Pelių didelės energijos dalelių spinduliuotės ir gama spinduliuotės poveikis, giminingumas ir vėžys | britų žurnalas apie vėžį

Pelių didelės energijos dalelių spinduliuotės ir gama spinduliuotės poveikis, giminingumas ir vėžys | britų žurnalas apie vėžį

Anonim

Dalykai

  • Ūminė mieloleukemija
  • Plaučių vėžys
  • Radioterapija
  • Rizikos veiksniai

Šis straipsnis buvo atnaujintas

Anotacija

Pagrindiniai faktai:

Kai kuriems labai skvarbiems šeimos vėžio sindromams būdinga padidėjusi leukemijos rizika, taip pat yra įrodymų, kad plaučių vėžys ir kiti paplitę vėžiai gali susilieti šeimoje. Plaučių vėžys ir leukemija yra labai radiogeniški, tačiau yra nedaug požymių, kad didelės energijos spindulių švitinimas yra žymiai efektyvesnis nei mažesnės energijos spinduliuotė.

Metodai:

Mes panaudojome „Cox“ modelį su šeimai struktūrizuotais atsitiktiniais efektais, kad įvertintume 16 mirštamumo galutinių taškų 1850 pelių grupėje 47 šeimose, laikomose žiedinio veisimo schemoje, veikiant pagreitintiems Si arba Fe jonams (0, 4 Gy) arba 137 Cs gama spinduliams ( 3 Gy).

Rezultatai:

Šeimos santykių poveikis pasireiškia periodiškumu, kuris ryškiausiai pasireiškia plaučių adenoma, Harderio liaukos adenoma, Harderio liaukos naviku, ektoderminiu naviku, plaučių adenokarcinoma ir kepenų ląstelių karcinoma ( P = 0, 0001 / 0, 0003 / 0, 0017 / 0, 0035 / 0, 0257 / 0, 0340 atitinkamai) su šeimomis, kurios skiriasi 3–4 kartos; mieloidinė leukemija taip pat parodė ryškią periodinę koreliacijos struktūrą. Didelės energijos Si arba Fe jonų santykinė rizika nėra ženkliai skirtinga ir yra mažesnė nei 137 Cs gama spinduliuotei esant daugumai galutinių taškų, naudojant dozes.

Išvados:

Šeimos giminystės ryšys įvairiose vėžio vietose yra periodiškas. Didelės energijos įkrautų kietųjų dalelių pluošto vienos dozės poveikis yra ne didesnis kaip devynis kartus didesnis nei mažesnės energijos gama spinduliuotės.

Pagrindinis

Yra keletas labai skvarbių šeimos vėžio sindromų, ypač Cowdeno sindromas, šeiminė adenomatozinė polipozė, paveldimas nepolipozės gaubtinės žarnos vėžys, Li – Fraumeni sindromas ir daugybinė endokrininė neoplazija 1 + 2 (Nagy et al., 2004). Mieloidinė leukemija yra susijusi su daugeliu labai skvarbių genetinių sindromų, visų pirma su Fanconi anemija, Bloom sindromu, ataksijos-telangiektazijos, Li – Fraumeni sindromu ir 1 tipo neurofibromatozė (Seif, 2011). Plaučių vėžys taip pat susijęs su Li – Fraumeni sindromu ir kai kuriomis kitomis retomis lytinių takų mutacijomis (Gonzalez ir kt., 2009; Gazdar ir kt., 2014). Tai gali būti siejama su tam tikrų įprastų vėžių, tokių kaip plaučių, krūties ir storosios žarnos, šeimų grupių susiformavimu (McDuffie, 1991; Borch-Johnsen ir kt., 1994), nors ne mieloidinės leukemijos atvejais (Nickels ir kt., 2013).

Yra daugybė epidemiologinių įrodymų, kad daugumą vėžio rūšių sukelia jonizuojančiosios spinduliuotės ekspozicija (Jungtinių Tautų atominės radiacijos poveikio mokslinis komitetas (UNSCEAR), 2008). Plaučių vėžys ir mieloleukemija yra vieni stipriausiai radiogeninių žmogaus navikų (Egawa ir kt., 2012; Hsu ir kt., 2013; Jungtinių Tautų atominės radiacijos poveikio mokslinis komitetas (UNSCEAR), 2008). Leukemija buvo pirmoji vėžio rūšis, stebėta daugiau nei išgyvenusiems po atominių sprogdinimų Hirosimoje ir Nagasakyje (Folley ir kt., 1952), o su radiacija susijusi perteklinė leukemija pastebima daugumoje pagrindinių radiacijos paveiktų grupių (Jungtinių Tautų mokslinis komitetas). apie atominės radiacijos poveikį (UNSCEAR), 2008), net esant labai mažoms dozėms / dozių greičiui (Pearce ir kt., 2012; Kendall ir kt., 2013; Leuraud ir kt., 2015). Tačiau kosmoso aplinkoje esančių didelio krūvio, daug energijos (HZE) ir didelio linijinio energijos perdavimo (LET) jonų poveikis vėžio rizikai nėra gerai suprantamas. Duomenų apie žmonių vėžį beveik nėra, nors informacijos apie kataraktos ir kitų akių anomalijų po kosmonautų kosminės radiacijos poveikį yra nedaug (Durante ir Cucinotta, 2008; Chylack ir kt., 2009, 2012). Duomenų apie HZE jonų radiacijos poveikį žmonėms nėra . In vitro (Sridharan ir kt., 2015) ir in vivo (gyvūnų) tyrimų (Bielefeldt-Ohmann ir kt., 2012), naudojant modeliuojamą kosminę spinduliuotę, rezultatai yra pagrindiniai rizikos modeliavimo komponentai. . Tyrime su C3H / HeNCrl pelėmis, apšvitintomis 300 MeV nukleono −1 (n) 28 Si jonais (HZE-Si), 600 MeV n −1 56 Fe jonais (HZE-Fe), protonais ar 137 Cs gama spinduliais, to nenustatyta. HZE-Fe / HZE-Si buvo žymiai veiksmingesni nei 137 Cs gama spinduliai ar protonų spinduliuotė, sukeldami ūminę mieloidinę leukemiją, nors kepenų ląstelių karcinomos dažnis buvo žymiai didesnis po HZE jonų švitinimo nei po 137 Cs gama spinduliuotės ar protonų švitinimo (Weil et al., 2014).

