtinta arba įtariama IPS. Remiantis mūsų įprasta praktika, nuo 1999 m. Sausio mėn. Iki 2003 m. Gruodžio mėn. 22 pacientai iš eilės buvo gydomi IPS didelėmis dozėmis (1 grupė). Nuo 2004 m. Sausio mėn. Iki 2007 m. Gruodžio mėn. 17 iš eilės pacientų, sergančių IPS, vartojo CS kartu su etanerceptu (2 grupė).

Apibrėžimai

Patvirtinti ar įtariami IPS atvejai buvo pagrįsti NHLBI darbo grupės kriterijais. 1 Trumpai tariant, šiems kriterijams reikia įrodymų, kad plačiai paplitę alveolių pažeidimai (įskaitant kelių lobarų infiltratus krūtinės ląstos rentgenografijoje, pneumonijos simptomus ir požymius bei padidėjusį alveolinio ir arterinio deguonies gradiento požymius), be jokių kitų įtariamų ar nustatytų šių radinių priežasčių, pvz. kaip širdies nepakankamumas arba bakterinė, grybelinė ar virusinė infekcija, pagrįsta kultūromis ar kitais tyrimais. Visada buvo stengiamasi atmesti kitas plaučių toksiškumo ir infekcijos priežastis, o visi pacientai vartojo empirinius antibiotikus bakteriniams ir grybeliniams patogenams. BAL buvo atliktas kai kuriais, bet ne visais atvejais, ir nebuvo įtraukimo į šią analizę kriterijų dalis.

GVHD buvo klasifikuojamas pagal modifikuotus Glucksbergo kriterijus. 18 Neutrofilų įsodinimas buvo apibrėžtas kaip pirmoji iš trijų dienų iš eilės, kai ANC buvo didesnis nei 500 / μL.

IPS gydymas

Iki 2004 m. Sausio mėn. Pacientai, kuriems diagnozuota IPS, 3 dienas buvo gydomi 1 g metilprednizolono, po to kas 3 dienas mažinant 50%, kol pacientai vartojo 1 mg / kg per parą. Vėliau steroidų kiekį sumažino paciento gydytojai, priklausomai nuo klinikinio scenarijaus. Po 2004 m. Sausio mėn. Pacientai, kuriems diagnozuota IPS, vartojo tą patį metilprednizolono kursą, pridėdami etanercepto po 25 mg sc du kartus per savaitę 4 savaites numatytu aštuonių dozių kursu. 7

Statistinė analizė

Pagrindinis šios retrospektyvios apžvalgos tikslas buvo palyginti dvi gydymo grupes atsižvelgiant į išgyvenamumą +28 dieną po gydymo IPS pradžios. Antriniai tikslai buvo nustatyti buvimo ligoninėje trukmės, mechaninio vėdinimo dienų, papildomo deguonies vartojimo, 6 ir 2 metų OS, skirtumų, susijusių su gydymu, komplikacijų ir mirties priežasčių skirtumai.

Lyginome kategoriškų pradinių rodiklių ir rezultatų pasiskirstymą tarp gydymo grupių, naudodamiesi tiksliu Fišerio testu. Apskaičiavome 95% tikslius Clopperio ir Pearsono pasikliautinius intervalus binominėms proporcijoms. Mes apskaičiavome nepertraukiamo necenzūrinio pasiskirstymo medianas ir palyginome necenzūruotų ištisinių kintamųjų pasiskirstymą tarp gydymo grupių, naudodami Manno – Vitnio testą. Mes išbandėme nuolatinių cenzūruojamų pasiskirstymų skirtumus naudodami log-rank testą. Visos analizės buvo atliktos naudojant SAS 9.2 versiją (SAS institutas, Cary, NC, JAV).

Rezultatai

Paciento savybės

39 pacientų, kuriems tyrimo laikotarpiu diagnozuota IPS, charakteristikos apibendrintos 1 lentelėje. Nuo 1999 m. Sausio mėn. Iki 2007 m. Gruodžio mėn. IPS dažnis mūsų centre buvo 8, 7%, vidutinis 12 dienų pradžios laikas (diapazonas 0–46). dienos) po HSCT. Per šį tyrimą 161 pacientui buvo taikytas mažesnio intensyvumo kondicionavimo režimas prieš SCT, esant keturiems IPS atvejams (2, 5%). Atvirkščiai, 288 pacientai buvo gydomi įprastine mieloabliacine terapija ir sudarė 35 IPS atvejus. Dažnumas, būdingas praneštoms literatūroms, yra 12%. 90% pacientų, kuriems išsivystė IPS, vartojo įprastas mieloabliacinio kondicionavimo schemas, o 10% - sumažėjusio intensyvumo kondicionavimo schemas.

