Hla tapačios kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija ūminei leukemijai vaikams: mažiau atkryčių, skiriant didesnę biologiškai efektyvią tbi dozę | kaulų čiulpų transplantacija

Hla tapačios kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija ūminei leukemijai vaikams: mažiau atkryčių, skiriant didesnę biologiškai efektyvią tbi dozę | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Anotacija

Norėdami ištirti atkrytį, išgyvenamumą ir su transplantacija susijusias komplikacijas, susijusius su ligomis ir prieš gydymą, įvertinome 132 vaikus, kuriems mūsų centre iš eilės buvo suteiktas alogeninis HLA identiškas SCT ūminei leukemijai: VISI pirmosios remisijos metu ( n = 24), VISOS - antrosios remisijos ( n = 53) ir AML - pirmosios remisijos ( n = 55). Kamieninių ląstelių šaltinis buvo kaulų čiulpai visais atvejais, išskyrus tris. Dauguma pacientų (89%) buvo iš anksto gydyti ciklofosfamidu ir su amžiumi susijusia TBI doze. Iš pradžių GVHD profilaktika buvo sudaryta tik iš ilgalaikio MTX ( n = 24), vėliau buvo skiriami trumpalaikiai MTX ir CsA ( n = 102). Visi pacientai buvo slaugomi atliekant griežtą apsauginę izoliaciją ir jiems buvo atliktas visiškas žarnų nukenksminimas, siekiant nuslopinti jų galimą patogeninę žarnyno mikroflorą. 5 metų bendrojo išgyvenimo tikimybė buvo atitinkamai 63, 53 ir 74% pagal ALL1, ALL2 ir AML1 (stebėjimo mediana: 10, 6 metų). Bendras su transplantacija susijęs mirtingumas buvo 6%. Ūminio GVHD dažnis buvo 17%; 6% sudarė II – IV laipsniai. Didesnė bendra biologiškai efektyvi TBI dozė (BED) sumažino atkryčių dažnį ( P = 0, 034) ir padidino bendrą išgyvenamumą. AML sergantiems ūminiu GVHD recidyvas nepasireiškė ( P = 0, 02); tai nebuvo taikoma visiems pacientams. Dalyvaujantys TBI režimai, turintys didesnį BED, turėtų būti įvertinti būsimuose tyrimuose.

Įvadas

Po ūmios leukemijos sergančių vaikų išgydymo ir išgyvenimo prognozė per pastaruosius keturis dešimtmečius įspūdingai pagerėjo po didelių chemoterapijos tyrimų metu taikytų chemoterapijos schemų. Šiuo metu 80–90% vaikų, kuriems diagnozuota ALL ir AML, pirmąjį CR (CR1) pasiekia, o atitinkamai iki 60 ir 80% AML ir ALL pasiekia ilgalaikį CR ir ilgalaikį išgyvenimą, naudojant tik chemoterapiją. 1, 2, 3, 4, 5 „Didelės rizikos“ VIS sergantiems pacientams, remiantis skirtingais tyrimais, ilgalaikis CR pasireiškia tik 30–60% pacientų. 6, 7 Rezultatai po atkryčio išlieka prasti. Pranešta, kad išgyvenamumas be įvykių yra nuo 14 iki 50% VISŲ pacientų, atsižvelgiant į jų rizikos profilį ir gydymo būdą, 8, 9, 10, 11 ir 2 metų bendras išgyvenamumas (OS) yra maždaug 20% ​​atsitraukusiems AML sergantiems pacientams. . 12 Didelės rizikos pacientams, sergantiems leukemija, algogeninis ŠKL vis dar yra tinkamiausias gydymo būdas. 13 Pagrindinė hematopoetinio SCT nesėkmės priežastis vaikų leukemijoje yra šios ligos atkrytis, o vėliau - su transplantatais susijęs mirtingumas (TRM), atsirandantis dėl GVHD, toksiškumo vaistams ir infekcijų.