Šiame darbe analizuosime plaučių vėžį, mieloidinę leukemiją ir daugybę kitų mirtingumo taškų pelių, veiktų HZE-Fe, HZE-Si ir 137 Cs gama spinduliuotės grupėje, grupėje. Pelės yra genetiškai nevienalytės ir laikomos „šeimomis“, kuriose palikuonys yra labiau susiję vienas su kitu, nei su pelėmis kitose šeimose. Iš esmės tai labiau panaši į pasenusią populiaciją, tokią kaip žmonės, nei į daugelį eksperimentui naudojamų gyvūnų atmainų. Pelės laikomos apskrito veisimo schema, gauta iš aštuonių padermių, kurių jautrumas radiogeniniam vėžiui labai skiriasi. Pavyzdžiui, C57BL / 6 padermė yra jautri radiacijos sukeltai limfomai, bet ne radiacijos sukeltai AML, tuo tarpu C3H padermė yra jautri radiacijos sukeltai AML (Storer ir kt., 1988). Mes ypač norime įvertinti rizikos pokyčius, susijusius su radiacijos poveikio rūšimi (HZE-Fe ir HZE-Si, palyginti su 137 Cs gama) ir su šeimos santykio laipsniu.

Duomenys ir metodai

Duomenys

Gyvūnai

HS / Npt pelės yra genetiškai nevienalytis pelių, kilusių iš aštuonių inbredinių įkūrėjų kamienų ( A / J , AKR / J , BALB / cJ , C3H / HeJ , C57BL / 6J , CBA / J , DBA / 2J ir LP /), atsargos. J) , kuris dauginamas naudojant žiedinį veisimą (Hitzemann et al, 1994). HS / Npt atsargos buvo nuolat palaikomos (Hitzemann ir kt., 1994) ir buvo 70-osios kartos, kai buvo pradėtas čia aprašytas darbas, todėl tyrime naudotos pelės buvo 71. kartos. Heterogeninės atsargos buvo sukurtos kiekybiniam žemėlapiui nustatyti. bruožų lokusai (QTL). Kelių kartų kvazi-atsitiktinis HS / Npt susiejimas lemia didelį pradinių genomų rekombinacijų tankį, o dėl to sumažėjęs jungčių pusiausvyra lemia QTL žemėlapio tikslumą ∼ 2–3 Mb, kai QTL sudaro maždaug 5 bruožo dispersijos%.

Apskrito veisimo schemoje atsargos laikomos „šeimų“ grupe (Crabbe ir kt., 1983). Kiekvienos kartos kartos metu 1 šeimos patinas patinas yra veisiamas į 2 šeimos moteriškąją pelę (kitos kartos vaisiai laikomi 2 šeimoje), o 2 šeimos patinai - vyriškos lyties pelėmis. iš 3 šeimos (su tuo susijusios atžalos bus laikomos 3 šeimoje kitoje kartoje) ir pan. Šiame tyrime šeimą sudarė palikuonys iš vieno patino ir dviejų tos pačios šeimos pelių iš haremo poravimosi iš 71 kartos. Pelės buvo veisiamos nereguliariais laiko tarpais, nes poreikiai kilo atliekant įvairius eksperimentus. Iš viso yra 47 šeimos.

Švitinimas

Pelės patinai ir moterys 7–12 savaičių amžiaus buvo švitinami arba švitinami 0, 4 Gy HZE jonų (240 MeV n –1 28 Si jonų arba 600 MeV n –1 56 Fe) arba 3, 0 Gy iš 137 Cs gama spindulių. Visų grupių pelės buvo gabenamos į Brookhaveno nacionalinę laboratoriją (BNL) radiacijai ar fiktyviam švitinimui. Atvykusios pelės mažiausiai 2 dienas buvo aklimatizuotos, prieš tai buvo apšvitintos 0, 4 Gy HZE jonais NASA kosminės radiacijos laboratorijoje arba 3 Gy iš 137 Cs gama spindulių medicinos tyrimų centre. Remiantis ankstesnių tyrimų išvadomis (apibendrinti Bielefeldt-Ohmann ir kt., 2012), dozės buvo parinktos taip, kad būtų padidintas naviko derlius kiekvienam radiacijos tipui. 0, 4 Gy dozė buvo parinkta atsižvelgiant į dozės reakciją į HZE jonų sukeltus Harderio liaukos navikus B6CF 1 pelėms, 1 GeV n −1 56 Fe jonų sukeltus pieno navikus Sprague-Dawley žiurkėms ir 1 GeV n −1 56 Fe. jonų sukeltos kepenų ląstelių karcinomos CBA pelėms. (Tyrimo pradžios metu C3H duomenų nebuvo.) Visi modeliai parodė, kad reakcija į dozę kreivėje kinta 0, 4–0, 5 Gy. Gama spinduliams buvo naudojama maksimali leukaemogeninė 3 Gy dozė. Iš viso buvo atrinktos 934 pelės patinų ir 916 patelės, kaip aprašyta aukščiau, ir padalintos į švitintą ir fiktyviai švitintą (kontrolinę) grupę. Kiekvienam apšvitos tipui buvo panaudotas maždaug vienodas skaičius vyrų ir moterų (309/304 nešvitinti vyrai / moterys, 151/157 vyrai / moterys, veikiami 28 Si jonų, 161/153 patinai / moterys, veikiami 56 Fe jonų, 313/302 patinai). / moteris, veikiami gama spindulių). Vienoje šeimoje buvo 16–62 pelės (vidutiniškai 39, 4 (= 1850/47)); šeimų dydžių intervalas buvo 4–22 (vidurkis 13, 0) nenustatytuose gyvūnuose, 6–24 (vidurkis 13, 2) HZE paveiktose pelėse ir 6–21 (vidurkis 13, 1) gamos paveiktose pelėse. Buvo pasirūpinta, kad kiekviena šeima būtų vienodai paskirstyta skirtingoms apšvitos rūšims. Kontrolinės pelės buvo švitintos BNL tokiomis pat sąlygomis, kaip ir švitintos grupės. Pelės nebuvo anestezuojamos švitinimo metu ar bet kurioje kitoje tyrimo dalyje. Išsamesnė informacija pateikiama kitur (Weil ir kt., 2009, 2014).

