Hpa ašies genai ir jų sąveika su netinkamu vaikų gydymu yra susiję su kortizolio lygiu ir su stresu susijusiais fenotipais | neuropsichofarmakologija

Hpa ašies genai ir jų sąveika su netinkamu vaikų gydymu yra susiję su kortizolio lygiu ir su stresu susijusiais fenotipais | neuropsichofarmakologija

Anonim

Dalykai

  • Genetinė variacija
  • Nervų sistemos genetika
  • Vaikų neurologiniai sutrikimai
  • Nuspėjami žymekliai
  • Rizikos veiksniai
  • Stresas ir atsparumas

Anotacija

Streso reakcijas kontroliuoja hipotalaminio hipofizės antinksčio (HPA) ašis, o netinkamas streso atsakas yra susijęs su su stresu susijusių sutrikimų, tokių kaip pagrindinis depresinis sutrikimas (MDD), atsiradimu ir palaikymu. Genai, kurie vaidina svarbų vaidmenį nustatant ŽPA ašį, gali prisidėti prie ryšių tarp svarbių neurobiologinių substratų ir su stresu susijusių sutrikimų. Todėl 2014 m. Tiriamiesiems (34 proc. Vyrų; vidutinis amžius: 42, 5) dalyvavo 30 a priori literatūroje pagrįstų genų, susijusių su HPA ašies reguliavimu, genų analizės, kad būtų ištirtas ryšys su visą gyvenimą trunkančia MDD diagnoze, kortizolio pabudimo reakcija ir deksametazonu. slopinimo testo (DST) lygius (porūšis N = 1472) ir hipokampo bei amigdalos tūrį (3T MR vaizdai; porūšis N = 225). Be to, buvo tiriama netinkamo elgesio su vaikais (CM) sąveika. Genų mastu reikšmingi rezultatai buvo deksametazono slopinimo ( CYP11A1 , CYP17A1 , POU1F1 , AKR1D1 ), hipokampo tūrio ( CYP17A1 , CYP11A1 , HSD3B2 , PROP1 , AVPRA1 , SRD5A1 ), amigdala apimties ( POMC , CRH ), ( FKBP5 ir CRH ), visos permutacijos p reikšmės yra <0, 05. Buvo nustatyta kelių genų sąveika su CM; stipriausia sąveika nustatyta su NR3C2, kur nedidelis SNP rs17581262 alelis buvo susijęs su mažesniu hipokampo tūriu, mažesniu amigdalos tūriu, aukštesniu DST lygiu ir didesniais MDD diagnozės tikimybėmis tik CM sergantiems pacientams. Kaip hipotezė, keli HPA ašies genai yra susieti su stresu susijusiais endofenotipais, įskaitant kortizolio atsaką ir sumažėjusį smegenų tūrį. Be to, mes nustatėme pleiotropinę sąveiką tarp CM ir mineralokortikoidų receptorių geno, ir tai rodo, kad šis genas vaidina svarbų moderuojančio vaidmens stresą ir su stresu susijusius sutrikimus.

Įvadas

Stresas dėl netinkamo elgesio su vaikais (CM), stresiniai gyvenimo įvykiai ar rūpinimasis sergančiu vaiku buvo susijęs su keliomis žalingomis pasekmėmis sveikatai (Gouin ir kt., 2012; Steptoe ir Kivimaki, 2012), įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas (Steptoe ir Kivimaki)., 2012), imuninių sutrikimų (Bauer ir kt., 2009) ir neuropsichiatrinių sutrikimų, tarp kurių potrauminio streso sutrikimas (Liu ir kt., 2017) ir didžiosios depresijos sutrikimas (MDD) (Nelson ir kt., 2017). Žmogaus reakcija į stresą apima sudėtingus signalus; kai patiria stresorių (fiziologinį ar psichologinį), pagumburyje išsiskiria kortikotropiną atpalaiduojantis hormonas (CRH) ir vazopresinas. CRH stimuliuoja priekinę hipofizę, kad išskiria kortikotropiną, o kortikotropinas suaktyvina antinksčių žievę, kad padidintų gliukokortikoidų (GC) gamybą. Gliukokortikoidai yra pagrindiniai streso hormonai, o jų pagrindinė funkcija yra atstatyti homeostazę po streso.

MDD dažnas atvejis yra netinkamas streso atsakas arba hipotalamo hipofizės antinksčių (ŽPV) sutrikimas. metaanalizė parodė, kad MDD sergantiems pacientams apskritai yra didesnis kortizolio lygis (Stetler ir Miller, 2011). Be to, buvo įrodyta, kad didelis kortizolio kiekis psichologinės intervencijos pradžioje yra susijęs su prastesniais rezultatais (Fischer ir kt., 2017) ir kad deksametazono / CRH testas galėtų būti naudojamas kaip MDD diagnostinis testas (Mokhtari et al, 2013)., leidžia manyti, kad HPD ašies disreguliacija MDD vaidina kliniškai reikšmingą vaidmenį. Be to, kai kurie tyrimai parodė, kad genetinis GC receptorių (GR) ir mineralokortikoidinių receptorių (MR) genų kitimas taip pat vaidina vaidmenį MDD etiologijoje (Keller ir kt., 2017; Kuningas ir kt., 2007), nors ir hipotezės nėra. Viso genomo tyrimai dar nepatvirtino šių genų vaidmens (Bond, 2015; Ripke ir kt., 2013). Be to, pakartotinai nustatyta, kad kai kurių HPA ašies genų sąveika ir stresorių poveikis yra svarbūs MDD atsiradimui, pavyzdžiui, su MR genu (Vinkers et al, 2015), GR genu (Bet et al, 2009). ), ir FKBP5 genas (Zannas ir Binder, 2014).

