Didelis proliferacija yra susijusi su prastesniu vyrų krūties vėžiu sergančių pacientų rezultatu | šiuolaikinė patologija

Didelis proliferacija yra susijusi su prastesniu vyrų krūties vėžiu sergančių pacientų rezultatu | šiuolaikinė patologija

Anonim

Dalykai

  • Krūties vėžys
  • Genų išraiška

Anotacija

Moterų krūties vėžio proliferacijos vertinimas yra svarbus, o individualūs sprendimai dėl gydymo yra grindžiami jo rezultatais, ypač juosmens pogrupiuose. Genų ekspresijos analizėmis nepavyksta sugrupuoti vyrų krūties vėžio į vidinius pogrupius, anksčiau nustatytus moterų krūties vėžiui. Nors buvo įrodyta, kad proliferacija padalija vyrų krūties vėžį į molekulinius pogrupius su skirtingomis prognozėmis, proliferacijos žymenų klinikinė svarba dar nėra išaiškinta. Ankstesni vyrų krūties vėžio tyrimai parodė prieštaringus rezultatus, susijusius su histologinio laipsnio ir Ki-67, kurie yra stipriai susiję su proliferacija, prognozuojamu poveikiu. Šio projekto tikslas buvo ištirti vyrų krūties vėžio proliferaciją, įvertinant kitus su proliferacija susijusius žymenis, t. ciklinų A, B, D1 ir mitozių skaičius. Iš viso ištirti 197 vyrų krūties vėžio atvejai, turintys prieinamą parafino medžiagą, ir baigčių duomenys. Tiriant audinių mikrotraumus buvo imunohistocheminiai dažymai. Išgyvenimo analizėms buvo naudojami Kaplano-Meierio įverčiai ir Cox proporcingos regresijos modeliai; Pacientų, kuriems būdinga aukšta ciklino A ekspresija (rizikos santykis (HR) 3, 7; P = 0, 001) ir B (HR 2, 7; P = 0, 02), pogrupis parodė blogesnį išgyvenamumą. Be to, didelis mitozinis skaičius buvo susijęs su padidėjusia krūties vėžio mirties rizika (HR 2, 5; P = 0, 01). Atvirkščiai, ciklino D1 perraiškimas lėmė geresnį krūties vėžio išgyvenamumą (HR 0, 3; P = 0, 001). Apibendrinant galima pasakyti, kad dėl aukšto ciklino A ir B ekspresijos lygio ir padidėjusio mitozinio skaičiaus padidėja krūties vėžio mirties rizika nuo dviejų iki trijų kartų, tuo tarpu ciklino D1 ekspressija sumažina riziką. Reikia išsamiau išaiškinti šių proliferacijos žymenų klinikinį naudingumą.

Pagrindinis

Vyrų krūties vėžys sudaro 0, 6% viso krūties vėžio ir dėl jo retumo nėra konkrečių gydymo gairių. Taigi pacientai vyrai gydomi pagal moterų krūties vėžio gaires. Moterų mirštamumas nuo krūties vėžio per pastaruosius dešimtmečius sumažėjo dėl patobulintų diagnostinių procedūrų ir gydymo, tačiau vyrų krūties vėžiu nebuvo stebima. 1 Naujausi tyrimai parodė, kad vyrai išgyvenami prasčiau nei moterys, nepaisant to, kad jie buvo gydyti adjuvantais tokiu pat mastu. 2, 3 Be to, transkripcijos ir genomo lygio tyrimai atskleidė svarbius vyrų ir moterų krūties vėžio molekulinius skirtumus. Neseniai atliktame tyrime Johansson ir kt. 4 atliko vyrų krūties vėžio genų ekspresijos analizę ir padarė išvadą, kad vyrų krūties vėžio navikai negalėjo būti klasifikuojami į vidinius potipius, anksčiau nustatytus moterų krūties vėžiui. Remiantis šiais duomenimis, lyginamasis genomo hibridizavimas parodė reikšmingus skirtumus, susijusius su DNR aberacijomis, palyginti su moterų krūties vėžiu, ir buvo nustatytas naujas pogrupis, būdingas tik vyrams. 5 Atsižvelgiant į visus šiuos veiksnius, šie duomenys rodo, kad vyrų krūties vėžys gali būti atskiras naviko darinys nuo moters krūties vėžio.