Pacientams, kuriems dėl leukemijos buvo atliktas alogeninis SCT, TBI buvo ir vis dar yra, nepaisant daugybės neigiamų vėlyvųjų reiškinių, pagrindinė sąlygojančio režimo dalis. Randomizuotas suaugusiųjų, sergančių LML, tyrimas dėl TBI dozės, išleistos prieš SCT, patvirtino, kad didesnė bendra TBI dozė (15, 75 vs 12 Gy) lemia mažesnę atkryčio tikimybę. 14 Tačiau tai kainuoja didesnis TRM. Panašus TBI nuo dozės priklausomas poveikis atkryčiui buvo pastebėtas suaugusiesiems, sergantiems AML pirmojo CR (CR1) 15, 16 ir ALL. Kitas galimas atkryčio kintamasis yra vadinamasis GVL efektas. Manoma, kad šį poveikį daro donoro aloreaktyviosios T ląstelės ir (arba) NK ląstelės. 18, 19 Retrospektyvus daugelio pacientų įvertinimas aiškiai parodė, kad GVHD, kaip ekvivalentas donoro T ląstelių reakcijai į recipiento histokompatibilumo antigenus, slopina leukemijos pasikartojimą po SCT. Donorų limfocitų infuzijos (DLI), atrodo, yra daug efektyvesnės LML citogenetiniuose recidyvuose nei AML ir yra beveik veiksmingos VISI. 20

Čia mes apibendriname 132 vaikų, sergančių ūmine leukemija, rezultatus, kurie iš eilės buvo transplantuojami iš HLA tapačių brolių ir seserų donorų (suderintas brolių ir seserų donoras). Mes retrospektyviai išanalizavome galimus reikšmingus ligos atkryčio rizikos veiksnius, GVHD, TRM ir OS vystymąsi po SCT.

Pacientai ir metodai

Pacientų

Rugsėjo mėn. Iki 2002 m. Rugsėjo mėn. 132 vaikai, kuriems buvo paskirta alogeninė hematopoetinė SCT su MSD, gydant ūminę leukemiją, Leideno universiteto medicinos centro vaikų centro SCT skyriuje, Nyderlanduose. Šių pacientų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje. Septyniasdešimt septyni vaikai sirgo ALL ir 55 - AML. Į šią analizę neįtraukti pacientai, sergantys antrine AML ir pacientai, kuriems yra dalinė pirmoji remisija, antroji (dėl AML) arba trečioji remisija. Visi pacientai, išskyrus devynis, buvo gydomi pagal Nyderlandų vaikų leukemijos tyrimo grupės (DCLSG) gydymo protokolus; taip pat indikacija MSD-SCT buvo pagal paeiliui taikomus DCLSG protokolus. Pacientų, kuriems padidėjo atkryčio rizika pagal naujausius 3, 7, 21, 22, 23, 24 kriterijus, skaičius pateiktas 1 lentelėje. Vidutinis amžius SCT metu buvo 8, 5 metų (diapazonas: 1, 1–17, 3). Vidutinis stebėjimo laikas po SCT buvo 10, 6 metų (intervalas: 1, 3–23, 3), o įvertinimo riba buvo 2004 m. Sausio 1 d.