Pilno dydžio lentelė

TBI (1200 cGy) buvo naudojama 67% (26/39) visų atvejų ir 74% (26/35) visų atvejų, kuriems buvo atlikta mieloabliacinė kondicija. GVHD profilaktika apėmė kalcineurino inhibitorių su 77% MTX ir 13% kalcineurino inhibitorių kartu su metilprednizolonu; visi tiotepa / CY / TBI kondicionavimo pacientai gaudavo T-ląstelių ir CYA turinčių transplantatų CS kartu su tolesne GVHD profilaktika. 19

Išskyrus transplantacijos metus, pacientai, sergantys IPS, gydyti tik CS (1 grupė), palyginti su pacientais, gydytais CS ir etanerceptu (2 grupė), buvo beveik panašūs, išskyrus tai, kad kamieninių ląstelių šaltinis buvo periferinis kraujas 32% 1 grupės pacientų. ir 88% 2 grupės pacientų ( P <0, 001) daugiausia dėl praktikos pokyčių per šį laikotarpį. Nesusijusių donorų transplantatų gavėjai iki 2004 m. Buvo kondicionuojami tiotepa, CY ir TBI, jiems buvo skirta CYA ir CS kaip GVHD profilaktika, atsižvelgiant į skirtingą šio režimo naudojimą ir GVHD profilaktiką 1 grupėje. ir 16, 5 dienos 2 grupėje ( P = 0, 63). Reikšmingų recipiento amžiaus, HSCT indikacijų, brolių ir seserų bei nesusijusių donorų skiepų vartojimo, HLA atitikimo, sąlyginio režimo intensyvumo, lyties neatitikimo ar CMV būklės skirtumų nebuvo.

Apskritai 25 iš 39 pacientų buvo atliktas BAL vertinimas, įskaitant 54% 1 grupės pacientų ir 76% 2 grupės pacientų ( P = 0, 144).

IPS pristatymas

IPS pateikimas buvo panašus abiejose pacientų grupėse. 1 grupės pacientams IPS pasireiškė vidutiniškai 11, 5 dienos po HSCT (diapazonas 0–46 dienos), tuo tarpu 2 grupės pacientams IPS pasireiškė vidutiniškai 12 dienų po HSCT (3–26 dienos; P). = 1). 2 grupės pacientams IPS pasireiškė labiau nei per 7 dienas po įsodinimo; IPS pasireiškė per 7 dienas nuo įsodinimo 9/22 pacientams (40, 9%) 1 grupėje, palyginti su 13/17 (76%) 2 grupėje ( P = 0, 05). Infekcija prieš IPS pasireiškimą 13/22 pacientams (68, 4%) 1 grupėje ir 12/17 pacientams (70, 6%) 2 grupėje; P = 1, 00. Vidutinis laikas nuo užkrėtimo iki IPS pradžios atitinkamai buvo 4 dienos (intervalas 1–12 dienų) ir 2 dienos (intervalas 1–17 dienų) atitinkamai 1 ir 2 grupėms; P = 0, 30.

Visais atvejais buvo agresyviai bandoma atmesti kitas hipoksijos ir plaučių infiltratų priežastis, o infekcija nebuvo laikoma plaučių infiltratų priežastimi. Visais atvejais buvo tiriamos kraujo ir skreplių kultūros. Ankstesnės infekcijos nerasta 6/22 pacientams 1 grupėje ir 5/17 pacientams 2 grupėje. Bakterinės infekcijos dažniausiai pasireiškė abiejose grupėse, 7/22 pacientams 1 grupėje ir 10/17 pacientams 2 grupėje. Duomenys apie infekciją. nebuvo prieinamas 9 1 grupės pacientams. Mikobakterinių infekcijų atvejų nenustatyta. Kaip pažymėta, šiame tyrime sunku palyginti infekcijas, nes etanerceptu gydyti pacientai ilgiau išgyveno dėl imuniteto slopinimo, todėl jiems buvo didesnė infekcijos rizika.