Moterų krūties vėžio proliferacijos vertinimas yra svarbus, o individualūs sprendimai dėl gydymo yra grindžiami jo rezultatais, ypač švytinčių, teigiamų hormonų receptorių pogrupiuose. Klinikinis proliferacijos vyrų krūties vėžyje pranašumas dar nėra iki galo išaiškintas. Tačiau pagrįstai manoma, kad proliferacija, kaip vienas iš vėžio požymių, taip pat svarbi vyrų krūties vėžiui.

Ankstesni tyrimai dėl proliferacijos žymenų ir naviko laipsnio imunohistocheminio įvertinimo vyrų krūties vėžyje yra prieštaringi. 6, 7, 8, 9 Ankstesniame mūsų grupės darbe didelis navikų procentas buvo laikomas dideliu proliferaciniu laipsniu, atsižvelgiant į Ki-67 ir Notingemo histologinį laipsnį, tačiau šie kintamieji nepateikė jokios prognozinės informacijos (neskelbtų duomenų). Nepaisant to, dviejuose naujausiuose tyrimuose, tiriančiuose vyrų krūties vėžio navikus transkripcijos ir genomo lygmeniu, proliferacija buvo vienas iš svarbiausių biologinių procesų, atskiriančių vyrų pogrupius. 4, 5

Proliferaciją lemia ląstelių ciklas, kurį savo ruožtu kontroliuoja greiti (cikliniai) baltymų, vadinamų ciklinu, pokyčiai. Ciklinai A ir B dalyvauja S- ir (arba) M-fazėje. Atrodo, kad ciklinas D1 vaidina dvejopą vaidmenį - jis pereina iš G1 į S fazę, bet taip pat veikia kaip estrogeno receptoriaus (ER) α faktorius. Ki-67 yra branduolinis antigenas, esantis visose ląstelių ciklo fazėse. 10

Keletas moterų krūties vėžio tyrimų parodė, kad Ki-67, ciklino A ir ciklino B ekspresija yra susijusi su prastesniais rezultatais. 11, 12, 13, 14, 15. Be to, rezultatai rodo, kad ciklinų A ir B prognozinis poveikis gali būti didesnis, palyginti su Ki-67. 12, 15 Prognostinis ciklino D1 vaidmuo sergant moters krūties vėžiu yra neaiškus, tačiau kai kurie tyrimai rodo, kad ciklino D1 vaidmuo gali būti prognozuojantis, o per didelis ekspresija susijęs su atsparumu tamoksifenui. 16, 17 Ciklinas D1 buvo įvertintas keliais mažesniais vyrų krūties vėžio tyrimais, ir atrodo, kad padidėjęs raiškos laipsnis yra geresnis. 8, 18 Iki šiol kiti ciklinai nebuvo įvertinti vyrų krūties vėžio srityje.

Rezultatai molekuliniu lygiu parodė, kad proliferacija yra svarbi, tačiau proliferacijos žymenų klinikinis naudingumas vyrų krūties vėžiui nebuvo patvirtintas. Vyrų krūties vėžys gali būti ne tokia pati liga kaip moters krūties vėžys, todėl svarbu žinoti, kaip geriausiai įvertinti proliferaciją ir, jei įmanoma, išsiaiškinti, kuriame pacientų pogrupyje informacija apie proliferaciją yra vertingiausia. Šio tyrimo tikslas buvo ištirti prognozuojamą su proliferacija susijusių žymenų įtaką vyrų krūties vėžiui.