Pilno dydžio lentelė

Transplantato charakteristikos ir transplantacijos procedūros

Visiems pacientams buvo persodintos genotipiškai HLA identiškos transplantacijos, paaukotos seserų. Donoro ir transplantacijos charakteristikos apibendrintos 2 lentelėje. Dauguma pacientų, 118 iš 132, buvo kondicionuojami naudojant TBI-ciklofosfamidą (bendra dozė: 120 mg / kg). Devyni pacientai buvo gydomi busulfhanu (bendra dozė: 20 mg / kg), naudojant ciklofosfamido režimą: aštuoni iš jų dėl savo jauno amžiaus (vidutinis: 1, 8 metų; diapazonas: 1, 1–2, 6), o vienas - dėl personalizuoto kondicionavimo režimo., dėl ankstesnio gydymo toksiškumo. Be pagrindinio kondicionavimo, 56 VISI pacientai taip pat vartojo VP-16 (bendra dozė: 350 mg / m 2 ), o 28 AML pacientai taip pat vartojo ARA-C (bendra dozė: 2000 mg / m 2 ) prieš juos gydant. . Tai buvo su laiku susijęs protokolo pakeitimas pagal DCLSG gydymo protokolus. Dėl ankstesnio chemoterapijos toksiškumo gyvybiškai svarbiems organams ar ankstesnės alerginės reakcijos į tam tikrus chemoterapinius vaistus buvo naudojami individualizuoti kondicionavimo režimai. TBI buvo duodamas tiesiniu greitintuvu (4 arba 6 MV), taikant vidutines momentines dozės greitis 25 cGy / min, o vidutinės bendros dozės normos 18 cGy / min. TBI dozės ir frakcijų skaičius kinta priklausomai nuo vaiko amžiaus ir kartais dėl ankstesnio gydymo (1 paveikslas). Paprastai vaikai nuo 2 iki 4 metų vartojo 1 × 7 Gy, vaikai nuo 4 iki 10 metų gavo 1 × 7 Gy, o vyresni nei 10 metų vaikai gavo 1 × 8 Gy iki 1990 m. Ir 2 × 6 Gy (bendra dozė) : 12 Gy) dvi dienas iš eilės, po 1990 m.

Pilno dydžio lentelė

Image

TBI dozės pasiskirstymas priklauso nuo paciento amžiaus. (A – C) Individualizuotas kondicionavimo režimas dėl atitinkamai Fanconi anemijos, 21-osios trisomijos ir ankstesnio gydymo toksiškumo.

Visas dydis

Imunosupresija po SCT ir palaikomoji terapija

Iki 1986 m. GVHD profilaktika buvo sudaryta tik iš ilgalaikio MTX, vėliau buvo naudojama trumpalaikė MTX kartu su CsA profilaktika. Ilgalaikį MTX kursą sudarė 15 mg / m 2 +1 dieną ir 10 mg / m 2 +3, +6, +11 dienomis ir vėliau kas savaitę iki +102 dienos. Trumpalaikis MTX buvo skiriamas 10 mg / m 2 doze į veną +1, +3 ir +6 dienomis (o kai kuriomis - +11) ir buvo derinamas su 2 mg / kg / kg CsA per dieną į veną. –1, kol buvo leidžiamas geriamasis vaistas, vartojant 6 mg / kg per parą dozę, koreguojant viršutinę dozę (galimas toksiškumo lygis 200 μg / l) atsižvelgiant į savaitės kraujo mėginių rezultatus. Tai buvo tęsiama 180 dienų, po to mažėjo ir galiausiai sustabdyta. Visi pacientai buvo slaugomi griežtai apsauginėje izoliacijoje, naudojant teigiamo slėgio laminaraus oro srauto kabinas ar patalpas, ir, norėdami nuslopinti galimai patogeninę žarnyno mikroflorą, žarnynas buvo visiškai nukenksmintas neabsorbuojamais antimikrobiniais vaistais; prieš išleidimą jie buvo užteršti griežtai anaerobine išmatų flora ir Biogarde R. Visi kraujo produktai, skirti infuzijai, buvo pašalinti leukocitų ir švitinti 25 Gy doze.

GVHD diagnostika ir gydymas

Ūminis ir lėtinis GVHD buvo diagnozuotas ir suskirstytas pagal standartinius kriterijus. 27, 28 Ūmus GVHD buvo gydomas 2 mg / kg per parą metilprednizolonu per dieną į veną, po to mažėjant pagerėjimui; išimtinai buvo naudojamas kitas vaistas, pavyzdžiui, ATG, Campath monokloniniai vaistai (anti-CD52) arba talidomidas.