Visi pacientai buvo vaizduojami atliekant krūtinės ląstos rentgenografiją, o kompiuterinė tomografija buvo atliekama 2/22 pacientams 1 grupėje ir 14/17 pacientams 2 grupėje. Deja, CT tyrimo duomenų apie 10/22 pacientų 1 grupėje nebuvo, tačiau 5 / 10 pacientų, kurių kompiuterinė tomografija nežinoma, IPS diagnozė buvo patvirtinta neigiama BAL procedūra. BAL buvo atliktas 12/22 (54%) 1 grupės pacientų ir 13/17 (76%) pacientų 2 grupėje ( P = 0, 495).

IPS gydymas

Iš pradžių visi pacientai buvo gydomi 1 g iv metilprednizolono 3 dienas, po to dozė buvo mažinama 50% kas 3 dienas, kol buvo pasiekta 1 mg / kg per parą dozė. Steroidai buvo toliau mažinami arba nutraukiami gydytojo nuožiūra, atsižvelgiant į atsaką ir papildomus veiksnius, tokius kaip GVHD buvimas ar nebuvimas. 1 grupei buvo skiriama vidutinė 12 dienų (3–44 dienų) CS terapija, palyginti su 43 dienomis (11–168 dienos) 2 grupėje ( P = 0, 003). Šį skirtumą daugiausia lėmė ilgesnis 2 grupės pacientų išgyvenimas.

2 grupėje visiems pacientams etanerceptas buvo pradėtas vartoti per 3 dienas nuo CS gydymo pradžios ir tęsiamas šešių iš aštuonių planuojamų etanercepto dozių (2–8 dozių diapazono) mediana.

Atsakas į gydymą

Abiejų grupių mechaninio vėdinimo trukmė buvo panaši; 1 grupei buvo skiriama 10 dienų (0–43 dienų diapazonas), o 2 grupei - 10 dienų (0–32 dienos, P = 0, 456), mechaninio vėdinimo mediana. 1 grupėje 17/22 (77%) pacientų buvo intubuoti (duomenų apie 4 pacientus neturėta ir 1 pacientui nereikėjo intubacijos), palyginti su 12/17 (71%) 2 grupės pacientų ( P = 0, 721). Tačiau daugiau pacientų buvo ekstubatuoti 1 grupėje (14/22; 64%), palyginti su 2 grupe (3/17; 18%; P = 0, 008). Tik 4/22 (18%) 1 grupės pacientų, palyginti su 9/17 (53%) 2 grupėje ( P = 0, 039), buvo sėkmingai pašalinti iš kvėpavimo takų atramos ir išrašyti iš ligoninės.

Abiejų grupių pacientų deguonies palaikymo trukmė (nosies kaniulė ar mechaninė ventiliacija) buvo panaši, todėl vidutinė trukmė buvo 16 dienų (diapazonas, 1–65 dienos) ir 18 dienų (diapazonas, 5–58 dienos), atitinkamai, 1 ir 2 grupėms. ( P = 0, 593). 1 grupei prireikė papildomo deguonies palaikymo po intubacijos vidutiniškai 15 dienų, palyginti su 11 dienų 2 grupe. Deguonies palaikymo trukmei ir mechaninei ventiliacijai įtakos turėjo tiek pagerėjimas, sėkminga ekstubacija, tiek galutinė ekstubacija ir mirtis.

GVHD ir kitos su transplantacija susijusios komplikacijos

Apskritai 56% (95% PI 40–72%) visų pacientų išsivystė GVHD. III – IV laipsnio ūminis GVHD išsivystė 41% (95% PI 26–58%) visų pacientų. Bet kokio GVHD ir III / IV laipsnio GVHD išsivystymo tikimybė buvo panaši tarp grupių ( P = 1, 00), kaip pažymėta 2 lentelėje. Be to, GVHD išsivystymo rizika prieš arba po IPS pasireiškimo buvo panaši abiejose grupėse ( P = 0, 69). ).

Pilno dydžio lentelė

Kitos šių pacientų su transplantacija susijusios komplikacijos, aprašytos šiems pacientams, yra aprašytos 2 lentelėje. 1 grupės pacientai dažniau sirgo venų okliuzine liga (1 grupė, 10/22 pacientai; 2 grupė, 2/17 pacientai; P = 0, 012) ir ūminis inkstų nepakankamumas (1 grupė - 13/22 pacientai; 2 grupė - 2/17 pacientų; P = 0, 007).