medžiagos ir metodai

Pacientų

Nacionalinis vėžio registras buvo naudojamas norint nustatyti vyrų, sergančių invaziniu krūties vėžiu, diagnozuotus nuo 1990 m. Iki 2007 m. Dviejuose Švedijos regionuose (Lund ir Uppsala-Örebro), apimančius iš viso 3, 66 mln. Žmonių, duomenis. Į tyrimą buvo įtraukti tik pacientai, turintys parafinu įterptų navikų blokų, klinikinių-patologinių duomenų ir duomenų apie rezultatus. Tyrime dalyvavo 109 pacientai iš Upsala-Örebro ir 88 pacientai iš Lund. Iš Nacionalinio gyventojų registro buvo gauta atnaujinta informacija apie pacientų gyvybinę būklę ir mirties priežastis. Tyrimą patvirtino vietos etikos komitetas Upsala mieste, Švedijoje.

Audinių mikrotraumų konstrukcija

Kiekvienos naviko bloko reprezentatyvios vietos buvo perforuojamos ir sudedamos į parafino blokus recipientui, kad būtų galima sukurti audinių mikrotraumus. Dvi 1 mm šerdies iš kiekvieno naviko buvo perkeltos į TMA bloką. Iš masyvo blokų buvo išpjaustytos 4 μm storio sekcijos ir perkeltos į stiklines plokšteles.

Imunohistochemija

Audinių mikrotrauminiai stikleliai buvo deparafinuoti ksilene ir rehidratuoti per rūšiuoto etanolio kopėčias (absoliutus etanolis, 95%, 80% ir distiliuotas vanduo). Ciklinui A (NCL-Cyclin A; NovoCastra Laboratories) ir ciklinui D1 (RM-9104-S; NeoMarkers) antigeno atrinkimas mikrobangų krosnelėje 10 min. (750 W) +15 min. (350 W), naudojant TE- buferis. Ciklinui B (1495-1; Epitomics) antigenas buvo imamas slėginėje viryklėje keturias minutes naudojant TRS buferį. Gavus antigeną, visi audinių mikrotrauminiai stikleliai buvo apdoroti automatiniame imunohistochemijos dažymo aparate pagal standartines procedūras (Autostainer, Dako, Švedija).

Imunoreaktyvumo balų įvertinimas

Ciklinus A ir D1 analizavo vienas tyrėjas (CN), o cikliną B - kitas tyrėjas (AK). Teigiamai nudažytų ląstelių procentas buvo įvertintas pasirenkant didelės galios lauką, kuriame iš dviejų biopsijų buvo didžiausias teigiamai nuspalvintų ląstelių skaičius, ir padalijus iš viso to paties didelės galios lauko ląstelių skaičiaus. Buvo suskaičiuota mažiausiai 200 ląstelių kiekviename navike. Ciklinų A ir D1 ląstelės, turinčios vienareikšmį branduolinį dažymą, ir ciklino B atveju, branduolinis ir citoplazminis dažymas buvo laikomos teigiamomis (žr. 1 pav., Pavyzdžiui, ciklino A dažymą). Ląstelės buvo rankiniu būdu suskaičiuotos didelės galios laukuose, naudojant šviesos mikroskopą. Anksčiau buvo įrodyta, kad ciklino taškų atkuriamumas audinių mikrotraumuose yra geras. 15, 19

Image

Ciklino A dažymas vyrų krūties vėžio navikuose. Pirmasis paveikslėlis ( a ) yra naviko, turinčio didelę išraišką, pavyzdys, o antrasis paveikslėlis ( b ) rodo žemą išraišką.

Visas dydis

Anksčiau buvo atliktos dažymo ir ER, PR, Ki-67, HER2 ir Notingemo histologinio laipsnio nustatymo procedūros (neskelbti duomenys). Notingemo histologinį laipsnį sudaro trys skirtingi požymiai - kanalėliai, branduolinė atipija ir mitozinis skaičius -, kurie šiame tyrime buvo analizuojami kaip atskiri kintamieji. Notingemo histologinį laipsnį įvertino lentos sertifikuotas krūties patologas (ST), naudodamas Zeisso aksioskopą × 40 objektyvą (ir 10 akių) su 0, 43 mm matymo lauku.