Įsigijimo ir atsako kriterijai

Leukocitų įsisavinimo diena buvo apibrėžta kaip pirmoji diena, kai kraujo granulocitų skaičius pakilo iki 0, 5 × 10 9 / l. (dviem nustatymais iš eilės) ir trombocitų įsisavinimas kaip pirmoji diena, kai trombocitų kiekis kraujyje padidėjo iki 50 × 10 9 / l (neperpūstas). Skirtingų donorų ląstelių linijų įsisavinimas buvo užfiksuotas atliekant XY-FISH analizę pacientams, turintiems priešingos lyties donorą 29, arba analizuojant kintamą skaičių tandemų pasikartojimų 30 ir vėliau CA pakartojimų 31 pakartojimų, naudojant PGR technologiją.

Statistinė analizė

Kaplano-Meierio metodas buvo naudojamas įvertinti OS pasiskirstymą ir atkryčio laiką. Pasiskirstant laiką iki atkryčio, vaikai buvo cenzūruojami, kai patyrė TRM. Taigi, TRM nebuvo modeliuojama kaip konkuruojanti rizika, tačiau buvo manoma, kad TRM turintys vaikai turi tokį patį galimą laiko tarpą iki atkryčio pasiskirstymą, kaip ir vaikai be TRM. Ūminio GVHD vystymosi rizikos veiksniams įvertinti buvo naudojama logistinė regresinė analizė. Į šią analizę neįtraukti pacientai, kurie neišgyveno ilgiau nei 50 dienų arba gaudavo skiepų iš virkštelės kraujo donorų ar singenezės donorų. Lėtinio GVHD vertinimas priklausė nuo išgyvenimo iki +100 dienos. Visos statistinės analizės buvo atliktos naudojant „S-PLUS 2000“ statistinį paketą. P <0, 05 buvo laikomi statistiškai reikšmingais ir nurodyti kaip geriausi kreivių skirtumai (geriausias log-rank).

Rezultatai

Transplantacijos rezultatas

Iš 132 pacientų 131 persodintas, o vienas pacientas mirė praėjus 15 dienų po SCT dėl aspergilomos ir nebuvo vertinamas dėl transplantacijos. Vidutinis įsisavinimo laikas buvo 27 dienos granulocitams ir 34 dienos trombocitams. Stebėjimo pabaigoje 77 (58%) pacientai liko gyvi be ligos, 47 (36%) pacientai patyrė atkrytį, o 8 pacientai (6%) mirė dėl su transplantacija susijusių priežasčių (3 lentelė), iš kurių šeši per 100 dienų po transplantacijos ir dvi nuo 100 dienų iki vienerių metų po transplantacijos. 5 metų išgyvenamumo tikimybė buvo 63, 53 ir 74% vaikams, sergantiems ALL1, ALL2 ir AML1, tuo tarpu penkerių metų atkryčio tikimybė buvo atitinkamai 35, 49 ir ​​26% ALL1, ALL2 ir AML1 (pav.) 2, reikšmingo skirtumo nėra). Vidutinis atkryčio laikas buvo 8 mėnesiai (diapazonas: 0, 2–5, 2 metai). Iš 47 atkryčių 33 įvyko per vienerius metus po SCT. Dauguma atkryčių patyrusių pacientų mirė per 2 metus po atkryčio (40 iš 47 pacientų), tačiau du pacientai išgyveno papildomą gydymą 2, 7 ir 10, 4 metų, o vėliau mirė dėl recidyvo ir plaučių nepakankamumo; kiti penki pacientai (visi, sergantys VIS), vis dar gyvi, atnaujinus remisiją chemoterapija po atkryčio (laikas po atkryčio: mediana 4, 7, diapazonas: 2, 9–17, 9 metai).

Pilno dydžio lentelė

Image

Kaplan – Meier įvertina bendrą išgyvenamumą ir kumuliacinį atkryčio dažnį po HLA identiško SCT AML1, ALL1 ir ALL2.