Naviko aptikimas

Po švitinimo pelės buvo stebimos, ar nėra vėžio. Moribund pelės, pelės su palpuojamais navikais ir pelės, sulaukusios 800 dienų, buvo nužudytos ir autopsijos. Visi navikai buvo klasifikuojami pagal histopatologiją. Suvestiniai duomenys pateikti 1 lentelėje.

Pilno dydžio lentelė

Etikos pareiškimas

Visą darbą su gyvūnais patvirtino Kolorado valstijos universiteto institucinis gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas pagal protokolą 11-3027A. Priemonė yra akredituota laboratorinių gyvūnų priežiūros vertinimo ir akreditavimo asociacija. Žudoma įkvėpus anglies dioksido.

Statistiniai metodai

Mes pasirinkome visus galutinius taškus, kuriuose mirčių skaičius> 5% visos grupės ( n = 1850). Tai sudaro 16 mirties priežasčių, išvardytų 1 lentelėje. Šiuos galinius taškus padalijame į dvi, susidedančias iš aštuonių galinių taškų grupės, pagrindinėje darbo dalyje pateikiant išsamią informaciją, būtent: (1) kietas vėžys, (2) ) limfoma, (3) mieloidinė leukemija, (4) minkštųjų audinių sarkoma, (5) plaučių adenokarcinoma, (6) plaučių adenoma, (7) kepenų ląstelių karcinoma ir (8) kepenų ląstelių adenoma. Informacija apie likusius aštuonis pagalbinius galinius taškus pateikiama papildomoje medžiagoje, kurią sudaro: (1) visos mirtys, (2) visas vėžys, (3) mezoderminis navikas, (4) endoderminis navikas, (5) ektoderminis navikas, (6) vienašalis. Harderio liaukos navikas, (7) Harderio liaukos adenoma ir (8) metastazavęs navikas. Papildomame S1 paveiksle pavaizduotas visų mirčių amžiaus amžiaus pasiskirstymas pagal radiacijos poveikio tipą, neatsižvelgiant į galutinį tašką. Papildomame S2 paveiksle pavaizduotas amžiaus, pasibaigusio radiacijos kiekiu, pasiskirstymas dienomis pagal 16 galinių taškų, nagrinėtų šiame tyrime, dienomis.

Pelių išgyvenimo duomenims modeliuoti buvo naudojamas Cox proporcinio pavojaus modelis (Cox, 1972). Cox modeliai daro prielaidą, kad atsižvelgiant į tam tikrus kovariacinių verčių rinkinį ir pasiektą laiką (amžių) įvykio pradžioje, individualus išgyvenimo laikas yra vienas nuo kito nepriklausomi (pvz., Ripatti ir Palmgren, 2000). Kadangi pelės buvo laikomos šeimose, pagrįsta manyti, kad individualus išgyvenimo laikas šeimoje yra koreliuojamas, galbūt dėl ​​nepastebimų šeiminių savybių, kurios galėjo leisti kai kurioms šeimoms geriau išgyventi tam tikros rūšies radiaciją. Todėl pritaikysime atsitiktinio efekto „Cox“ modelius (Vaupel ir kt., 1979; Aalen, 1988), kad pritaikytume šeimų heterogeniškumą tiriamojoje populiacijoje, darant prielaidą, kad tam tikro galutinio taško riziką suteikia:

Image

čia h 0 ( t ) yra (neapibrėžta) pradinė pavojaus funkcija, X ir Z yra atitinkamos fiksuotų ir atsitiktinių efektų matricos, β yra nuo laiko nepriklausomų fiksuotų efektų koeficientų vektorius, o u yra atsitiktinių efektų koeficientų vektorius. . Manome, kad atsitiktiniai efektai u turi daugiamatį normalųjį pasiskirstymą su vidurkiu 0, o įstrižainės dispersijos ir kovariacijos matricą Σ. Mes manome, kad pelių šeima atsitiktinai pakoregavo, kad būtų atsižvelgta į išgyvenimo laiko šeimoje ir heterogeniškumą išgyvenamumo tarp šeimų koreliaciją. Atsitiktinių efektų pasiskirstymas (per 47 šeimas) yra pavaizduotas kiekviename iš pagrindinių aštuonių galinių taškų 1 paveiksle ir aštuoniuose pagalbiniuose galiniuose taškuose papildomame S4 ​​paveiksle. Kai kuriuose modeliuose mes darome prielaidą apie papildomą šeimos atsitiktinį efektą, įterptą į radiacijos tipą (neradifikuotas / HZE / gama), arba alternatyvų papildomą radiacijos tipo atsitiktinį efektą, įdėtą į šeimos narius. Pavyzdžiui, pastarojo modelio (spinduliuotės tipo, įterpto į poveikį šeimai) atveju mes manome, kad i sluoksnyje su j šeima ir k tipo radiacija rizikuoja:

Image

Apytikrės šeimos mirčių rizikos ir įvairių vėžio padarinių pasiskirstymas. Spalvotą šio paveikslėlio versiją galite rasti „ British Journal of Cancer“ žurnale internete.

Visas dydis

Image

kur mes manome, kad

Image
,
Image
ir ɛ j ir η jk yra vienas nuo kito nepriklausomi. Išsamesnė statistinė informacija pateikta papildomoje medžiagoje.

Žiedinio veisimo schema turi tokią savybę, kad artimiausios yra šeimos, kurių indeksai yra arčiausiai vienas kito, o kraštutiniai indeksai (1, 47) taip pat yra glaudžiausiai susiję. Taigi šeimos indeksų skirtumą galime laikyti šeiminio „atstumo“ ar „skirtingumo“ (toliau - m ) įgaliotiniu. Įvertinome atsitiktinių šeimos efektų autokoreliacijas m atžvilgiu , kad įvertintume corr ( ɛ j , ɛ j + m ). Aštuonių pagrindinių galinių taškų autokoreliacijos brėžiniai pateikti 2 paveiksle, o aštuonių papildomų galinių taškų - papildomame S5 paveiksle. Šiuose paveiksluose taip pat pateiktos P vertės, susijusios su Fišerio periodiškumo testu (Fisher, 1929), įvertintos naudojant autokoreliacijas su m = 1,

.

, 23; kai m > 23 vertės, autokoreliacijos yra veidrodinės, todėl mes jas neįtraukiame į testą.

Image

Autocoreliacinis šeimos atsitiktinių padarinių, susijusių su mirtimi ir įvairiais vėžio atvejais, koreliacija, atsižvelgiant į atstumą nuo šeimos indekso skaičiaus. P periodiškumo Fišerio G testai yra pateikiami legendose.

Visas dydis

„Cox“ trapūs modeliai buvo pritaikyti naudojant „coxme“ paketą („Therneau“, 2015 m.) R (R projekto versija 3.2.2, 2015). 2 lentelėje pateikiama įvairių modelių, tinkančių kiekvienam iš aštuonių aukščiau nurodytų pagrindinių galinių taškų, tinkamumo statistikos suvestinė; Papildomoje S1 lentelėje pateikiama analogiško modelio tinkamumo informacija aštuoniems pagalbiniams galiniams taškams. Optimaliam modeliui parinkti naudojame Akaike informacijos kriterijų (AIC) (Akaike, 1973, 1981) ir Bajeso informacijos kriterijų (BIC) (Schwarz, 1978). Abu kriterijai nubaudžia numatytų parametrų skaičiaus tikimybę, o BIC atveju ši bausmė taip pat priklauso nuo imties dydžio. Ypač akcentuosime AIC, nes nesame atsidūrę tokioje situacijoje, kai žinomas tikrasis modelis.

Pilno dydžio lentelė

Pastovų kiekvieno modelio poveikį sudarė radiacijos poveikio tipas, pelės lytis ir jų sąveika. Pagrindinių aštuonių galutinių taškų santykinės rizikos (RR) (= pavojaus santykis) įverčiai pateikti 3 ir 4 lentelėse; ši informacija taip pat pateikiama apie aštuonis papildomus galinius taškus papildomose S2 ir S3 lentelėse. Nešvitinta pelių grupė buvo naudojama kaip pamatinė grupė poveikio tipui, tuo tarpu pelių moterys buvo naudojamos kaip pamatinė grupė lyties poveikiui kiekvienoje radiacijos grupėje. Be RR įvertinimų, 3 ir 4 lentelėse bei papildomose S2 ir S3 lentelėse yra numatytas pelių šeimos atsitiktinio poveikio įvertintas standartinis nuokrypis (sd) pagal šeimą ir pagal radiacijos grupę, įtaisytą šeimoje (naudojant struktūrą, nurodytą 13 modelyje). 2 lentelė, papildoma S1 lentelė). Tinkamumo gerinimo testai paprastai buvo pagrįsti tikimybės santykio bandymu (Cox ir Hinkley, 1974). Pavyzdžiui, šis testas buvo naudojamas norint įvertinti skirtumą tarp dviejų HZE efektų (HZE-Si ir HZE-Fe) ir sąveikos tarp lyties ir poveikio tipo reikšmingumą. Tais atvejais, kai bandymai yra ties parametrų erdvės riba, daromos atitinkamos pataisos (Self ir Liang, 1987).

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Rezultatai

2 lentelė ir papildoma S1 lentelė rodo, kad daugumos galinių taškų optimaliausias modelis (ty su mažiausiuoju AIC) buvo 13 modelis, į kurį buvo įtraukti fiksuoto efekto koregavimai, atsižvelgiant į radiacijos grupės ir lyties sąveiką (ty leidžiant kiekvienam radiacijos grupės ir lytis), atsitiktinis šeimos perėmimas ir atsitiktinis radiacinės grupės, esančios šeimoje, poveikis. Mieloidinės leukemijos, kepenų ląstelių karcinomos ir kepenų ląstelių adenomos atveju buvo nurodytas paprastesnis modelis (5 modelis), be sąveikos tarp lyties ir radiacijos grupės, ir naudojant paprastesnę kiekvienoje šeimoje nesusietą atsitiktinio efekto struktūrą (2 lentelė).