Platinimo žymenų vertinimas

Analizuodami ciklinus A ir B bei mitozinį skaičių, mes panaudojome ribas, anksčiau apibrėžtas moterų krūties vėžyje; ciklinas A, 11%; ciklinas B, 7%; ir mitozinis skaičius, > 10 viename regėjimo lauke. 15, 20 Tačiau vyrų krūties vėžys gali būti nevienodas, todėl norėdami rasti optimalų ciklino A, ciklino B ir Ki-67 atskyrimą, mes panaudojome anksčiau aprašytą metodą. 20 Trumpai tariant, medžiaga buvo padalinta į 10 lygių dalių, vadinamųjų decilių, ir ribinės vertės, atitinkančios kiekvieną decilio ribą, buvo naudojamos medžiagai atskirti į aukštesnę ir žemesnę proliferacinę grupę. Kiekvienai ribai buvo apskaičiuotas mirties nuo krūties vėžio pavojaus santykis (HR), naudojant Cox proporcingo pavojaus modelį. Ankstesniuose tyrimuose su moterimis, sergančiomis krūties vėžiu, nustatyta, kad optimalios ribos atitinka 7 decilį. 15, 20

Statistika

Koreliacijos tarp kintamųjų buvo analizuojamos Spearmano koreliacijos testu. Ryšys tarp ligos stadijos ir gydymo buvo patikrintas naudojant test 2 testą. Vienatūrėms ir daugiamatėms analizėms buvo naudojama Cox proporcinė regresija. Išgyvenamumo įverčiai buvo apskaičiuoti naudojant Kaplan – Meier ir log-rank statistiką. Mirtis dėl krūties vėžio buvo pasirinkta kaip pabaigos taškas, kiti atvejai buvo cenzūruojami. Visos P vertės yra dvipusės, jų statistinis reikšmingumas nustatytas 0, 05. Ciklinų vertinimui, palyginti su kitais klinikopatologiniais kintamaisiais, buvo naudojami ankstesnio tyrimo su ta pačia paciento medžiaga rezultatai (neskelbti duomenys). Visoms statistinėms analizėms buvo naudojamas SPSS programinės įrangos paketas (19 versija).

Rezultatai

Paciento charakteristika

Klinikopatologinius ir gydymo požymius žiūrėkite 1, 2 lentelėse. Dauguma pacientų diagnozavo lokalinę regioninę ligą ir jiems buvo atliktas chirurginis, radioterapinis bei sisteminis onkologinis gydymas pagal institucines rekomendacijas. Vidutinis stebėjimo laikas buvo 54 mėnesiai (diapazonas 0–180). Renkant duomenis 41 iš 197 (21%) pacientų mirė nuo krūties vėžio, o 82 (42%) - nuo kitų priežasčių.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Koreliacijos

Ciklinai A ir B, mitozinis skaičius ir Ki-67 parodė tvirtą teigiamą ryšį vienas su kitu. Ciklinas A, bet ne ciklinas B, parodė atvirkštinę koreliaciją su PR, tačiau nė vienas iš šių ciklinų neparodė koreliacijos su ER. Ciklinas D1 buvo koreliuojamas su ER, bet neparodė koreliacijos su kitais ciklinais, Ki-67 ar mitoziniu skaičiumi (3 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Optimalios ribos

