Ppargc1a gly482ser polimorfizmo poveikis kairiojo skilvelio struktūrinėms ir funkcinėms anomalijoms pacientams, sergantiems hipertenzija | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Ppargc1a gly482ser polimorfizmo poveikis kairiojo skilvelio struktūrinėms ir funkcinėms anomalijoms pacientams, sergantiems hipertenzija | žmogaus hipertenzijos žurnalas

Anonim

Dalykai

  • Hipertenzija

Anotacija

Pranešama, kad peroksizomų proliferatorių aktyvuoto gama koaktyvatoriaus-1α (PPARGC1A) polimorfizmas Gim482Ser prisideda prie kairiojo skilvelio (LV) hipertrofijos vystymosi. Tačiau mažai žinoma apie galimą jo poveikį širdies disfunkcijai. Sustiprėjusi miokardo fibrozė, lydima padidėjusios KS masės, gali reikšti ryšį su kartu egzistuojančiais funkciniais sutrikimais. Mes ištyrėme PPARGC1A Gly482Ser polimorfizmo ir LV morfologijos bei efektyvumo ryšį su esmine hipertenzija, ypač atsižvelgiant į fibrozės intensyvumą. Iš viso 205 pacientams, sergantiems hipertenzija (60 ± 8 metų), atlikta echokardiografija, įvertinus širdies morfologiją, LV sistolinę (deformacijų ir deformacijų dažnį) ir diastolinę funkciją (didžiausias ankstyvojo diastolinio mitralinio srauto greitis / didžiausias vėlyvojo diastolinio mitralinio srauto greitis ( E / A )). santykis, didžiausias ankstyvojo diastolinio miokardo greičio (Em) ir E / e ′ santykis (kur e ′ yra didžiausias ankstyvojo diastolinio mitralinio žiedinio greičio santykis), serumo III tipo prokollageno aminoterminalinio propeptido (PIIINP) ir I tipo prokollageno įvertinimas. - galutinis propeptidas (PICP) - fibrozės ir PPARGC1A Gly482Ser genotipo žymenys. Tiriamiesiems, sergantiems Ser-Ser genotipu, nustatyta didesnė LV hipertrofija ir diastolinė funkcijos sutrikimai bei didesnis PICP / PIIINP nei Ser – Gly ir Gly – Gly grupėse. Atliekant daugiamatę analizę, Ser – Ser alelio buvimas buvo nepriklausoma E / e ′ ( β = 0, 17, P <0, 02), Em ( β = –0, 18, P <0, 01) ir LV masės indekso ( β = 0, 28) koreliacija., P <0, 001). Taigi, hipertenzija sergantiems pacientams PPARGC1A Gly482Ser polimorfizmas yra susijęs su LV hipertrofija ir diastoline disfunkcija, esant Ser – Ser aleliui, skatinančiam šias anomalijas. Vienas iš galimų mechanizmų, sukeliančių neigiamą poveikį diastolinei veiklai, gali būti santykinio standžiojo I tipo kolageno anabolizmo padidėjimas, palyginti su elastingesnio III tipo kolageno rodikliais, kaip rodo padidėjęs PICP ir PIIINP santykis.

Įvadas

Kairiojo skilvelio (LV) hipertrofija ir diastolinė disfunkcija, atspindinčios tipinius širdies anomalijų pasireiškimus hipertenzija (HT), yra linkusios į širdies nepakankamumą ir padidina širdies ir kraujagyslių sistemos riziką. 1 Naujausi tyrimai su gyvūnų modeliais ir su žmonėmis parodė, kad miokardo riebalų rūgščių metabolizmo pokyčiai gali prisidėti prie hipertenzinės širdies ligos vystymosi. Nustatyta, kad 2, 3, 4 peroksisomų proliferatorių suaktyvintas receptoriaus γ koaktyvatorius-1 α (PPARGC1A) yra pagrindinis transkripcijos reguliatorius, turintis mažiausiai 30 genų, dalyvaujančių miokardo energijos apykaitoje. Šis baltymas, užkoduotas PPARGC1A geno, lokalizuoto žmogaus 4p15.1 chromosomoje, vaidina svarbų vaidmenį palaikant gliukozės, lipidų ir energijos homeostazę per jo sąveiką su branduolio receptoriais PPAR-γ ir daugybe transkripcijos veiksnių. 5 Be to, siūloma, kad PPARGC1A dalyvautų reguliuojant kraujospūdį ir apsaugant nuo oksidacinio streso, taip netiesiogiai veikiant širdies veiklą. Sumažinta PPARGC1A ekspresija, parodyta atliekant širdies dekompensaciją, buvo akivaizdi kaip svarbus kenkiančių širdies sutrikimų energetinio profilio veiksnys. 7

Vienas iš PPARGC1A sintezės intensyvumą lemiančių veiksnių yra PPARGC1A geno polimorfizmas Gly482Ser, kai tiriamiesiems, sergantiems Ser aleliu, nustatytas mažesnis PPARGC1A pasiuntinio RNR lygis, palyginti su Gly / Gly homozigotiniais asmenimis. 8, 9 Įrodyta, kad paplitęs PPARGC1A geno 8 egzono missense variantas, Ser 482 alelis, kurio paplitimas population 35% bendrojoje populiacijoje yra susijęs su padidėjusiu diabeto, nutukimo ir širdies hipertrofijos pasireiškimu. 5, 10, 11 Kadangi diastoliniai procesai, ypač miokardo relaksacija, labai priklauso nuo energijos atsargų, sumažėjęs PPARGC1A aktyvumas, dėl kurio nepakankamai pakoreguojamas kardiomiocitų metabolizmas, vėliau gali prisidėti prie diastolinės disfunkcijos.