Buvimo trukmė

1 grupės pacientų vidutinė buvimo intensyviosios terapijos skyriuje trukmė buvo 10 dienų (diapazonas 1–43 dienos), palyginti su 9 dienomis (0–34 dienos diapazonas) 2 grupėje ( P = 0, 667). Vien tik CS gavusiųjų pacientų vidutinė ligoninės buvimo ligoninėje trukmė buvo 25, 5 dienos (diapazonas - 7–63 dienos), tuo tarpu CS ir etanercepto pacientų buvimo ligoninėje mediana buvo 43 dienos (intervalas, 21–99 dienos, P = 0, 012). Ilgesnį buvimo laiką greičiausiai lėmė ilgas etanercepto gavėjų išgyvenimas; kaip minėta anksčiau, iš ligoninės buvo išrašyti 4/22 pacientai (18, 2%) iš 1 grupės pacientų, palyginti su 9/17 pacientų (52, 9%) 2 grupėje ( P = 0, 039).

Išgyvenimas

Įvertinto išgyvenimo pasiskirstymo pasibaigus IPS abejoms grupėms Kaplan – Meier kreivės pateiktos 1 paveiksle. Logrank testas, palyginus išgyvenamumo kreives tarp grupių, davė P vertę 0, 003. Apskaičiuota, kad 28 dienų po IPS išgyvenimo tikimybė visiems pacientams buvo 59% ir buvo žymiai geresnė ( P <0, 001) CS ir etanercepto gavusiems pacientams (2 grupė; 88, 2%, 95% PI 61–97%), palyginti su vien steroidų gavusiais pacientais. (1 grupė; 36, 4 proc., 95 proc. PI 17–56 proc.). 180 dienų išgyvenimas po IPS visiems pacientams buvo 15%, be statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių; vertinimai yra 9, 1% (95% PI 2–25%) 1 grupei, palyginti su 23, 5% (95% PI 7–45%) 2 grupei ( P = 0, 374). Apskaičiuotas 2 metų išgyvenamumas buvo 13% visų pacientų, įskaitant 9, 1% (95% PI 2–25%) 1 grupėje ir 18% (95% PI 4–38%) 2 grupėje ( P = 0, 636).

Image

Kaplan – Meier įvertintos OS, įvertintos etanerceptu ir CS. Logrank testas, palyginęs išgyvenamumo kreives tarp grupių, davė P vertę 0, 003. Įvertinta CS ir etanercento gavėjų išgyvenamumo tikimybė 28 dieną (2 grupė; 88, 2%, 95% PI 61–97%) buvo žymiai geresnė, palyginti su vien steroidų gavusiais (1 grupė; 36, 4%, 95% CI 17–56). %) ( P <0, 001).

Visas dydis

Mirties priežastis

1 grupėje dažniausia mirties priežastis buvo kelių sistemų organų nepakankamumas ( n = 10; 45%), vėliau - kvėpavimo nepakankamumas ( n = 7; 32%). 2 grupėje 29% pacientų mirė dėl daugelio sistemų pažeidimų, o 35% pacientų - dėl kvėpavimo nepakankamumo. GVHD buvo vieno 1 grupės paciento mirties priežastis. Šie mirties priežasties skirtumai tarp šių grupių nebuvo statistiškai reikšmingi ( P = 0, 614). Pažymėtina, kad tik 1 pacientas iš 1 grupės ligos atkūrimo metu mirė, o nė vienas 2 grupės pacientas nepatyrė ligos atkryčio. Be to, nebuvo reikšmingo skirtumo tarp ankstyvosios mirties priežasties (mirtis prieš +100 dieną) tarp 1 ir 2 grupių, atsižvelgiant į daugelio sistemų organų nepakankamumą ( P = 0, 22) ir kvėpavimo nepakankamumą ( P = 0, 768).