Ypač sunkūs stresoriai, patiriami ankstyvame gyvenime, tokie kaip CM, padidina MDD atsiradimo riziką (Kendler ir kt., 2004), taip pat įrodyta, kad ankstyvojo gyvenimo stresai daro ilgalaikį poveikį HPA ašies reguliavimui ir smegenims (Teicher et. al., 2016). Du galūnių smegenų regionai, kurie, kaip manoma, yra pažeidžiami ankstyvojo gyvenimo stresoriams, yra hipokampas (McEwen, 2007) ir amygdala (Roozendaal ir kt., 2009). Be to, mažesnis hipokampo tūris yra nuolatinis MDD atradimas žmonėms, o MDD buvo pastebėtas padidėjęs ir sumažėjęs amygdala tūris (Kempton et al., 2011; Price and Drevets, 2012; Schmaal et al, 2015; van Eijndhoven ir kt., 2009). ).

Atsižvelgiant į stiprų ŽPA ašies reguliavimo ryšį su su stresu susijusiais sutrikimais, smegenų sandara ir funkcijomis, genai, kurie vaidina svarbų vaidmenį nustatant ŽPA ašį, atrodo, kad kandidatai gali būti tiriami toliau. Todėl šiame tyrime tiriamas ryšys tarp genetinės variacijos, remiantis a priori atrinktais 30 HPA ašies genų, viena vertus, ir kortizolio lygio (kortizolio pabudimo atsako lygiai, mažos dozės deksametazono slopinimo testas (DST), kortizolio lygis), smegenų tūris (amygdala ir hipokampas) ir klinikinė MDD diagnozė, kita vertus, didelėje grupėje, kurią sudaro MDD sergantys pacientai ir sveiki kontroliniai vaistai. Mes atliksime aiškiausių pleiotropinių genetinių išvadų (tai yra genų ar SNP, turinčių įtakos keliems fenotipams), apžvalgą. Be to, norėdami ištirti, ar genetinė ŽAA ašies variacija vaidina svarbų vaidmenį sąveikoje su stresoriais, mes taip pat ištirsime geną pagal CM sąveiką.

Mes naudosime metodus, pagrįstus genais, kurie mums leis bendrai įtraukti bendrą genetinę variaciją, ir tokiu būdu padidinsime savo statistinę galią (Franke ir kt., 2010), priešindamiesi vien tik kandidatų vieno nukleotido polimorfizmams.

Medžiaga ir metodai

Pavyzdys

Nyderlandų depresijos ir nerimo tyrimas (NESDA) yra didelis daugiacentrinis kohortinis tyrimas, tiriantis depresijos ir nerimo sutrikimų eigą, apimantis 2981 respondentą, įdarbintą iš bendruomenės, bendrosios praktikos ir specializuotos psichinės sveikatos priežiūros. Į tiriamąjį imtį buvo įtraukti asmenys, sergantys depresija ar nerimo sutrikimais, taip pat kontroliniai asmenys, neturintys psichiatrinės diagnozės visą gyvenimą.

Apie NESDA tikslus ir metodus skaitykite Penninx ir kt. (2008). Tyrimo protokolą patvirtino dalyvaujančių universitetų etikos komitetai ir visi dalyviai pateikė rašytinį informuotą sutikimą. Buvo gauti genomo duomenys apie 2327 dalyvius (su Šiaurės Europos protėviais ir sutikimu atlikti genetinius tyrimus), ir tai yra pagrindinis šių analizių imties dydis.

Genotipų nustatymas

Visas kraujas buvo surinktas ir DNR ekstrahuota, kaip aprašyta anksčiau (Boomsma ir kt., 2008). Genotipizavimas buvo atliktas naudojant Affymetrix Human Genome-Wide SNP 6.0 matricą (Affymetrix, Santa Clara, CA, JAV). Išsamesnės informacijos apie genotipo nustatymą galima rasti papildomoje medžiagoje.

Mes atrinkome 30 genų, kurie, kaip žinoma, vaidina reikšmę HPA ašies reguliavime (papildoma S1 lentelė papildomoje medžiagoje), kurie buvo suskirstyti į tris funkcines grupes: GC biosintezė (6 genai), HPA ašies kontrolė (15 genų) ir GC metabolizmas (9 genai), kaip apibrėžta Velders et al (2011) darbe. Genų pradžios ir pabaigos padėtys buvo gautos iš UCSC genomo naršyklės šliuzo (NCBI37 / HG19) ± 20 kB. Iš viso šiuose 30 HPA ašies genų 3437 SNP atitiko QC standartus po imputacijos (MAF > 0, 05, INFO > 0, 8, INFO < 1, 1 ir HWE < 1e-3).

Fenotipai

Seilių kortizolio matavimas

Pradinio pokalbio metu respondentams buvo pavesta rinkti seilių mėginius namuose įprastą (pageidautina darbo) dieną.