Visų galinių taškų, išskyrus vienašališką Harderio liaukos naviką, fitneso pagerėjimas, gautas pridedant atsitiktinį šeimos efektą, paprastai buvo statistiškai reikšmingas ( P <0, 05, bet daugeliui galutinių taškų P <0, 0001) (3 ir 4 lentelės, papildomos S2 lentelės). ir S3). Keletas galinių taškų (limfoma, visos mirties, visos vėžio ligos, mezoderminiai navikai) taip pat statistiškai reikšmingai pagerina kūno sudėjimą, pridedant atsitiktinės šeimos viduje esančios radiacijos grupės efektą prie modelio, turinčio paprastą atsitiktinį šeimos narių poveikį (3 lentelės). ir 4 papildomos lentelės S2 ir S3). Pabrėždami tai, papildomame S3 paveiksle parodytas ryškus vidutinis išgyvenamumo tarp šeimos trukmės skirtumų tarp to paties tipo ekspozicijų, dar labiau nurodant, kad reikia atsitiktinio efekto, kad būtų galima atsižvelgti į išgyvenamumo laiko skirtumus dėl šeimos ir išgyvenimo trukmės koreliaciją šeimoje.

Pelių lyties ir radiacijos ekspozicijos sąveika buvo statistiškai reikšminga daugeliui galutinių taškų, ypač solidiniam vėžiui, limfomai, mirčiai, visam vėžiui, endoderminiam navikui, ektoderminiam navikui, vienašaliam Harderio liaukos navikui, Harderio liaukos adenomai ir metastazavusiam navikui. P <0, 05; 3 ir 4 lentelės, papildomos S2 ir S3 lentelės). Pavyzdžiui, visų vėžinių susirgimų, gautų gama, atžvilgiu, atsižvelgiant į nešvituotą pelių patinų grupę, buvo 2, 22 (95% PI 1, 83, 2, 70), palyginti su 3, 93 (95% PI 3, 15, 4, 91) pelių patelėmis, taigi šiek tiek kompensuoja padidėjusi šios lyties rizika pradinėje nešvitintoje grupėje (RR = 1, 54, 95% PI 1, 27, 1, 86) (papildoma S2 lentelė). Kitų radiacijos tipų (HZE-Fe, HZE-Si) ir kitų, išskyrus mieloidinę leukemiją, galutinių taškų skirtumai buvo panašūs pagal lytį (3 ir 4 lentelės, papildomos S2 ir S3 lentelės). Visais atvejais modelis, leidžiantis daryti atskirus HZE-Fe ir HZE-Si efektus, nedarė reikšmingo pagerėjimo, palyginti su modeliu, kuriame šių dviejų rūšių radiacijos poveikis buvo priverstinai lygus ( P > 0, 1; 3 lentelės). ir 4 papildomos lentelės S2 ir S3).

Ypač didelis mieloleukemijos gama ekspozicijos pavojus (palyginti su neeksponuotu) - 24, 07 (95% PI 9, 62, 60, 24) vyrams, 11, 17 (95% CI 4, 20, 29, 69) moterims, maždaug 10 kartų didesnė nei RR. HZE jonų radiacija atitinkamai 3, 73 (95% PI 1, 35, 10, 30) ir 0, 76 (95% PI 0, 18, 3, 24) (3 lentelė). Kitų galinių taškų atžvilgiu buvo panašus gama spinduliuotės rizikos padidėjimas (palyginti su neeksponuota grupe), palyginti su HZE jonų spinduliuote, nors ir mažiau ryškus (3 ir 4 lentelės, papildomos S2 ir S3 lentelės). Mieloidinės leukemijos atveju HZE jonų rizika vyrams (palyginti su neeksponuotais) buvo 3, 73 (95% PI 1, 35, 10, 30), maždaug keturis kartus didesnė nei moterims, 0, 76 (95% CI 0, 18, 3, 24), šiek tiek mažesnė gama- ekspozicija (3 lentelė). Yra panašus, nors ir mažiau ryškus minkštųjų audinių sarkomos modelis (3 lentelė). Daugelio kitų galinių taškų ir radiacijos rūšių rizika (palyginti su neeksponuota) yra mažesnė vyrams nei moterims (3 ir 4 lentelės, papildomos S2 ir S3 lentelės).

1 paveiksle ir papildomame S4 ​​paveiksle pateikiami apskaičiuoti šeimai būdingo pažeidžiamumo įvertinimai pagal visus šiame tyrime nagrinėtus vėžio galinius taškus. Šeimai būdingas silpnumas> 1 rodo, kad pritaikius radiacijos ir lyties poveikį aptariamai šeimai kyla didesnė nei vidutinė rizika. Atvirkščiai, šeimai būdingi trūkumai <1 rodo, kad aptariama šeima yra atsparesnė radiacijai, ją pritaikius atsižvelgiant į poveikio tipą ir lytį. Pasiskirstymas 1 paveiksle ir papildomame S4 ​​paveiksle parodo platų apskaičiuotą šeimai būdingų trūkumų diapazoną. Pvz., Visų mirčių nuo vėžio atveju trapios prognozės svyruoja nuo 0, 56 iki 1, 85, o pusė įvertinimų yra nuo 0, 82 iki 1, 20; šis diapazonas yra dar didesnis mirčių dėl limfomos ir mieloidinės leukemijos atvejais, kai trapumas atitinkamai įvertintas 0, 37–2, 80 ir 0, 43–8, 21 (1 paveikslas). Limfomos, mieloleukemijos, kepenų ląstelių karcinomos ir kepenų ląstelių adenomos atveju trapus pasiskirstymas pastebimai pasislenka į dešinę.