Diskusija

IPS gydymas apsiribojo didelėmis CS dozėmis, agresyvia palaikomąja terapija ir empiriniu antimikrobiniu gydymu, tačiau pacientų rezultatai buvo prasti: pranešta apie 50–94% mirštamumą ir greitą mirties progresą dažnai per 9–14 dienų nuo pradžia. 4, 6, 20, 21

Nors IPS patogenezė nėra tiksliai apibrėžta, atrodo, kad TNF-α gamyba iš donoro monocitų, makrofagų ir T ląstelių turi neatsiejamą vaidmenį kuriant IPS. 2, 15, 22 Norint nustatyti, ar gydymas anti-TNF gali pagerinti IPS sergančių pacientų rezultatus po alo-SCT, keliose mažose atvejų grupėse buvo pranešta apie etanercepto ir CS derinį. 7, 9, 17 Visai neseniai Yanik ir kt. 5 pranešė perspektyvaus tyrimo, kuriame dalyvavo 15 IPS pacientų, gydomų CS ir etanerceptu, rezultatus. Visiškas atsakas, apibūdinamas kaip deguonies palaikymo pašalinimas, buvo pastebėtas 67% pacientų, kurių vidutinis atsakymo laikas buvo 7 dienos. Be to, 11/15 pacientų (73%) gyvi buvo +28 dieną, o 60% išgyveno iki išrašymo į ligoninę. Deja, tik 20% pacientų išgyveno ilgiau nei 8 mėnesius; dauguma mirčių per 100 dienų buvo susijusios su IPS ir infekcija, o mirties atvejai po 100 dienos buvo susijusios su GVHD, atkryčiu ir širdies nepakankamumu, išvados nepaprastai panašios į mūsų radinius. Iš pradžių pagerėjęs išgyvenamumas nepagerėjus ilgalaikiam išgyvenamumui buvo pastebėtas ir kitose mažesnėse serijose. 9, 23

Remdamiesi prastais didelių CS dozių rezultatais ir naujaisiais duomenimis apie IPS patofiziologiją, 2004 m. Pradėjome gydyti pacientus, kuriems diagnozuota IPS, vartojant didelės dozės CS ir etanercepto derinį. Šiame tyrime palyginome 22 iš eilės pacientų iš eilės, gydytų mūsų centre su didelėmis CS dozėmis, rezultatus su 17 pacientų, gavusių panašias CS ir etanercepto dozes. Grupės buvo gydomos skirtingais laikotarpiais, tačiau jos paprastai buvo gerai suderintos, išskyrus tai, kad ankstesniais laikotarpiais pacientai buvo labiau linkę į gydymą tiotepa, CY ir TBI su T ląstelių išeikvotų kamieninių ląstelių transplantatais ir jiems buvo paskirta BM. o ne PBSC skiepų. IPS dažnis per du laikotarpius buvo panašus, o tai rodo, kad kiti praktikos modeliai nepakeitė IPS rizikos ir mažai tikėtina, kad turės įtakos plaučių toksinio poveikio ar atsako į gydymą priežastims. Mūsų pacientų populiacija taip pat buvo tipiška kitų pranešimų pacientams, kuriems pasireiškė IPS, atsižvelgiant į bendrą dažnį (8, 7%), vidutinį pradžios laiką (12 dienų) ir dažnį, vartojant įprastus mieloabliacinius kondicionavimo režimus (12%). 6, 7, 9, 17, 21

Iki šiol mes nežinome apie kitus pranešimus, tiesiogiai lyginančius dideles CS dozes su CS terapija ir anti-TNF-α gydymą IPS. Mūsų analizė rodo, kad kombinuotas gydymas CS ir etanerceptu pagerina išgyvenamumą, palyginti su vien CS (1 paveikslas, P = 0, 003). Deguonies terapijos trukmė, laikas, praleistas intensyviosios terapijos skyriuje, ir dienos, skirtos mechaninei ventiliacijai, buvo panašios 1 ir 2 grupėse. Pastebėtų skirtumų trūkumas gali būti paaiškinamas ankstyvomis mirčių priežastimis tik sergantiesiems CS (1 grupė). Tai reikštų, kad mechaninė ventiliacija ir buvimo intensyviosios terapijos skyriuje trukmė būtų trumpesnė, o ne atsakas į gydymą. Šią hipotezę patvirtina faktas, kad CS ir etanercepto gavėjai (2 grupė) ilgesnį laiką buvo ligoninėje, o didesnė dalis pacientų išgyveno dėl hospitalizacijos. Kadangi kai kuriems pacientams nebuvo reikalingas mechaninis vėdinimas, nebuvo įmanoma apskaičiuoti „dienų, kai ventiliatorių nebuvo“. Nors bendros CS terapijos trukmė reikšmingai skyrėsi tarp 1 grupės (12 dienų) ir 2 grupės (43 dienos) ( P = 0, 003); šį skirtumą greičiausiai paaiškina ir ankstyvas mirtingumas po IPS atsiradimo 1 grupėje, o ne geresni atsakymai.