Buvo naudojami du kortizolio rodikliai: kortizolio pabudimo atsakas ir kortizolio slopinimas DST. Apskaičiavome plotą po kreivės, atsižvelgiant į CAR padidėjimą (AUCi), naudodamiesi Pruessner et al (2003) formulėmis. AUCi yra KVR dinamikos matas, labiau susijęs su sistemos jautrumu ir pabrėžiantis pokyčius bėgant laikui.

Iš viso 1472 tiriamieji (96, 3%) išgėrė 0, 5 mg deksametazono po 2300 valandų pirmąją mėginių ėmimo dieną ir buvo prieinami DST analizei. Norėdami įvertinti slopinimo laipsnį, apskaičiavome santykį tarp bazinio pabudimo kortizolio ir DST pažadinančio kortizolio. Kadangi DST lygiai buvo pasvirę pasiskirstyme, mes gavome DST duomenis, kad gautume normaliai paskirstytus duomenis.

Hipokampinės ir amigdalos tūriai

NESDA-MRT tyrime dalyvavo pogrupis iš 301 NESDA dalyvio (tiek pacientų, tiek kontrolinės grupės). Vaizdo gavimo protokolas yra aprašytas papildomoje medžiagoje.

Hipokampinės ir amigdalos tūriai buvo gauti naudojant automatinį subkortikinį tūrinį segmentą su „FreeSurfer“ programine įranga. Šis visiškai automatizuotas procesas apima judesio korekciją, ne smegenų audinio pašalinimą, automatinę Talairacho transformaciją, subkortikinės baltosios medžiagos ir giliųjų pilkosios medžiagos tūrinių struktūrų segmentus, intensyvumo normalizavimą ir žievės atstatymą. Ši segmentavimo procedūra kiekvienam MR vaizdo tūrio vokseliui priskiria neuroanatominę etiketę. Metodas pagrįstas tikimybine informacija, apskaičiuota pagal rankiniu būdu pažymėtą treniruočių rinkinį. Turėjome duomenų apie 225 dalyvius apie smegenų tūrį ir genotipus.

MDD diagnozė

MDD buvimas visą gyvenimą buvo įvertintas pagal DSM-IV kriterijus, naudojant Composite International Depression Interview (CIDI, 2.1 versija) (Robins ir kt., 1988), kurį administruodavo apmokyti tyrimų darbuotojai. CIDI yra struktūrizuotas interviu, kurį gali naudoti apmokyti ne klinikų gydytojai ir kuris parodė gerą patikimumą ir pagrįstumą (Wittchen, 1994). Pacientai, kuriems diagnozuota MDD, buvo lyginami su asmenimis, neturinčiais jokio gyvenimo psichinio sutrikimo, kaip nustatyta naudojant CIDI.

Netinkamas elgesys vaikystėje

Neteisingas vaikų elgesys buvo įvertintas naudojant Nemesis traumos interviu (Spijker ir kt., 2002). Dalyvių buvo paklausta, ar jie nebuvo patyrę emocinio aplaidumo, psichologinės prievartos, fizinės prievartos ir (arba) seksualinės traumos prieš 16 metų. Įvairių patirtų traumų skaičius buvo derinamas su jų dažniu. Rezultatas buvo bendras nuo 0 iki 8, kaip kad buvo. buvo apibrėžti anksčiau (Peyrot ir kt., 2014). Daugiau informacijos aprašyta papildomoje medžiagoje.

Statistinė analizė

Kiekvienam fenotipui (MDD diagnozė visą gyvenimą, kortizolio pabudimo atsakas, DST kortizolio, amigdalos ir hipokampo tūriai) atlikome analizę per tris funkcinius genų rinkinius ir vėliau atlikome viso geno analizę. Visos analizės buvo pakoreguotos atsižvelgiant į amžių, lytį, tris protėvių informatyvius pagrindinius komponentus, fiksuojančius Nyderlandų gyventojų stratifikaciją (Abdellaoui ir kt., 2013), o smegenų tūrio atveju mes papildomai pakoreguoti pagal intrakranijinį tūrį.

Kadangi viso metodo analizei atlikti yra keli metodai (Mooney ir kt., 2014), nusprendėme naudoti tris dažniausiai naudojamus metodus (gama metodą, VEGAS ir „Plink set-based test“). Atsižvelgiant į tai, kad mes jau pasirinkome genus, kurių hipotezę sukėlėme, kad jie dalyvauja kortizolio lygyje, smegenų apimtyje ir MDD, mes pasirinkome tik savarankiškus genų metodus, o ne konkurencinius metodus, kurie yra tinkamesni hipotezei be hipotezių. viso genomo duomenys.

Pirmiausia buvo atlikta genų rinkinių analizė trijuose funkciniuose genų rinkiniuose, naudojant „Plink Set“ pagrįstus testus ir „Gama“ metodą.

Antra, mes atlikome viso geno analizę, naudodamiesi kiekvieno kiekvieno geno genetine aprėptimi, naudodami „Plink Set“ pagrįstus testus, „Gama“ metodo testą ir „VEGAS2“ metodą (daugiau informacijos apie kiekvieno metodo aprašymą rasite papildomoje medžiagoje). Norėdami kontroliuoti daugybinį palyginimą, pirmiausia taikėme 10 000 permutacijų, kurios kontroliavo bendrą SNP testų skaičių kiekviename gene, ir antrą kartą pritaikėme FDR korekciją viso geno lygmenyje, naudodami q 0, 05; kiekvienam genų apimties ir sąveikos tyrimui mes panaudojome FDR pataisytą p reikšmę - 0, 008; remiantis tuo, kad turime 5 fenotipus × 30 genų.