Ciklino A, ciklino B ir Ki-67 vidutinės išraiškos vertės buvo šios: ciklinas A, 10% (intervalas 1–42%); ciklinas B, 9% (diapazonas 0–29%); ir Ki-67, 16% (diapazonas 0–83%). 5-osios (mediana) ir 7-osios deciolės ribinės vertės atitinkamai buvo 9 ir 12% ciklino A, 8 ir 11% ciklino B, 14 ir 21% Ki-67. Mitozinis skaičius svyravo nuo 0 iki 51, o mediana buvo 11. 7 ciklo A decilio ribos (12%) gerai atitiko anksčiau nustatytą optimalų moterų krūties vėžio ribą (11%). Vertinant šias ribas, per didelis ciklino A ekspresija parodė prastesnį krūties vėžio išgyvenamumą (atitinkamai P = 0, 11 ir 0, 07). Prognostinis poveikis buvo sustiprintas naudojant ribas, atitinkančias 8-ąjį (14%) ir 9-ąjį decilį (17%) su HR 2, 1; P = 0, 05 ir HR 3, 7; P = atitinkamai 0, 001 (4 lentelė; 2 paveikslas). Per didelis ciklino B ekspresija buvo susijęs su padidėjusia krūties vėžio mirties rizika, kai buvo naudojamas 9 decilitą atitinkantis ribinis dydis (15%), kai HR buvo 2, 7; P = 0, 02. Mitozinis skaičius> 10 viename regėjimo lauke prognozavo prastesnį išgyvenamumą (HR 2, 5; P = 0, 01), tuo tarpu skirtumų tarp 1–2 ir 3 ir 2 branduolių atipijos nebuvo įmanoma įrodyti (duomenys nepateikti). Ciklinis D1 3-asis decilis (62%) turėjo didžiausią prognozinį poveikį. Priešingai nei ciklino A ir ciklino B rezultatai, nustatyta, kad aukšta ciklino D1 ekspresija yra geresnio išgyvenamumo žymeklis (HR 0, 3; P = 0, 001) (4 lentelė). Daugybiniame kintamajame modelyje, apimančiame mazgo būklę, naviko dydį ir cikliną D1, mazgo būklė ir ciklinas D1 išliko kaip nepriklausomi prognostiniai veiksniai (ciklino D1 HR - 0, 48; P = 0, 05).

Pilno dydžio lentelė

Image

Ciklino A Kaplan – Meier išgyvenamumo analizė, naudojant tris skirtingas ribas. Juoda linija žymi žemesnę išraišką, o pilka linija - aukštesnę išraišką. ( a ) 12% riba, atitinkanti 7-ąjį decilį ( P = 0, 11). ( b ) 14% riba, atitinkanti 8-ąjį decilį ( P = 0, 04). c ) 17% riba, atitinkanti 9-ąjį decilį ( P = 0, 001).

Visas dydis

Ciklino D1 ir endokrininės sistemos gydymas

Buvo išanalizuota ciklino D1 numatomoji vertė pacientams, kuriems buvo taikomas adjuvantinis endokrininis gydymas. Šešiasdešimt procentų ( n = 119) pacientų buvo gydomas pagalbiniu endokrininiu būdu, o visi, išskyrus vieną (118 iš 119), vartojo tamoksifeną. Endokrininė terapija dažniau buvo skiriama sergant aukštesnės stadijos liga: 79, 5% III stadijoje, o tik 46, 9% I stadijoje. Pacientams, sergantiems ER teigiamais navikais, kuriems buvo endokrininis gydymas, krūties vėžio išgyvenamumas buvo žymiai prastesnis nei pacientams, sergantiems ER teigiamais navikais, kurie negavo endokrininis gydymas. Ciklino D1 per didelė ekspresija neturėjo įtakos reakcijai į gydymą endokrinine sistema. Adjuvanto endokrininio gydymo analizė pacientams, sergantiems ER teigiamais navikais, pakoreguota atsižvelgiant į cikliną D1, reikšmingo endokrininės terapijos HR pokyčio nepadarė; Nepatikslintose ir pakoreguotose analizėse atitinkamai 2, 34 (95% PI, 1, 02–5, 37) ir 2, 14 (95% PI, 0, 88–5, 19).