Visas dydis

Ūminio GVHD poveikis atkryčiui buvo įvertintas vaikams, išgyvenusiems daugiau nei 50 dienų. Į šį vertinimą neįtraukti pacientai, kuriems ląstelės buvo gautos iš singeniško donoro ar virkštelės kraujo. Ūmus II – IV laipsnio GVHD dažnis buvo 6% (septyni iš 124 vertinamų pacientų). 14 pacientų dėl klinikinių priežasčių buvo įtariamas ūmus I laipsnio GVHD. Vienas pacientas mirė dėl ūmaus GVHD. Lėtinis GVHD pasireiškė 10 pacientų iš 119 vertinamų pacientų (8%); šešiose jis buvo platus, tačiau iki šiol nebuvo mirtinas.

Kintamieji, galbūt susiję su atkryčiu, OS ir ūmiu GVHD po SCT

4 lentelėje apibendrinti mūsų pacientų grupės tikimybės, kad po SCT 5 metus išnyks atkrytis, rezultatai. Nei CR1 trukmė ALL2 sergantiems pacientams, nei veiksniai, galintys atitolinti sumažėjusią atkryčio galimybę AML1 sergantiems pacientams, nebuvo reikšmingai susiję su atkryčio atsiradimu. Pridėjus VP-16 53 VISI pacientams ir AraC 25 pacientams, sergantiems AML, išgyvenimo be atkryčio skirtumas nesiskyrė. Iš kitų įvertintų kintamųjų, jaunesnis paciento amžius ir mažesnė TBI dozė buvo reikšmingai susiję su sumažėjusiu išgyvenamumu po transplantacijos (3 pav.). Tačiau paciento amžius ir TBI dozė buvo tarpusavyje susiję, nes TBI dozė priklausė nuo paciento amžiaus (žr. „Pacientai ir metodai“ bei 1 paveikslą). Atlikus santykinai daugiau AML ir mažiau VIS atvejų, nustatyta vyresniems vaikams, vartojantiems didesnę TBI dozę (2 × 6 Gy), atsižvelgiant į amžiaus pasiskirstymą, pasireiškiant ūminei leukemijai, tačiau šios ligos rizikos požymių skirtumų nebuvo ( 5 lentelė). Nebuvo rasta reikšmingo atkryčio skirtumo tarp vaikų, vartojusių 8 ir 2 × 6 Gy. Ūmus GVHD nebuvo reikšmingai susijęs su leukemijos recidyvu visoje mūsų pacientų grupėje, tačiau AML1 grupėje nė vienam iš pacientų, kuriems pasireiškė ūmus GVHD ( n = 9), recidyvas nepasireiškė, palyginti su 15 recidyvo atvejų 46 iš 46 AML1 sergantys pacientai, kuriems nėra ūmaus GVHD (tikimybės santykio testas, apimantis visus AML1 sergančius pacientus, P = 0, 02).

Pilno dydžio lentelė

Image

( a ir b ) Kaplano-Meierio išgyvenamumo be atkryčio įvertinimai pacientams, kuriems chemoterapija ir TBI buvo nustatyta dėl HLA tapataus SCT ūminės leukemijos atvejais.

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Norėdami įvertinti įvairaus laipsnio ūminio GVHD išsivystymo po SCT rizikos veiksnius, išskyrėme visus pacientus, kuriems buvo persodintos singetinių donorų ląstelės arba ląstelės, gautos iš virkštelės kraujo, ir pacientus, kurie neišgyveno ilgiau kaip 50 dienų po SCT. CsA pridėjimas prie GVHD profilaktikos nebuvo reikšmingai susijęs su mažesniu ūminio GVHD dažniu ( P = 0, 07), tačiau kai atsirado GVHD, pastebimas aiškus ligos sunkumo pokytis; tik vienam iš 13 ūmiu GVHD sergančių pacientų, gydytų profilaktiniu MTX / CsA, išsivystė II ar aukštesnis laipsnis, palyginti su penkiais iš šešių ūmiu GVHD sergančių pacientų, sergančių vien MTX ( P = 0, 003). Lyties neatitikimas ir CMV būklė neturėjo įtakos ūminės GVHD atsiradimui mūsų tyrimo grupėje (atitinkamai P = 0, 24 ir 0, 92). Tiek didesnis paciento, tiek didesnis donoro amžius (kaip nuolatiniai kintamieji) buvo reikšmingai susiję su ūminio GVHD atsiradimu (atitinkamai P = 0, 01 ir 0, 01; 6 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Diskusija

Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti kintamuosius, susijusius su su transplantacija susijusiomis komplikacijomis, leukemijos atkryčiu ir išgyvenimu po MSD hematopoetinio SCT ūminės leukemijos atvejais vaikų grupėje, paeiliui persodintame viename centre per 20 metų. Šiai populiacijai būdingas mažas sunkių GVHD dažnis dėl taikomų gnotobiotikų, reguliaraus mikrobiologinio stebėjimo ir prevencinio antimikrobinio gydymo. Šis žemas sunkaus GVHD, taip pat ir TRM dažnis suteikė mums galimybę ištirti kitų kintamųjų, tokių kaip ligos požymiai, donoro ir recipiento amžius, išankstinis gydymas ir nemirtinas GVHD, poveikį atkryčių dažniui ir išgyvenamumui.

Pastaraisiais dešimtmečiais padaryta žymi pažanga gydant (įprastą) medicininį antileukamijos gydymą. 2, 5, 24 Nepaisant to, visokių kūdikių ir vaikų, sergančių VIS, kurie turi didelę riziką (citogenetiniai pertvarkymai, T-ląstelių linija, silpnas atsakas į indukcinį gydymą ir ekstrameduliarinė liga), 3 prognozė vis dar menka, ir jiems gali būti naudinga SCT CR1. Nors didėjantis chemoterapinio gydymo intensyvumas ir pažanga palaikomojo gydymo srityje, įskaitant mitybą ir antibiotikus / priešgrybelinius vaistus, pagerino kai kurių iš šių potipių VIS išgyvenamumą ir leido SCT parinkti CR1 kartais prieštaringai, atrodo, kad atotrūkis tarp šių dviejų gydymo strategijos didėja, kai blogėja paciento rizikos pobūdis. 3, 32 Pavyzdžiui, pacientams, kuriems yra t (9; 22) Filadelfijos chromosoma, išgyvenimas be ligos (DFS) buvo 65%, o OS - 72% po SCT CR1, palyginti su 25% DFS po vien chemoterapijos. 32 Mūsų analizėje vaikų, persodintų į CR1, padidėjusios rizikos VIS dalis buvo 63 proc., O tai yra panašiai kaip kituose centruose. 3, 7, 32

Yra įrodymų, leidžiančių manyti, kad iš HLA tapačių donorų SCT gali suteikti geresnį rezultatą, palyginti su vien chemoterapija, vaikams, kuriems yra antroji CR (CR2), po VIS ligos atkryčio, ypač pacientams, kuriems CR1 laikotarpis yra trumpas. 9, 21, 33 5 metų OS visiems pacientams, persodintiems į CR2, buvo 53%. Pastebėjome geresnio rezultato tendenciją pacientams, kuriems recidyvas pasireiškė praėjus maždaug 24 mėnesiams nuo remisijos indukcijos, tačiau skirtumas nebuvo reikšmingas, galbūt dėl ​​nedidelio skaičiaus (žr. 4 lentelę).