III / IV laipsnio GVHD dažnis abiejose grupėse buvo panašus. Be to, GVHD pasireiškimas prieš IPS pradžią ir organų pasiskirstymas abiejose grupėse taip pat buvo panašus. Nors etanerceptas buvo hipotezuotas siekiant sumažinti GVHD ir yra naudojamas II fazės klinikiniuose tyrimuose kaip profilaktinis gydymas, jo poveikis užkertant kelią sunkiam GVHD nėra žinomas. Be to, pacientų skaičius mūsų tyrime buvo gana mažas, kad būtų galima tiksliai įvertinti etanercepto poveikį. Galiausiai ankstyva 1 grupės mirtis ir ilgesnis išgyvenimas 2 grupėje (taigi didesnė sunkios GVHD rizika) būtų buvę konkuruojančia rizika. Todėl negalime daryti jokių išvadų apie etanercepto vaidmenį užkertant kelią ar gydant GVHD.

Nepaisant išgyvenimo naudos, pridedant etanercepto prie CS, bendra šių pacientų prognozė išlieka prasta - tik 18% 2 grupės pacientų išgyveno 2 metus po IPS. Šie ilgalaikio išgyvenimo duomenys yra panašūs į rezultatus, apie kuriuos pranešė kiti tiek negydyti pacientai, sergantys IPS, tiek pacientai, kuriems taikoma anti-TNF terapija ir CS. 9, 16, 25

Etanercepto pusinės eliminacijos laikas yra 72–132 val. (3–5 dienos), tačiau nežinoma, ar būtina nuolatinė ekspozicija norint išvengti IPS pasikartojimo, o jei ilgesnė vartojimo trukmė sumažintų pasikartojančio IPS riziką. Tun et al. 17 aprašyti du vėlyvojo IPS atvejai po nemeloababliacinio alo-SCT. Abu pacientai reagavo į pradinį gydymą etanerceptu; tačiau kiekvienam pacientui dusulys pasikartojo ir infiltravosi praėjus 1 mėnesiui po etanercepto vartojimo nutraukimo. Pradėjus gydymą etanerceptu, klinikiniai ir radiografiniai simptomai greitai išnyko. Mūsų tyrime keturiems pacientams, kuriems anksčiau buvo nustatytas atsakas į gydymą etanerceptu, kvėpavimo sutrikimas atsinaujino praėjus vidutiniškai 41 dienai po paskutinės etanercepto dozės. Nei vienam pacientui nebuvo pradėta vartoti etanercepto.

Mūsų tyrimas taip pat nustatė, kad pacientai, gydomi tik CS (1 grupė), labiau linkę į venų okliuzinę ligą ( P = 0, 04) ir ūminį inkstų nepakankamumą ( P = 0, 003). Tai kelia susirūpinimą, kad ši pacientų populiacija buvo silpnesnė ir padidino toksiškumo organams riziką. Tai atrodo mažai tikėtina, nes (1) pacientų charakteristikos buvo panašios; (2) tiriamuoju laikotarpiu IPS dažnis buvo panašus tarp visų pacientų, kuriems buvo persodintos operacijos; 3) IPS pateikimas ir atsiradimo laikas buvo panašūs; ir (4) mūsų pacientų rezultatai buvo panašūs į kitus atvejus, apie kuriuos pranešta. Didesnio veno okliuzinės ligos 1 grupėje priežastis nėra žinoma. Gali būti, kad etanerceptas paveikė šių komplikacijų vystymąsi vėlesniais metais gydytiems pacientams. Tai hipotezė, kuri geriausiai būtų patikrinta atsitiktinių imčių tyrimais ir palyginus didesnį pacientų skaičių. Tačiau tai gali atsirasti dėl šiai pacientų grupei naudojamų kondicionuojančių terapijų skirtumų, skirtingo paciento pasirinkimo ar kitų sunkiai nustatomų skirtumų.