Esant reikšmingiems genų radiniams, mes ieškojome geriausių SNP, taip pat, ar SNP sutampa visuose fenotipuose. Mes tikimės, kad keli genai iš tikrųjų suvaidins daugiau nei vieną fenotipą, todėl mes ypač ieškojome viršutinių SNP sutapimo ir jų pleiotropinio poveikio keliems fenotipams.

Norėdami rasti svarbiausius hipokampo ir amigdalos tūrio duomenis, pasinaudojome internetiniais ENIGMA konsorciumo duomenimis (Hibar ir kt., 2015 m.), Ankstesnių GWAS duomenų apie rytinio kortizolio serume duomenis (Bolton et al, 2014 m.), Norėdami rasti populiariausius kortizolio duomenis. pažadindami atsakymo išvadas, ir mes panaudojome internete prieinamus Psichiatrinės genomikos konsorciumo (Ripke ir kt., 2013) duomenis, norėdami sužinoti apie svarbiausius mūsų susirgimus MDD.

Sąveika su netinkamu vaikų gydymu

Sąveika su CM buvo tiriama genų lygmeniu, naudojant „Plink“ ir „VEGAS2“ metodus. Suvestinis CM balas buvo pridėtas kaip kintamasis ir buvo sukurti SNP pagal CM sąveikos terminai. Norėdami gauti daugiau informacijos apie šią analizę, žiūrėkite papildomą medžiagą.

Rezultatai

Duomenys apie amžių, lytį ir CM buvo gauti 2327 dalyviams, iš jų 1615 asmenų, sergančių visą gyvenimą trunkančiu MDD sutrikimu, 313 pacientų, sergančių nerimo sutrikimu, ir 399 sveikų kontrolinių grupių. 1 lentelėje toliau pateikiamos mėginio charakteristikos. Visų fenotipų koreliacijos parodytos papildomoje S3 lentelėje.

Pilno dydžio lentelė

Genų rinkinio rezultatai

Nustatytame HPA ašies funkcijos lygyje tik 1 rinkinys, susidedantis iš genų, vaidinančių vaidmenį GC biosintezėje, turėjo nustatytą reikšmingą asocijaciją su hipokampo tūriu (PLINK p-vertė 0, 07 ir gama metodo p-vertė = 0, 01). Nė vienas iš kitų rinkinių neturėjo reikšmingo ryšio su nei vienu iš fenotipų (2 lentelė; visos p reikšmės> 0, 05).

Pilno dydžio lentelė

Genetiškai svarbūs rezultatai

2 lentelėje taip pat parodyti genų masto analizės rezultatai, suskirstyti pagal funkcinius rinkinius ir atskirai kiekvienam metodui.

Kortizolio pabudimo atsakas nebuvo reikšmingai susijęs su nė vienu iš pasirinktų genų, nors tarp SERPINA6 geno buvo ryški ribinė reikšmė .

DST kortizolio lygis parodė reikšmingus genų LEP ir AKR1D1 genus. Hipokampinio apimties atžvilgiu buvo reikšmingų asociacijų su genais CYP17A1 , CYP11A1 ir AVPRA1 . Amygdala tūris parodė reikšmingą ryšį visame gene su POMC ir CRH genais.

Visą gyvenimą diagnozuojant MDD, buvo nustatytas reikšmingas genų FKBP5 radinys .

Atlikdami visas genų analizes, mes ištyrėme SNP testus; Papildomoje S3 lentelėje pateikiami 20 svarbiausių kiekvieno fenotipo SNP.

Du genai ( CYP17A1 ir CYP11A1 ) parodė reikšmingą viso geno asociaciją su keliais fenotipais. Kiekvienam iš šių reikšmingų genų radinių ieškojome reikšmingų SNP reikšmingo geno fenotipų sutapimo (papildoma S4 lentelė). Persidengiančių SNP rasta CYP17A1 (rs6162, rs6163 ir rs743572) ir CYP11A1 (rs80047157 ir rs11072479) genuose; šie SNP buvo siejami ir su DST kortizolio, ir su hipokampo tūriu. CYP11A1 geno SNP atžvilgiu mažasis alelis buvo susijęs su didesniu DST kortizolio lygiu ir mažesniu hipokampo tūriu, o SNP sergantiems CYP17A1 genu - mažasis alelys buvo susijęs su mažesniu DST kortizolio lygiu ir didesniu hipokampo tūriu.

Prie šių genų analizių pridėjus rūkymo įpročius ir alkoholio vartojimą kaip kovariacinius rodiklius, nė vienas iš rezultatų nepakito (duomenys nepateikti).

Genealinių hitai

Naudodamiesi ENIGMA konsorciumo duomenimis ( N = 12 826 (Hibar ir kt., 2015)), galėtume atkartoti viso geno reikšmę hipokampo tūriui gene AVPR1 (viso geno P reikšmė = 0, 03), bet ne bet kuriam iš kiti genai. Populiariausias SNP AVPR1A, rs11174811 buvo susijęs su sumažėjusiu hipokampo tūriu (NESDA: B = −258, 8, p vertė = 0, 01; ENIGMA: B = −10, 6, p reikšmė = 0, 03). Dėl amygdalos tūrio mes galėtume pakartoti reikšmingą CRH geno radinį visame gene (viso geno p = 0, 006), bet ne su bet kuriuo kitu hitu. Viršutinis SNP rs12721510, CRH, buvo susijęs su padidėjusiu amigdalos tūriu (NESDA: B = 191, 6, p-vertė = 0, 02 ir ENIGMA: B = 16, 22, p-vertė = 0, 002). Norėdami gauti daugiau informacijos, žiūrėkite papildomą lentelę S5 papildomoje medžiagoje.