Iš dalies dėl didesnės CRL sergančių pacientų atkryčio rizikos, skirtingai nuo daugelio VIS atvejų, atrodo, kad SCT vaidmuo yra pirmosios remisijos AML vaikams. Daugelis tyrimų parodė žymiai mažiau recidyvų pacientams, kuriems buvo (ar buvo numatyta gauti) alogeninį SCT. Nepaisant daugiau TRM, visi tyrimai rodo aukštesnį DFS grupėje, priskirtoje alogeniniam SCT. 34, 35 Pavyzdžiui, vaikų vėžio grupės tyrime OS po alogeninio SCT buvo 60%, o tai buvo pranašesnis už išgyvenamumą po kitų strategijų, apimančių intensyvią chemoterapiją (53%) ir autologinę SCT (48%). 4 MRC 12 tyrime 5 metų OS buvo tik 66%, vartojant tik intensyvią chemoterapiją. Nors SCT sumažino atkryčio riziką, tai nereiškė reikšmingo OS pagerėjimo. 1, 36 Mūsų AML populiacija, nukreipta po remisijos indukcijos pagal nuoseklius DCLSG protokolus ir atrinkta, kai jiems buvo diagnozuotas KSD, atskleidė OS 74% ir recidyvo laipsnį 26% po alogeninio SCT CR1. Šie skaičiai parodo pacientų, gydytų daugiau nei 20 metų, rezultatus. Rezultatai rodo, kad AML sergantiems pacientams, turintiems tinkamus brolių ir seserų donorus, turėtų būti pasiūlyta SCT atlikti CR1. Tačiau pacientų, kuriems būdingi geri rizikos požymiai (atsižvelgiant į atsparumą terapijai ir kariotipą), gydytų vien chemoterapija, OS tikimybė žymiai pagerėjo. Šiems pacientams alogeninis SCT gali nepagerinti rezultatų. Todėl šiais laikais daugelis AML tyrimo grupių stratifikuoja terapiją, atsižvelgiant į SCT vidutinės ir silpnos rizikos grupėse. 37, 38, 39

SCT baigtį lemia daugybė veiksnių. Pirma, GVL efektas, kurį veikia donorų alloreaktyviosios T ląstelės ir susijęs su ūmaus GVHD atsiradimu, yra svarbus indėlis kontroliuojant leukemiją. Jos poveikis ūmios leukemijos atvejais yra žymiai mažesnis nei LML; 40 AML atrodo jautresnis GVL nei VISI. 20 Mūsų tyrimo metu ūmus GVHD nebuvo reikšmingai susijęs su leukemijos atkryčiu visoje pacientų grupėje, tačiau AML1 grupėje nė vienam iš atvejų, kuriems pasireiškė ūmus GVHD, recidyvas nepasireiškė, patvirtindamas GVL efektą po alogeninio SCT AML. CsA panaikinimas kartu su prevenciniais DLIs 41 arba mažesnės CsA 42 dozės vartojimas gali padidinti pacientų, sergančių padidėjusia atkryčio rizika, išgyventi be leukemijos, pranašumą, tačiau padidėjusio sunkaus GVHD dažnio rizika.