Pagrindiniai šios analizės apribojimai yra retrospektyvus tyrimo pobūdis, skirtingais laikotarpiais gydytų pacientų palyginimas ir nedidelis tirtų pacientų skaičius. Šioms pacientų grupėms buvo skiriama šiek tiek skirtumų tarp kondicionuojančio režimo ir GVHD profilaktikos; Tai galėjo turėti įtakos IPS ir kitų toksiškumo organams rizikai (taigi ir išgyvenimui), tačiau neaišku, ar jie turėtų įtakos atsakui į IPS terapiją. Dėl praktikos pokyčių mūsų studijų laikotarpiu abiejų grupių kamieninių ląstelių šaltiniai skyrėsi, 2 grupėje labiau vartojant PBSC, remiantis neseniai paskelbtu Amerikos krūtinės ląstos draugijos pranešimu apie IPS, kamieninių ląstelių poveikis šaltinis apie IPS plėtrą nebuvo iki galo įvertintas. Mažas pacientų, gydomų kiekvienoje grupėje, skaičius neleidžia atlikti išsamios charakteristikų, kurios gali numatyti atsaką ar išgyvenimą ar būti susijusios su tuo, analizės.

IPS diagnozė buvo atlikta dėl klinikinių priežasčių, atmetus kitas galimas priežastis ir patvirtinta šio tyrimo diagramoje. Nors BAL skysčio tyrimas nėra IPS apibrėžimo reikalavimas, todėl BAL nebuvo reikalaujamas, jis buvo atliktas 59% pacientų 1 grupėje ir 76% pacientų 2 grupėje ( P = 0, 495). BAL gali būti nevykdytas dėl daugelio priežasčių. Keletas pacientų sumažėjo ir dažnai pacientai buvo kliniškai nestabilūs ir negalėjo toleruoti BAL be vėlesnės intubacijos. Be to, BAL jautrumas, ypač grybelinėms infekcijoms, dažnai būna žemas, o bakterinės ir virusinės pneumonijos dažnai buvo atmetamos dėl klinikinių priežasčių ir atliekant kitus mažiau invazinius tyrimus (kiekybiniai CMV tyrimai, bendrų kvėpavimo takų virusų tyrimai, skreplių mėginiai, kraujo kultūros) ir tt). Visiems pacientams buvo atlikta krūtinės ląstos rentgeno nuotrauka ir atlikta kompiuterinė tomografija siekiant nustatyti kitus infekcijos šaltinius, jei tai kliniškai indikuotina. Širdies nepakankamumą buvo galima pašalinti naudojant klinikinius duomenis ir echokardiogramas. Kadangi nebuvo reikšmingo išgyvenamumo skirtumo pacientams, kuriems buvo atlikta arba neatlikta BAL, manome, kad BAL atlikimas nebuvo mažesnio aštrumo rodiklis ir mažai tikėtina, kad tai paaiškintų pacientų grupių rezultatų skirtumus. Taip pat pažymėtina, kad neseniai uždarytam atsitiktinių imčių tyrimui, tiriančiam etanercepto vaidmenį IPS, diagnozuoti IPS nereikėjo BAL.

Kita problema buvo ta, kad retrospektyviai nustatėme tik pacientus, kuriems diagnozuota IPS; nebuvo įmanoma nustatyti, kiek pacientų buvo įvertinta dėl IPS ir nustatyta, kad yra kitų plaučių sužalojimo ar plaučių infiltratų priežasčių. Be to, negalime visiškai atmesti galimybės, kad kiti palaikomojo gydymo praktikos pokyčiai vėlesniais metais lėmė pagerėjusį atsaką ir etanercepto gavėjų išgyvenamumo skirtumus (pvz., Patobulintus antibiotikus, diagnostinius metodus ir intensyvios terapijos palaikymo pokyčius). Nepaisant šių apribojimų, ankstyvieji etanercepto ir CS gavėjų rezultatai buvo reikšmingi ir geresni nei mūsų istorinė patirtis ir kiti paskelbti rezultatai. Mes negalėjome nustatyti jokio kito akivaizdaus praktikos pokyčio, kad būtų atsižvelgta į šiuos skirtumus.