MDD taip pat galėtume pakartoti FKBP5 geno radinį PGC (remiantis N = 18 759 (Ripke ir kt., 2013)) (viso geno p reikšmė = 0, 002), o sutampanti viršutinė SNP rs4173904 buvo susijusi su mažesnė MDD rizika abejuose (NESDA: b = 0, 17, p-vertė = 0, 003 ir PGC: B = –0, 05, p – vertė = 0, 002).

Dėl kortizolio pabudimo atsakymo mes neradome jokių sutampančių SNP ir SNP, kurie yra LD; tačiau tiek GWAS (Bolton et al, 2014), tiek mūsų tyrime SERPINA6 genas parodė reikšmingas asociacijas.

Sąveika su CM

Genų lygmuo

Genų lygmenyje mes nustatėme keletą reikšmingų pakoreguotų sąveikų su CM; 3 lentelėje pateiktos viso geno sąveikos p reikšmės ir Z reikšmės, stratifikuotos CM− ir CM + reikšmingiausiems kiekvieno geno SNP. NR3C2 genui mes nustatėme visų fenotipų, kurie pasiekė (ribinę) reikšmę, sąveiką, atsižvelgiant į FDR pataisytą p reikšmę - 0, 008.

Pilno dydžio lentelė

NR3C2 genas

Keturiems mūsų fenotipams buvo būdinga reikšminga CM ir NR3C2 geno sąveika; amygdala tūris ( p-vertė = 0, 001), hipokampo tūris ( p-vertė = 0, 012), DST kortizolis ( p-vertė = 0, 004) ir MDD diagnozė visą gyvenimą ( p-vertė = 0, 036). Kiekvieno iš šių fenotipų 1 paveiksle pavaizduotos visos kiekvieno SN3 NR3C2 geno ir CM sąveikos p vertės. Mes nusprendėme daugiau dėmesio skirti šiam rezultatui, nes jis parodė, kad daugiau nei dviejų fenotipų poveikis sutampa.

Image

NR3C2 geno ir netinkamo elgesio su vaikais sąveika su keturiais skirtingais fenotipais (MDD būklė, kortizolio DST santykis, amigdala ir hipokampo tūris). Kiekvienam fenotipui buvo naudojamas skirtingas simbolis (žr. Paveikslėlio legendą) ir kiekvienas atskiras simbolis žymi asociaciją tame konkrečiame bazinės poros lokuse (kurio geno vieta pavaizduota x ašyje).

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Visų keturių fenotipų atžvilgiu buvo ryški sąveika su SNP rs17581262 (papildomas S1 paveikslas, rodantis LD blokus). 2 paveiksle pavaizduoti AA genotipo ir G-alelio nešėjų stratifikuoti rezultatai; Palyginti su asmenimis, turinčiais vieną ar daugiau pagrindinių alelių (AG ir GG genotipų) šio SNP mažesniojo alelio (AA genotipo) homozigotų, hipokampo tūris buvo mažesnis (B = −403; p = 0, 006), mažesnės amigdalos tūris (B = −221 ; p-vertė = 0, 02), ir didesnis kortizolio lygis po DST (B = 0, 04; p = 0, 03) CM atveju, tačiau SNP efekto dalyviams, neturintiems CM, hipokampo tūriui nerasta (B = 177; p = 0, 18). ), amigdalos tūris (B = 97; p = 0, 13) arba DST (B = 0, 001; p = 0, 91). Taip pat nustatėme, kad dalyviams, turintiems AA genotipą, didesnė tikimybė diagnozuoti MDD visą gyvenimą, kai jie patyrė CM (šansų santykis = 1, 95; 95% PI = 1, 59–2, 41; p = 0, 0003), nei dalyviams, kurie buvo nešioti vieną ar du G-aleliai (šansų santykis = 1, 49; 95% PI = 1, 25–1, 65; p = 0, 008). Dalyvių, sergančių CM ir be CM, skirtumų tarp AA genotipo įtakos MDD diagnozei diagnozės metu X 2 skirtumas buvo Z-balas 1, 97, p-vertė = 0, 05.

Image

Rs17581262 ir netinkamo elgesio su vaikais (CM) sąveika su skirtingais fenotipais (hipokampo tūris, amigdalos tūris ir kortizolio DST santykis). * p reikšmė <0, 05. G-alelį sudaro GG ir AG genotipas. Koreguojama atsižvelgiant į amžių, lytį (hipokampo ir amigdalos tūris taip pat koreguotas atsižvelgiant į ICV)

Visas dydis

  • Atsisiųskite „PowerPoint“ skaidrę

Diskusija

Naudodami viso geno analizę, mes parodėme, kad keli genai, žinomi kaip dalyvaujantys HPA ašies reguliavime, vaidina svarbų vaidmenį kortizolio lygyje, taip pat hipokampo tūryje, amigdalos tūryje ir MDD. Tiksliau, mes nustatėme genų, kurie, kaip anksčiau buvo įrodyta, vaidinantį su stresu susijusių sutrikimų, poveikį, pavyzdžiui, CRH amigdalos tūryje, AVPR1A hipokampo tūryje ir FKBP5 MDD. Bet mes taip pat nustatėme naujų genų, vaidinančių GC ( CYP11A1 ir CYP17A1 ) biosintezėje hipokampo tūryje ir pleiotropinės sąveikos su CM bei MR ( NR3C2 ) koduojančio geno DST kortizolio, hipokampo ir amigdalos tūryje bei MDD, hitai. statusas. NR3C2 genas buvo labiau susijęs su amygdala tūriu, hipokampo tūriu ir MDD būkle dalyviams, sergantiems CM, nei dalyviams be CM.