Antras svarbus veiksnys, lemiantis transplantacijos baigtį, yra leukemiją mažinantis kondicionavimo režimo poveikis. Mes nustatėme, kad didesnė bendra TBI dozė buvo susijusi su žymiai mažesne atkryčio rizika ir didesne OS. Bendra TBI dozė mūsų centre priklauso nuo SCT paciento amžiaus (žr. „Pacientai ir metodai“); šie kintamieji statistinėje analizėje buvo klaidinantys. VISŲ atveju amžiaus įtaka rezultatams yra labai svarbi, kaip buvo ištirta viename klinikiniame tyrime, kuriame vaikai ir suaugusieji buvo gydomi chemoterapija ir TBI pagal panašius protokolus. Pataisius visus galimus įtaką darančius veiksnius, dvidešimtmečiui pacientui buvo dvigubai didesnė gydymo nesėkmės rizika nei 10 metų pacientui. 43 Amžiaus įtakos alogeniško ŠKL rezultatams VIS ir AML tyrimai rodo prieštaringus duomenis. Kai kuriuose pranešimuose teigiama, kad jaunesnių pacientų išgyvenamumas yra geresnis, o kai kurie neranda amžiaus įtakos išgyvenimui. Iki šiol nė viename tyrime nenustatyta leukaeminio atkryčio rizikos po transplantacijos ryšio su amžiumi. 44 Priešingai, šiame tyrime pranešta apie geresnį DFS vyresniems vaikams, kuriems buvo skiriama didesnė TBI dozė (5 lentelė). Nebuvo rasta reikšmingo atkryčio skirtumo tarp vaikų, vartojusių 8 ir 2 × 6 Gy, galbūt dėl ​​mažo jų skaičiaus. Didesnė bendra TBI dozė gali efektyviau pašalinti likusias piktybines ląsteles, kurios galėjo būti stebimos nustatant MRD po SCT, o tai nebuvo padaryta šioje tyrimo grupėje. Kaip alternatyva, didesnės bendros TBI dozės rezultatas galėjo būti tas, kad daugiau atvejų tapo ištisomis chimeromis - galimu pranašumu kontroliuojant likusias sprogimo ląsteles po SCT ūminės leukemijos atvejais. Svarbų ryšį tarp didesnių TBI dozių ir mažesnio atkryčio dažnio bei padidėjusios OS neseniai patvirtino literatūros apžvalga, kurioje palygintos įvairios TBI schemos. 46 Pavertus mūsų TBI grafikus į vienkartines biologiškai veiksmingas TBI dozes (BED) leukaeminėms ląstelėms sunaikinti, remiantis tiesine-kvadratine koncepcija, gaunamos šios BED vertės: 1 × 7 Gy: BED = 10, 7 Gy; 1 × 7, 5 Gy: BED = 11, 7 Gy; 1 × 8 Gy: BED = 12, 7 Gy; ir 2 × 6 Gy: BED = 17, 6 Gy. Atsižvelgiant į apskaičiuotą leukemijos ląstelių sunaikinimo skirtingų TBI grafikų BED, mūsų 2 × 6 Gy režimo BED yra maždaug 25% didesnis nei dažnai naudojamos 6 × 2 Gy schemos 46 BED ir 38% didesnis nei 1 × 8 Gy schema. Tačiau mažiems vaikams po sumažėjusio BED-TBI sumažės recidyvo dažnis, atsižvelgiant į padidėjusį jautrumą neurodegeneraciniam ir endokrinologiniam 18, 47, 48, 49 ir antriniam vėžiui. 50 Kad būtų pašalintas šis šalutinis poveikis, frakcionuota TBI dozė, padidinusi biologiškai veiksmingą leukoeminių ląstelių sunaikinimą, gali geriau slopinti piktybinę ligą, tuo pačiu sumažinant neigiamą poveikį kitiems audiniams. 46, 51, 52 duomenys, kuriuos pateikė EBMT ūminės leukemijos darbo grupė (ALWP), patvirtina frakcionuoto TBI pranašumą vaikams, sergantiems VIS, esant CR2 ( n = 525, vidutinė dozė: 12 Gy, padalyti į dvi ar daugiau frakcijų, DFS). : 56 ± 2%) palyginti su vienos frakcijos TBI ( n = 245, vidutinė dozė: 10 Gy, DFS 44 ± 3%; P = 0, 0008). Toje pačioje duomenų bazėje to nebuvo pastebėta vaikams, sergantiems AML CR1. Reikėtų pastebėti, kad ALWP duomenyse gali būti tam tikrų paklaidų, nes jie dar nebuvo pakoreguoti atsižvelgiant į kitus galimus prognostinius veiksnius. Perspektyviniuose tyrimuose, kuriuose TBI schemos lyginamos su keliomis frakcijomis, su schemomis, kuriose nedaug frakcijų, turėtų būti atsižvelgiama į leukemijos ląstelių žūties BED. Apibendrinant galima pasakyti, kad TBI optimizavimas, bendrosios dozės ir frakcionavimas (ypač VIS) ir GVL efekto taikymas (ypač AML) gali dar labiau pagerinti vaikų, sergančių didelės rizikos ūmine leukemija, rezultatus po SCT.