Infekcijos ryšys su IPS raida yra sudėtingas. Kaip pabrėžė kiti, labai svarbu atmesti infekcinių plaučių toksiškumo priežasčių galimybę. 1, 6, 16 sindromai, tokie kaip GVHD ir infekcija, gali sukelti imuninį atsaką ir suaktyvinti uždegiminius citokinus, kurie gali prisidėti prie plaučių sužalojimo ir kelių organų nepakankamumo sindromų. 4 Todėl logiška, kad infekcijos gali būti susijusios su vėlesne IPS; infekcijos buvo dažnos mūsų pacientams. Tačiau infekcijų skirtumai tarp gydymo grupių nesiskyrė ( P = 1, 0). Laikas nuo pirmosios teigiamos kraujo ar šlapimo kultūros iki IPS pradžios abiejose grupėse taip pat buvo panašus. Visais atvejais nebuvo manoma, kad nustatyta infekcija gali būti plaučių infiltratų priežastis. Manome, kad bet kokia nustatyta ar numanoma infekcija etanercepto metu buvo „kontroliuojama“. Žinoma, daugelis pacientų buvo kritiškai sergantys intersticiniu pneumonitu, tačiau žinomas infekcijas tinkamai gydė klinikinis įspūdis.

Vienas pastebimas skirtumas tarp mūsų pacientų grupių buvo IPS laikas atsižvelgiant į transplantaciją. 1 grupėje 9/22 pacientams (41%) neutrofilų buvo įsodinta per 7 dienas nuo IPS pradžios, palyginti su 13/17 pacientų (77%) 2 grupėje ( P = 0, 05). Šio skirtumo priežastis yra neaiški, nes tarp 1 ir 2 grupių nesiskyrė vidutinis įsisavinimo laikas (14 dienų ir 16, 5 dienos; P = 0, 63). Įvairiose ataskaitose peri-transplantacinis kvėpavimo distreso sindromas (PERDS) buvo įtrauktas į klinikinį IPS pogrupį. 8, 21, 26 PERDS būdingas karščiavimas, dusulys, dvišaliai intersticiniai infiltratai, o ypač ankstyvas pasireiškimas per 5–7 dienas po transplantacijos po autologinio persodinimo, ir tikėtina, kad reikšmingas šių sindromų sutapimas. 21 IPS taip pat dažnai apibūdinamas kaip įvykstantis greta įšvirkštimo. 5 PERDS taip pat gali būti gydomi didelėmis CS dozėmis, nors pranešti rezultatai gali būti geresni nei kiti IPS pasireiškimai, kai mirštamumas yra 26%. 27 Nors buvo apibūdinta, kad PERDS reaguoja tik į CS, T donoro ląstelių išskiriamas TNF-α vis dar turi didelę įtaką plaučių sužalojimui ūminėje aplinkoje. Pelių modelyje ūmų toksinį poveikį plaučiams per pirmąsias 2 HSCT savaites sukelia monocitų ir donoro T ląstelių antplūdis į plaučius. Etanercepto grupėje gali padidėti PERDS potipis, o tai galėjo turėti įtakos IPS atsiradimui ir atsakui į gydymą.

Nors Kraujo ir čiulpų transplantacijos klinikinių tyrimų tinklas (Clinicaltrials.gov identifikatorius NCT00421174) inicijavo randomizuotą III fazės tyrimą, kuriame buvo lyginami šie metodai, tyrimas buvo baigtas anksti dėl lėto kaupimo. Artimiausiu metu galutinių atsitiktinių imčių rezultatų nebus galima gauti, todėl kol kas turime remtis II fazės duomenimis ir retrospektyviais palyginimais, kad nustatytume gydymo pagrindus.

Nepaisant retrospektyvaus mūsų analizės pobūdžio, mūsų rezultatai rodo, kad IPS gydymas kombinuotu didelių dozių CS ir anti-TNF nukreiptu gydymu etanerceptu pagerina OS, palyginti su gydymu vien CS, ir sukelia dažnesnį iškrovimą tiek iš intensyvaus, tiek intensyvaus. priežiūros skyriuje ir ligoninėje. Deja, ilgalaikis išgyvenimas išlieka ribotas, nepriklausomai nuo gydymo. Tai aiškiai parodo, kad norint gydyti IPS po alogeninio SCT reikia dar efektyvesnių intervencijų.