Kai mes sutelkėme dėmesį į aukščiausią SNP sutampančią vietą, kurioje buvo nustatyta reikšmingiausia sąveika, mes nustatėme, kad nedidelis rs17581262 alelis CM dalyviams buvo susijęs su mažesniu amygdala tūriu, mažesniu hipokampo tūriu, aukštesniu DST kortizolio lygiu ir daugiau visą gyvenimą trunkančios MDD diagnozės., o dalyviams be CM jokio poveikio nebuvo. Persidengianti viršutinė SNP rs17581262 yra NR3C2 introninėje srityje ir anksčiau nebuvo siejama su jokiu neuropsichiatriniu fenotipu. Neseniai atliktame priešlaikinio gimimo genetinės rizikos tyrime buvo rasta dviejų SNP tame pačiame lokuse, turinčių aukštą LD ( R 2 > 0, 7) su rs17581261 (Christiaens ir kt., 2015), kurie rodo, kad šis regionas vaidina įvairius fenotipus.

NR3C2 genas, koduojantis MR, yra plačiai paplitęs hipokampyje ir amygdaloje, ir manoma, kad ypač limbinės sistemos receptoriai vaidina įtaką HPA ašies slopinimui. Yra vis daugiau įrodymų, kad MR taip pat susijęs su jautrumu su stresu susijusiems sutrikimams (Klok ir kt., 2011; Otte ir kt., 2007; van Leeuwen ir kt., 2011), o tyrimai su gyvūnais parodė MR, esantį amygdaloje ir hipokampyje. tarpininkauja greitam kortizolio poveikiui ir daro įtaką streso vertinimui (Karst et al, 2010). Manoma, kad MR gali turėti įtakos psichikos sutrikimams, ypač po stipraus streso.

Ankstesni genetinio NR3C2 geno variacijos tyrimai daugiausia buvo nukreipti į gerai aprašytą haplotipą, susidedantį iš 2G / C (rs2070951) ir I180V (rs5522) SNP NR3C2 promotoriaus regione, kuris demonstruoja skirtingą aktyvumą transkripcijos, transliacijos ir transaktyvacijos metu. lygis (Joels ir kt., 2008). Šis haplotipas buvo susijęs su MDD rizika moterims (Klok ir kt., 2011), amigdalos aktyvacijos pokyčiais (Bogdan ir kt., 2012) ir padidėjusiu subjektyviu stresu bei reakcija į kortizolio stresą (van Leeuwen ir kt., 2011). Be to, NESDA tyrime anksčiau buvo nustatyta, kad pagrindinis šio haplotipo poveikis MDD ir MDD eigai nebuvo reikšmingas (Hardeveld ir kt., 2015), tačiau dalyviams, turintiems CM istoriją, CA haplotipas buvo susijęs su depresija. simptomai vyrams, bet ne moterims (Vinkers ir kt., 2015). Dabartiniame tyrime mes nustatėme, kad MDD atveju reikšmingiausia sąveika su CM nustatyta rs5520 SNP, kurio LD yra didelis su rs5522, tačiau visų kitų fenotipų reikšmingiausi radiniai buvo maždaug rs17581262, kurio LD yra labai žemas. gerai aprašytas haplotipas.

Skirtingai nei ankstesniuose tyrimuose, GC geno NR3C1 ir kortikos tropiną atpalaiduojančių hormonų receptorių genuose CRHR1 ir CRHR2, apie kuriuos anksčiau pranešta, SNP kandidatai mažai palaikomi. Ankstesnius tyrimus, kuriuose buvo pranešta apie sąsajas su MDD, sudarė arba skirtingos populiacijos (pvz., Psichozinė depresija (Keller et al, 2017)), arba pranešta apie netiesioginį poveikį epigenetikos būdu (Bakusic ir kt., 2017). Be to, kitame neseniai atliktame tyrime, tokiame kaip mūsų, nebuvo rasta jokio HPA ašies kandidato geno palaikymo ir jo vaidmens MDD (Buttenschon et al, 2017). Dėl paprastai mažesnių imčių dydžių kandidatų SNP tyrimai gali būti labiau linkę į šališkumą ir neobjektyvius vertinimus (Duncan ir Keller, 2011).

Tačiau mes radome paramą FKBP5 genui, kuris atitinka ankstesnius tyrimus, naudojant SNP kandidatus, kurie pranešė apie FKBP5 geno vaidmenį pasireiškiant depresijai (Zobel et al, 2010), gydymo reakciją ir depresijos epizodų pasikartojimą. (Binder ir kt., 2004). Į šį viso masto rezultatą taip pat buvo galima atkreipti dėmesį į PGC duomenis, ir įdomu, kad SNP, kuris reikšmingumą pasiekė abiejuose duomenų rinkiniuose, yra gerai žinomas SNP, rs4173904, kuris, kaip nustatyta, vaidina svarbų vaidmenį reaguojant į stresą (Binder et al, 2004).