Diskusija

Šiame tyrime mes nustatėme, kad ciklino A ir ciklino B ekspresija ir didelis mitozinis skaičius lemia prastesnį krūties vėžio išgyvenimą vyrų krūties vėžiu. Ki-67 buvo pakartotinai įvertintas naudojant skirtingas ribas, tačiau neparodė jokios prognostinės vertės. Priešingai nei kiti ciklinai, per didelis Ciklino D1 ekspresija buvo nepriklausomas geresnio krūties vėžio išgyvenimo prognozė.

Ciklinų A, B ir Ki-67 medianinės vertės atitiko ankstesnes moterų krūties vėžio medžiagas, rodančias, kad tarp vyrų ir moterų krūties vėžio proliferacijos žymeklio išraiškos paplitimo skirtumų nėra. 15, 20 ciklinas A, ciklinas B, mitozinis skaičius ir Ki-67 buvo stipriai teigiamai koreliuojami tarpusavyje, patvirtinant, kad šie kintamieji yra susiję naviko biologiniame fone. Naudojant anksčiau nustatytus moterų krūties vėžio nutraukimus, ciklino A perraiškumas parodė tendenciją būti susijęs su padidėjusia mirties nuo krūties vėžio rizika. Tačiau vyrų ar moterų krūties vėžiui optimalūs ciklinų A arba B ribiniai skirtumai gali būti skirtingi, o siekiant apibrėžti geriausią ribą, buvo naudojamas anksčiau aprašytas metodas. 20 Mes nustatėme, kad ciklinų A ir B per didelis ekspresija buvo susijęs su prastesniais rezultatais, kai buvo naudojami pjūviai, atitinkantys navikų pogrupį, pasižymintį didžiausia išraiška. Be to, mes galime parodyti, kad didelis mitozinis skaičius buvo susijęs su padidėjusia krūties vėžio mirties rizika, o tai dar labiau patvirtina išvadą, kad proliferacija turi prognostinę reikšmę vyrų krūties vėžiui. Ki-67 neįrodė jokios prognostinės vertės šioje kohortoje, tačiau kai kurie tyrimai su moterų krūties vėžiu parodė, kad Ki-67 gali būti silpnesnis prognostinis veiksnys, palyginti su ciklinų A ir B 12, 15, taigi, didesnė kohorta. reikėjo, kad būtų galima nustatyti jo prognozuojamą poveikį vyrų krūties vėžiui. Kita problema, galinti turėti įtakos mūsų rezultatams, yra ta, kad dalis mūsų pacientų buvo gydomi adjuvantu ir (arba) paliatyviu chemoterapiniu gydymu, kuris, kaip žinoma, sumažina proliferacijos žymenų prognozuojamą poveikį, nes proliferacija numato chemoterapijos atsaką. 20, 21 Tai parodyta tyrime, tiriančiame ciklino A ir Ki-67 moterų krūties vėžį, kuriame ciklino A ir Ki-67 per didelis eksplikacija numatė prastesnį krūties vėžio išgyvenimą tik tiems pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti chemoterapija. 20 Panašiai mūsų tyrime mitozinis skaičius labai tiksliai numatė krūties vėžio mirtį chemoterapinio pogrupio metu (HR 6, 4, 95% PI 1, 9–21, 3, P = 0, 003), palyginti su chemoterapiniu pogrupiu (HR 1, 9, 95%). PI 0, 3–11, 9, P = 0, 47). Įvykių buvo per mažai, kad būtų galima atlikti atitinkamą kitų platinimo žymenų analizę. Šis stratifikavimas nebuvo iš anksto suplanuotas ir nebuvo suplanuotas, kodėl jis turėtų būti aiškinamas atsargiai. Kai kurie ankstesni vyrų krūties vėžio tyrimai parodė prastesnius rezultatus pacientams, kurių navikai buvo laikomi labai proliferavusiais imunohistocheminiu įvertinimu ar naviko laipsniu, o tai atitinka mūsų rezultatus 6, 8, 22, nors kiti tyrimai to nepatvirtino. stebėjimas. 7, 9