Šeimos atsitiktinių efektų autokoreliacijos grafikai, pateikti 2 paveiksle ir papildomame S5 paveiksle, rodo, kad žiedinių veisimų schemoje tarp šeimų egzistuoja tolimos koreliacijos. Visiems galiniams taškams siūloma periodinė koreliacijos struktūra, kuri yra ryškiausia ir taisyklingiausia esant plaučių adenomai ( P = 0, 0001), Harderio liaukos adenomai ( P = 0, 0003), vienašaliam Harderio liaukos navikui ( P = 0, 0017), ektoderminiam navikui. ( P = 0, 0035), plaučių adenokarcinoma ( P = 0, 0257) ir kepenų ląstelių karcinoma ( P = 0, 0340). Šeimos, išskiriamos iš trijų ar keturių kartų, yra stipriausiai susijusios. Nors mieloleukemija nėra įprasta statistiškai reikšminga ( P = 0, 4425), jos ryškioji periodinė koreliacijos struktūra (2 pav.), 4 periodas, bent jau atsižvelgiant į šeiminio „atstumo“ skirtumus, m , iki 17; per pirmąjį m = 17 autokoreliaciją įvertintas Fišerio testas buvo reikšmingas ( P = 0, 0117) (duomenys nepateikti). Pasienio lygiuose yra ir periodinių koreliacijų statistinio reikšmingumo indikacijų, susijusių su visu vėžiu ( P = 0, 0725; papildomas S5 paveikslas).

Diskusija

Mes parodėme, kad pelėms, veikiamoms pagreitėjusių Si arba Fe jonų, padidėja vėžio rizika ir mirštamumas nuo visų priežasčių. Visais atvejais nebuvo reikšmingo skirtumo tarp Si ir Fe jonų poveikio. Abu buvo šiek tiek mažiau veiksmingi nei 137 Cs gama spinduliai, nors ir skiriami šiek tiek mažesnėmis dozėmis (0, 4 Gy Fe ir Si jonams, palyginti su 3 Gy gama spinduliams). spinduliai). Keliose piktybinėse baigtinėse vietose periodiškai egzistuoja reikšmingi tolimojo giminystės ryšiai.

Pelių šeima turėjo didelę reikšmę jautrumui didelės energijos dalelėms. Remiantis tinkamumo kriterijais (AIC), į visus optimaliausius modelius buvo įtrauktas įterptasis atsitiktinis radiacinės apšvitos efektas šeimoje arba nepasotinamasis atsitiktinis šeimos efektas; Yra įrodymų, kad limfomos, visos mirties, visų vėžio ir mezoderminių navikų struktūros yra sudėtingesnės, įterptųjų atsitiktinių efektų struktūroje, leidžiančioje spinduliuotės grupėse skirtis rizika šeimoje (žr. (2) lygtį). Daugelio galutinių taškų atžvilgiu lyties ir radiacijos poveikio rūšis sąveika buvo statistiškai reikšminga, o tai rodo skirtingą lyties jautrumą HZE radiacijai. Pastebima tendencija, kad daugumoje galutinių taškų rizika (palyginti su neeksponuota grupe) vyrams yra mažesnė nei moterims, išskyrus mieloidinę leukemiją ir minkštųjų audinių sarkomą (3 ir 4 lentelės, papildomos S2 ir S3 lentelės). kompensuoti padidėjusią riziką vyrams pradinėje situacijoje (nešvitinta grupė). Daugelio galinių taškų ir abiejų lyčių atveju RR buvo didesnė gama spinduliuotei nei HZE jonų spinduliuotei, o rizika abiem didesnė nei neradifikuotos grupės; gama spindulių perteklius buvo ypač ryškus mieloidinės leukemijos atvejais (3 ir 4 lentelės, papildomos S2 ir S3 lentelės). Analizės apribojimas yra palyginti mažas duomenų rinkinio dydis, nors jis yra gana didelis tyrimams su gyvūnais. Kiekvienoje radiacijos grupėje yra apie 13 gyvūnų iš šeimos (neveikti / veikiami HZE / veikiami gama); vis dėlto, kadangi vėžio paplitimas daugelyje galutinių taškų yra palyginti didelis (žr. 1 lentelę), šių skaičių pakanka pateikti informacijai apie navikų dažnio kitimą pagal šeimas.