Du kiti genai iš genų rinkinio, susiję su HPA ašies reguliavimu, parodė reikšmingas asociacijas, būtent, kortiką, kuris koduoja kortikos tropiną atpalaiduojantį hormoną ( CRH ), ir geną, koduojantį vazopresino receptorius 1A ( AVPR1A ). CRH genas buvo susijęs su amigdalos tūriu, kurį taip pat galėjome replikuoti naudodamiesi ENIGMA duomenimis. CRH stimuliuoja hipofizio AKTH sekreciją ir taip kontroliuoja HPA ašies aktyvumą. Be to, CRH turintys neuronai, esantys centriniame amigdalos branduolyje, inervuoja lokuso kaušelį, aktyvuodami noradrenerginę ir simpatinę nervų sistemas. Be to, CRH poveikis limbinėse smegenų srityse buvo susijęs su padidėjusia baime, budrumu, sumažėjusiu apetitu ir libido - visomis funkcijomis, susijusiomis su kova ar atsakymu į skrydį ir kurios yra sureguliuotos esant depresijai ir nerimo sutrikimams (Binder ir Nemeroff, 2010). Atsižvelgiant į tai, kad CRH genas yra labiau ekspresuojamas amygdaloje, nei hipokampyje (Flandreau ir kt., 2012), prasminga, kad mes atradome viso geno CRH geno rezultatą su amygdala tūriu, bet ne su hipokampo tūriu. Nustatyta, kad mažiausias viršutinio SNP alelis (rs12721510) yra susijęs su padidėjusiu amigdalos tūriu. Ankstesniuose tyrimuose nustatyta, kad šis SNP yra funkcinio haplotipo dalis, susijęs su padidėjusiu streso sukeltu alkoholio vartojimu ir agresyviu primato temperamentu (Barr ir kt., 2009, 2008).

Viršutinis SNP AVPR1A gene, susijęs su mažesniu hipokampo tūriu, yra žinomas funkcinis SNP, kuris anksčiau buvo nustatytas kaip susijęs su padidėjusiu AVPR1A ekspresijos lygiu prefrontaliniame žievės audinyje (Maher ir kt., 2011), o kitas tyrimas parodė, kad šis SNP ardo mikroRNR jungimosi vietą (Nossent ir kt., 2011). Šią išvadą taip pat galėtume pakartoti naudodamiesi ENIGMA konsorciumu, teigdami, kad vazopresino neurohumoralinės sistemos genetinė kontrolė taip pat turi įtakos hipokampo tūrio kitimui.

Mūsų tyrime buvo nustatyta dauguma hipokampo apimties genetinių asociacijų. Du iš genų ( CYP17A1 ir CYP11A1 ), susijusių su hipokampo tūrio kodu fermentams, kurie vaidina svarbų vaidmenį atliekant GC ir kitų neurosteroidų biosintezę ir anksčiau nebuvo siejami su neuropsichiatriniais rezultatais. Šie du genai yra ekspresuojami smegenyse (Munetomo ir kt., 2015). Mūsų tyrime nedideli CYP17A1 geno aleliai buvo susiję su mažesniu hipokampo tūriu ir padidėjusiu kortizolio kiekiu po DST. Hipokampas vaidina svarbų vaidmenį HPA ašies grįžtamojo ryšio kilpoje, o anksčiau buvo nustatyta, kad mažesnis hipokampo tūris yra susijęs su aukštesniu DST kortizolio lygiu (Knoops et al, 2010). Deja, nebuvo galima rasti jokio kito (didelio) duomenų rinkinio, kad būtų galima ieškoti genų masto įvykių, kuriuos radome. DST kortizolis laikomas kortizolio, reaguojančio į stresą, pakaitalu, o kiti genai, kuriuos nustatėme DST, buvo leptino geno LEP ir aldo-keto reduktazės 1 šeimos geno ( AKR1D1) . Anksčiau Leptin buvo susijęs su vaidmeniu atliekant endokrininius ir neuropsichinius sutrikimus (Stieg ir kt., 2015), tuo tarpu AKR1D1 katalizuoja steroidinių hormonų metabolizmą (Penning, 2015), tačiau kitaip niekada nebuvo susijęs su jokiais su stresu susijusiais sutrikimais.

Skirtingai nuo DST kortizolio, mes neradome jokių genų duomenų apie kortizolio pabudimo reakciją; tačiau reikšmingas SERPINA6 geno poveikis buvo ribinis, apie kurį taip pat buvo pranešta neseniai atliktame viso genomo tyrime dėl rytinio kortizolio lygio (Bolton ir kt., 2014). Pagrindinis skirtumas yra tas, kad GWAS buvo atliktas vienam serumo kortizolio mėginiui, tuo tarpu mes stebėjome, koks yra kortizolio pabudimo atsakas seilėse. Nepaisant to, mūsų rezultatai rodo, kad genetiniai SERPINA6 variantai gali paaiškinti kortizolio, kuris pažadina atsako lygmenis, variacijas, todėl yra tikslinga atlikti daugiau šio geno tyrimų kortizoliu ir reaguoti į stresą.