Du neseniai atlikti molekulinio lygio tyrimai parodė, kad proliferacija yra svarbi skiriant didelę ir mažą riziką turinčius vyrų krūties vėžio navikus. Straipsnyje, apibūdinančiame vyrų krūties vėžio navikus lyginamosios genomo hibridizacijos būdu, buvo galima nustatyti du skirtingus pogrupius, kurie skyrėsi nuo moterų krūties vėžio genominių pogrupių. 5 Didesnio vyrų krūties vėžio pogrupio navikai turėjo sudėtingą genomo profilį, žymiai didesnį proliferaciją ir buvo susiję su prasta baigtimi. Kito tyrimo metu, apibūdinant vyrų krūties vėžio navikus pagal genų ekspresiją, buvo nustatyti du vyrų krūties vėžio pogrupiai, iš esmės atitinkantys palyginamąsias genomo hibridizacijos grupes. Vyrų pogrupiai neprilygo nė vienam iš plačiai pripažintų būdingų moterų krūties vėžio pogrupių. Didesniame vyrų pogrupyje, apimančiame 70% pacientų, be kitų charakteristikų buvo didesnis proliferacijos balas, rodantis agresyvesnį naviko elgesį. Abiejuose tyrimuose pacientų grupės buvo nedidelės dėl ligos retenybės ir autoriai teigė, kad vyrų krūties vėžio pogrupiai gali būti dar tobulinami, tačiau reikalingos didesnės grupės. Tačiau rezultatai aiškiai rodo, kad vyrų krūties vėžys yra nevienalytė liga ir kad vyrų krūties vėžio pogrupiai skiriasi nuo moterų krūties vėžio pogrupių.

Tai atitinka nuostatą, kad molekuliniai potipiai, įvertinti imunohistochemiškai, remiantis klasifikacijomis, patvirtintomis moterų krūties vėžiui, nėra tiesiogiai perduodami vyrų krūties vėžiui (neskelbtini duomenys). Kaip geriausiai apibrėžti vyrų krūties vėžio pogrupius pagal imunohistocheminius žymenis, dar nėra nustatyta, tačiau kaip parodyta šiame tyrime, proliferacija yra svarbus biologinis procesas šiame kontekste.

Ciklinas D1 nekoreliavo su kitais ciklinais, Ki-67 ar mitozės skaičiumi mūsų medžiagoje. Tai rodo, kad ciklinas D1 dalyvauja ne tik proliferacijos, bet ir kituose auglių biologiniuose procesuose. Tai atitinka pranešimus apie moterų krūties vėžį, rodančius, kad per didelis ciklino D1 ekspresija neturi koreliacijos su kitais ciklinais ir yra dažniau pastebimas esant ER teigiamiems ir gerai diferencijuotiems navikams. 23 tyrimai, vertinantys ciklino D1 padidėjusio raiškos prognozę moterų krūties vėžyje, yra prieštaringi, kai kurių tyrimų rezultatai geresni 23, 24, 25, kitų - prastesnių. 16, 26 galime parodyti, kad per didelis ciklino D1 ekspresija rodo geresnį krūties vėžio išgyvenamumą vyrų krūties vėžiui, kaip buvo nurodyta ankstesniuose pranešimuose apie vyrų krūties vėžį. 8, 18 Ciklino D1 perdėtos ekspresijos priežastis, atrodo, yra susijusi su geresniu rezultatu, nepaisant jos proliferaciją suaktyvinančio potencialo, nėra visiškai suprantama. Viena hipotezė yra ta, kad kuriant metastazes gali būti sudėtinga pagrindinių biologinių procesų sąveika. In vitro tyrimas parodė, kad sumažėjusi ciklino D1 ekspresija buvo susijusi su padidėjusiu infiltraciniu naviko potencialu, paaiškinta tuo, kad ramybės fazėje esančios ląstelės turėjo didesnį migracijos pajėgumą. Pastarojo tyrimo autoriai sustiprino savo atradimą įrodydami, kad ciklino D1 raiška yra atvirkščiai susijusi su naviko dydžiu motinos krūties vėžio medžiagoje. Šis pastebėjimas negalėjo būti patikrintas mūsų medžiagoje. Tačiau transkripcijos lygmeniu dauguma vyrų krūties vėžio navikų buvo stipriai susiję su genų ekspresijos modeliais, atspindinčiais navikų migraciją, ir tai patvirtina hipotezę, kad tai yra pagrindinis naviko biologinis procesas vyrams sergant krūties vėžiu. 4