Šio tyrimo pranašumas yra žiedinio veisimo schema, pagal kurią genetiškai nevienalytė pelių populiacija yra panašesnė į išbrinkusių žmonių populiaciją nei dauguma eksperimentinių tyrimų su gyvūnais. Jis pagrįstas atsitiktinio veisimo schema, pradėta prieš daugiau nei 20 metų ir paremta 8 grynaveisliais padermėmis (Hitzemann et al, 1994). Pagal žiedinio veisimo schemą pelės iš panašaus šeimos indekso yra glaudžiai susijusios ir todėl turėtų dalintis didele savo genetine informacija. Šis genetinis panašumas atsispindi šeimos atsitiktiniame efekte, kai pelės iš panašių šeimos indeksų turi panašų didelį ar mažą atsitiktinį poveikį. Mes taip pat nustatėme ryškų atsitiktinių šeimų reiškinių periodiškumą, kuris ryškiausias plaučių navikų ir adenomų, Harderio liaukos navikų ir adenomų bei ektoderminių navikų atvejais, tačiau siūlomas ir kitoms kitoms navikų grupėms (visų vėžys, mieloidinė leukemija), kai šeimų yra trys. arba keturios kartos viena nuo kitos stipriai koreliuoja (2 paveikslas, papildomas S5 paveikslas). Gali būti, kad periodinis modelis rodo chromosomų rekombinacijas, kurios vyksta vidutiniškai kas keturias kartas. Pelės X chromosomos rekombinacijos rodikliai yra mažiausi, palyginti su kitomis chromosomomis, o rekombinacijos dažnis yra maždaug tris kartus mažesnis nei žmonių (Jensen-Seaman ir kt., 2004). Tai rodo, kad su X susijusios bruožai gali turėti ryšį tarp tolimųjų. šios rūšies. Buvo pasiūlyta, kad su X susijęs genų reaktyvacija gali skatinti vėžio vystymąsi ir progresavimą (Chaligne and Heard, 2014). Binominė tikimybė 6 iš 16 nepriklausomų įvykių (šiuo atveju Fišerio testai), kurių tikimybė yra 0, 05, yra labai reikšminga ( P <0, 0001); tačiau ne visos galutinio taško grupės, kurias mes laikome, ir todėl ne visi statistiniai testai yra statistiškai nepriklausomi.

Kiekybiškai vertinant šeimas kaip nepriklausomas mūsų analizėje, tai yra, neatsižvelgiant į galimą „kaimyninių“ šeimų panašumą, mūsų modelio dispersijos įvertinimas nėra optimalus. Iš 2 paveikslo ir papildomo S5 paveikslo akivaizdi sudėtingos koreliacijos struktūros apskaita turi keletą būdingų modeliavimo iššūkių. Pavyzdžiui, gretimybių matricos panaudojimas gretimų šeimos indeksų panašumui užfiksuoti sukels pernelyg paprastą priklausomybę ir todėl neatitiktų šių duomenų periodinės koreliacijos struktūros. Kita vertus, geo-statistinis metodas, kai šeimos numeris traktuojamas kaip vienmatė „koordinatė“, nukentėtų nuo koordinačių dubliavimosi, nes tos pačios šeimos pelėms būtų identiškas šeimos indeksas, tai yra „koordinatės“. Tai leistų gauti dispersijos ir kovariacijos matricą, kuri yra atskira ir nėra apverčiama, užkertant kelią tolesnei analizei. Tolesnis metodinis darbas šioje srityje yra būtinas, kad šeimos indeksus būtų galima optimaliai įtraukti į statistinę analizę.

Radioaktyviojo vėžio jautrumas yra labai įvairus, ypač kai kurių komponentų padermių jautrumas radiacijai. Jautrumo lokusai buvo susieti su daugybe radiogeninių vėžių (Demant, 2003; Darakhshan ir kt., 2006), o kai kuriais atvejais buvo nustatyti kandidatų sekų variantai konkrečiuose genuose (Mori et al, 2001; Yu et al, 2001; Rosemann et al. al., 2014). Tuose tyrimuose buvo naudojami rekombinantiniai įgimtos padermės ir tradiciniai kryžmai tarp įbrėžtų padermių. Tačiau įrodymų, kad genetiškai įvairiapusės pelių populiacijoje būtų nustatytas genetinis jautrumas radiogeniniam vėžiui, trūko. Mūsų rezultatai rodo, kad nevienalyčių pelių, auginamų žiediniu veisimu, šeimų skirtumai gali sukelti bent dvigubą pagrindinio mirtingumo, taip pat ir solidinių vėžių bei hematologinių piktybinių navikų (1 paveikslas, papildomas S4 paveikslas) variantus. Dviejų lygių atsitiktinio efekto modelis, kuris nurodomas tam tikriems galutiniams taškams (limfomai, mirčiai, visam vėžiui, mezoderminiams navikams) (3 ir 4 lentelės, papildomos S2 ir S3 lentelės) rodo, kad kiekvieno papildomo poveikio poveikis yra papildomas. spinduliuotės tipas (HZE-Fe + HZE-Si, gama spinduliai) kiekvienoje šeimoje, tai reiškia, kad kiekvienos šeimos radiacijos tipas yra skirtingas. Tai rodo, kad gali būti įvairių su radiacija susijusių rizikų, susijusių su genetine fone, skirtumų, apie kuriuos yra duomenų apie krūties vėžį gemalinės linijos RB1 heterozigotiniais pacientais (Little et al, 2014), nors dėl krūties vėžio rizikos, susijusios su BRCA1 / 2. heterozigotiškumo įrodymai yra įvairesni (Pijpe ir kt., 2012; Bernstein ir kt., 2013; John ir kt., 2013). Giminingos vėžio paplitimo koreliacijos taip pat gali būti susijusios su gerai dokumentuotomis vaikų leukemijos ir kitų vaikų vėžio grupių erdvės ir laiko grupėmis (Aplinkos radiacijos medicininių aspektų komitetas (COMARE), 2006). Bent jau mieloidinės leukemijos atvejais su pelių patinais mūsų RR, 24, 07 gama, 1, 84 HZE-Fe, 6, 05 HZE-Si (3 lentelė), paprastai yra mažesnė nei Weil ir kt. (2014), naudojant pelių iš viename iš komponentų kamienų (C3H / HeNCrl), kuriems buvo skiriamos tos pačios radiacijos dozės ir tipai, kurie nustatė, kad RR paplitimas yra 42, 5 gama, 1, 4 HZE-Fe ir 10, 3 HZE-Si. Kadangi yra žinoma, kad C3H padermė yra labai radiogeniška mieloleukemijos atvejais (Rivina ir kt., 2014), paprastai žemesnė RR, kurią nustatėme genetiškai nevienalytėje pelių populiacijoje, nieko nestebina. Tai rodo, kad kosminės spinduliuotės, kurios didelę dalį sudaro galaktikos su kosmine spinduliuote susieti HZE jonai, rizika tokiose pasenusiose populiacijose kaip ši ir žmonės gali būti mažesnė nei grynaveislių padermių, kurias naudoja Weil ir kiti ( 2014).