Stiprybės ir apribojimai

Didžiausias šio tyrimo privalumas yra tas, kad mes taikėme viso geno analizę, naudodamiesi visais turimais genetiniais variantais, pasirinkdami 30 genų, susijusių su HPA ašies funkcionavimu pagal įvairius fenotipus. Šis metodas sujungia viso genomo asociacijų tyrimų stiprumą, nagrinėjant bendrą geną ir kandidato SNP analizės stiprumą, nagrinėjant genų, iš kurių mes spėjome, kad jie bus susiję su pasirinktais fenotipais, pasirinkimą. Be to, ieškodami konkrečių genetinių atradimų, esančių keliuose fenotipuose, dar labiau sumažinome klaidingų teigiamų išvadų tikimybę.

Idealiu atveju mes būtume turėję nepriklausomą pavyzdį, kuris pakartotų visus mūsų radinius; tačiau tik nedaugelis grupių turi daug duomenų apie MDD, CM, kortizolio ir smegenų tūrį. Galėjome ieškoti tik genetinių asociacijų pakartojimo, o ne sąveikos su CM. Tačiau faktas, kad radome reikšmingą sąveiką tame pačiame lokomate keturiems iš penkių fenotipų, gali būti vertinamas kaip vidinis radinio patvirtinimas.

Žinoma, kad kortizoliui įtakos turi daugybė išorinių veiksnių, įskaitant amžių, gyvenimo būdo veiksnius ir ligas. Ankstesniame mūsų grupės tyrime mes nustatėme, kad kortizolio priemonės, naudojamos šiame tyrime (AUCi rytinio kortizolio, DST ir vakarinio kortizolio), neturėjo įtakos gyvenimo būdui, somatinei ligai ar mėginių ėmimo veiksniams (pvz., Pabudimo laikas ar darbo diena vs. savaitgalio diena) (Vreeburg et al, 2009). Taip pat buvo pasiūlyta, kad norint patikimai išmatuoti seilių kortizolio kiekį, reikia keletą dienų imti mėginius, ypač iškart po pabudimo (Hellhammer ir kt., 2007), tačiau tai nebuvo galimybė mūsų plataus masto tyrime. Vis dėlto šiuos atskirų priemonių patikimumo apribojimus greičiausiai kompensuos didelis tyrimo dydis.

Be MDD, taip pat būtų įdomu ištirti, kiek genetinė variacija ir sąveika su CM gali paaiškinti kitus su stresu susijusius sutrikimus, tokius kaip potrauminio streso sutrikimas ir generalizuotas nerimo sutrikimas. Deja, mūsų duomenys nebuvo tinkami tyrinėti ryšį su (specifiniais) nerimo sutrikimais, nes per mažas nerimo sutrikimo atvejų skaičius.

Apibendrinant, mes pranešame, kad keli genai, vaidinantys svarbą HPA ašies reguliavime, yra susiję su kortizolio lygiu ir kitais su stresu susijusiais endofenotipais. Konkrečiau, mes radome tvirtą teiginį , kad genų CRH, AVPR1A ir FKBP5 genai yra atitinkamai susiję su amygdala hipokampo tūriu ir MDD būkle. Be to, buvo pleiotropinė sąveika tarp CM ir MR geno MDD, DST kortizolio lygiu ir amygdala bei hipokampo tūriais, kas rodo, kad MR vaidina svarbų vaidmenį streso ir su stresu susijusių sutrikimų atvejais.

Finansavimas ir atskleidimas

NESDA tyrimo (www.nesda.nl) infrastruktūra finansuojama pagal Nyderlandų sveikatos tyrimų ir plėtros organizacijos „Geestkracht“ programą („Zon-Mw“, stipendijos numeris 10–000–1002), ją remia dalyvaujantys universitetai ir psichikos sveikata. -care organizations (VU University Medical Center, GGZ inGeest, Arkin, Leiden University Medical Center, GGZ Rivierduinen, University Medical Center Groningen, Lentis, GGZ Friesland, GGZ Drenthe, Institute for Quality of Health Care (IQ Healthcare), Netherlands Institute for Health Services Research (NIVEL) and Netherlands Institute of Mental Health and Addiction (Trimbos)). NESDA's genetic data were supported by the National Institutes of Health (NIH, R01D0042157-01A, MH081802, Grand Opportunity grant 1RC2 MH089951), Center for Medical Systems Biology (CSMB, NWO Genomics) and the Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure (BBMRI-NL). CHV is supported by a Netherlands Organisation for Scientific Research VENI grant (451-13-001) and a Netherlands Brain Foundation Fellowship (F2013(1)-216). LG is supported by a Netherlands Organisation for Scientific Research VENI grant (916-14-016). BWJHP, LvV and LS are supported by a Netherlands Organisation for Scientific Research VICI grant (918-11-302), and has received research grant funding from Johnson & Johnson. LS gratefully acknowledges support from The Netherlands Brain Foundation (F2014(1)-24), the Neuroscience Campus Amsterdam (IPB-SE-15-PSYCH-Schmaal) and from the NIH Big Data to Knowledge (BD2K) award (U54 EB020403).

Papildoma informacija

„Word“ dokumentai

  1. 1.

    Papildoma medžiaga

    Neuropsichofarmakologijos tinklalapyje (//www.nature.com/npp) pridedama papildoma informacija