Ciklino D1 perdėta ekspresija buvo susijusi su FBC atsparumu tamoksifenui. 16, 17 Buvo teigiama, kad ciklinas D1 turi savybę stimuliuoti ERa nuo nepriklausomo ligando, 28, 29, ir tokiu būdu jis galėtų panaikinti tamoksifeno ERα blokuojantį poveikį. Tai gali būti svarbu sergant vyrų krūties vėžiu, kai tamoksifenas laikomas auksiniu standartu gydant pagalbines medžiagas, nors nėra perspektyvių tyrimų, kurie patvirtintų jo veiksmingumą. Tyrimų, susijusių su atsparumu tamoksifenui vyrų krūties vėžyje, nėra. Mūsų tyrimo metu pacientams, kuriems buvo taikomas adjuvantinis endokrininis gydymas, išgyveno prastesnis krūties vėžio išgyvenamumas, palyginti su pacientais, kuriems toks gydymas nebuvo skirtas. Labiausiai tikėtinas šios išvados paaiškinimas yra tas, kad gydymas buvo skiriamas dažniau sergant aukštesnės stadijos liga. Vis dėlto, vartojant adjuvantinį endokrininį vaistą, prognozinis poveikis nepasikeitė koreguojant cikliną D1, tai rodo, kad ciklinas D1 nedaro įtakos reakcijai į endokrininį gydymą vyrų krūties vėžiu. Viena iš priežasčių gali būti ta, kad ER signalizacija skiriasi MBC, ir tai buvo pasiūlyta tyrime, kuriame vyrų krūties vėžio pogrupyje buvo sumažėjęs ER parašas, nors didžioji dalis navikų turėjo imunoterapijos teigiamą imunohistochemiją. Priešingai, sumažėjęs ER parašas buvo pastebėtas tik esant ER neigiamiems moterų krūties vėžio navikams. Kiti tyrimai taip pat parodė skirtingą steroidinių receptorių vaidmenį vyrų krūties vėžyje, rodantys mažesnį ER funkcionalumą. 30, 31 Todėl vyrams, sergantiems krūties vėžiu, ciklino D1 ER stimuliuojantis poveikis gali būti ribotas.

Apibendrinant galima pasakyti, kad ciklino D1 ekspresija yra teigiamas vyrų krūties vėžio prognostinis žymeklis, nors jo prognozuojamąją vertę reikia toliau tirti.

Nors tai yra viena didžiausių vyrų krūties vėžio serijų, turinčių turimų naviko audinių ir rezultatų duomenų, dėl vidutinio stiprumo sunku interpretuoti nesvarbius rezultatus, todėl juos reikia patvirtinti. Nepaisant patikimos informacijos apie gyvybinę būklę ir mirties priežastis, tyrimas sustiprina ir klinikinės patologijos bei gydymo duomenų prieigą. Be to, pacientai buvo identifikuoti iš gyventojų registro, kurio aprėptis buvo beveik išsami, todėl pacientų atranka buvo nešališka.

Apibendrinant, mūsų pastebėjimai rodo, kad proliferacija yra svarbi sergant vyrų krūties vėžiu ir kad ciklinai ir mitozinis skaičius gali pateikti patikimesnę prognozinę informaciją, palyginti su Ki-67, kuri šiandien plačiai naudojama vertinant krūties vėžio prognozę. Cyclin D1 prideda nepriklausomą prognozinę informaciją; tačiau vis dar neaiški jo numatomoji vertė. Norint nustatyti optimalias žymens ir ribines vertes, būtina atlikti kitus tyrimus.