Galutiniams taškams, išskyrus mieloidinę leukemiją, 137 Cs gama spinduliuotės RR ir 0, 8–3, 2 santykis su kombinuota HZE-jonų RR (3 ir 4 lentelės, papildomos S2 ir S3 lentelės) reiškia, atsižvelgiant į vidutinių dozių skirtumą (0, 4). Gy palyginti su 3 Gy), kad 28 Si ir 56 Fe HZE jonų santykinis biologinis efektyvumas (RBE), palyginti su 137 Cs gama, gali būti santykinai nedidelis, ne daugiau kaip apie 3 / (0, 4 × 3, 2) −3 / (0, 4 × 0, 8) ∼ 2, 3–8, 9 šiems galiniams taškams. Mieloidinės leukemijos atveju 137 Cs gama spinduliuotės RR santykis su jungtiniu HZE-jonų RR yra nuo 6, 5 iki 14, 7 (3 lentelė), reiškiantis šiek tiek mažesnį RBE, 3 / (0, 4 × 14, 7) −3 / (0, 4 ×). 6.5) ∼ 0, 5−1, 2. Tačiau idealiu atveju norint įvertinti RBE, o ypač dažniausiai nurodomą mažą dozę ribojantį RBE, RBE max (Nacionalinė radiacinės saugos ir matavimų taryba (NCRP), 1990), reikia įvertinti riziką, kai švitinama įvairiomis dozėmis, ypač svarbus atsižvelgiant į kai kurių galinių taškų ir įbrėžtų pelių kamienų reakcijos į dozę netiesiškumą (Major, 1979; Weil ir kt., 2014). Ankstesniame C3H / HeNCrl pelių tyrime nustatytas didesnis plaučių metastazių dažnis po 28 Fe ir 56 Si HZE jonų poveikio, palyginti su protonais ir gama spinduliuote (Weil ir kt., 2014). The authors suggested that the qualitative as well as quantitative differences between these different types of radiation on neoplastic processes are consistent with 28 Fe and 56 Si HZE ions inducing so-called non-DNA targeted effects (Kadhim et al, 2013), specifically as predicted by a number of studies which implied that changes in the tissue microenvironment associated with upregulation of cytokines and inflammatory pathways increases the probability of tumour progression (Grivennikov et al, 2010). This non-DNA-targeted effect was hypothesised to result specifically from these HZE ions and not from gamma ray or proton irradiation, for which a more standard target-theory model appears to apply (Weil et al, 2014). However, there is abundant evidence of non-DNA-targeted effects after a variety of types of radiation, in particular both low and high LET radiation (Kadhim et al, 2013).

Although there is little or no human data on the effects of the relatively heavy charged ion beams of the sort addressed by this study, there is emerging data on somewhat lighter high-energy charged particle beams. Proton therapy is a type of external beam radiotherapy, being used in an increasing number of radiotherapy centres around the world (Greco and Wolden, 2007). The beams used generally have energy in the range 60–250 MeV (Paganetti et al, 2002), so somewhat below the energy used here (240–600 MeV n −1 ). The much higher energy of such beams compared with those employed in gamma and electron beam radiotherapy means that energy deposition is relatively concentrated in tissue, with a relatively narrow spread-out Bragg peak (SOBP) (Greco and Wolden, 2007). In our experiment, the mice were positioned in the plateau region before the Bragg peak. The narrowness of the SOBP is the reason for the use of proton therapy, as tuning of the beam means that normal tissue dose can be much lower than conventional radiotherapy, in particular intensity-modulated radiotherapy. There is experimental in vitro and in vivo data for a number of end points (cell survival, acute skin reaction, epilation, etc), suggesting that the RBE of such proton beams for the SOBP relative to high-energy gamma radiation is about 1.1 (Paganetti et al, 2002); note that the dose we employ is the entrance dose, that is, before the Bragg peak, and so is not comparable. However, there are grounds for believing that the proton-beam RBE for certain end points may be somewhat higher, about 1.2 (Jones et al, 2012) to 1.7 (Paganetti, 2014). Even small increases in RBE for certain end points may be clinically significant (Jones et al, 2012). Although there is human data on acute normal tissue effects of proton-beam radiotherapy, the latter (cancer and cardiovascular effects) of such radiation is still unknown. The results of the present paper, in particular the approximate calculations outlined above, suggest that the magnitude of radiation-associated late health effects may not be markedly different (per unit dose), in the range 0.5–8.9, from those associated with conventional (gamma/electron beam) radiotherapy.

Pokyčių istorija

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma medžiaga

    Šis darbas publikuojamas pagal standartinę licenciją skelbti sutartį. Po 12 mėnesių darbas taps laisvai prieinamas, o licencijos sąlygos bus pakeistos į „Creative Commons“ priskyrimo - nekomercinio - bendro naudojimo - nepanaudotą 4.0 licenciją.

    Prie šio dokumento pridedama papildoma informacija „British Journal of Cancer“ svetainėje (//www.nature.com/bjc)