Tačiau mažai žinoma apie tai, ar Gly482Ser polimorfizmas susijęs su vėlesnių LV diastolinės disfunkcijos stadijų vystymusi, kuriai būdingas padidėjęs miokardo standumas dėl per didelės fibrozės. Toks ryšys gali būti postuluojamas atsižvelgiant į minėtą Ser alelio trofinį poveikį širdies raumeniui ir seniai pripažintą neproporcingą miokardo kolageno nusėdimo padidėjimą, susijusį su LV hipertrofija. Kaip patvirtinta dokumentuose, pluoštinių audinių apykaita miokardo srityje gali būti neinvaziškai įvertinta cirkuliuojant I tipo prokalageno karboksiterminaliniam propeptidui (PICP) ir prokollagenui III tipo aminoterminaliniam propeptidui (PIIINP), 12, 13 ir ultragarsu kalibruotam integruotam atgaliniam ratukui (IB). 14, 15 Šiame tyrime siekėme ištirti ryšį tarp PPARGC1A Gly482Ser polimorfizmo ir KS struktūrinių bei funkcinių anomalijų pacientams, sergantiems HT, ypač atsižvelgiant į fibrozės intensyvumą.

Rezultatai

Paciento savybės

Tyrimo grupės demografinės, klinikinės ir laboratorinės charakteristikos pagal Gly482Ser polimorfizmo potipius pateiktos 1 lentelėje. Laukinio tipo (Gly / Gly), heterozigotinio (Gly / Ser) ir varianto (Ser / Ser) dažniai. genotipai Gly482Ser vietoje buvo atitinkamai 41, 9%, 46, 8% ir 11, 2% - tai atitiko Hardy – Weinberg pusiausvyrą ir anksčiau pateiktus bendrosios populiacijos duomenis. 10, 19 dalyvių dažniausiai turėjo antsvorio, o cukriniu diabetu serga 33 proc. Tarp pacientų amžiaus, lyties pasiskirstymo, diabeto dažnio, KMI, kraujospūdžio, gliukozės kiekio plazmoje, lipidų profilio, inkstų funkcijos ir uždegimo aktyvavimo laboratorinių parametrų, prokollageno peptidų lygio ar vaistų recepto reikšmingų skirtumų tarp grupių nebuvo. .

Pilno dydžio lentelė

Širdies morfologija ir funkcija

Visos echokardiografinės charakteristikos apibendrintos 2 lentelėje. Ser-Ser genotipo pacientų LV masės indeksas buvo žymiai didesnis nei kitų dviejų grupių ir didesnis kairiojo prieširdžio matmuo nei Gly-Gly homozigotai.

Pilno dydžio lentelė

LV diastolinės anomalijos buvo labiausiai išsivysčiusios Ser – Ser grupėje. Tai rodo žymiai mažesni E / A ir Em nei Gly – Gly grupėje ir aukštesni E / e ′ nei kituose dviejuose genotipuose. Mažesnį E / A santykį atspindi prastesni LV diastoliniai rodikliai „Ser-Gly“ nešikiuose nei „Gly – Gly“ nešikliuose. I ir II laipsnio LV diastolinės disfunkcijos dažnis tarp grupių nesiskyrė (nė vienam pacientui nebuvo diagnozuota III laipsnio diastolinė disfunkcija).

Trijų genotipų grupių reikšmingų skirtumų tarp LV sistolinės funkcijos parametrų (išstūmimo frakcija, didžiausias sistolinio miokardo greitis, deformacija ir deformacijų dažnis) nenustatyta.

Ser – Ser alelio organizme pastebėti ryškesni miokardo akustinių savybių pokyčiai, rodantys padidėjusį audinių tankį, išreikštą didesniu kalibruotu IB kiekiu bazinėje pertvaroje ir užpakalinėje sienelėje.

Biocheminiai fibrozės žymenys

Pacientams, sergantiems Ser – Ser genotipu, buvo didesnis PICP ir mažesnis PIIINP (tiek P, tiek Gly – Gly grupė = 0, 08, 1 lentelė). PICP ir PIIINP santykis buvo žymiai didesnis Ser-Ser homozigotuose nei kitose dviejose alelinėse grupėse (1 pav.).

Image

Cirkuliacinio I tipo karboksi-galinio propeptido (PICP) ir III tipo prokologeno amino-galinio propeptido (PIIINP) santykis pagal potipį.

Visas dydis

Tarpusavio palyginimai

Kiekviename tyrimo pogrupyje vyrų ir moterų reikšmingų KS sistolinės ir diastolinės funkcijos parametrų ar fibrozinių žymenų skirtumų nenustatyta. Didesnės LV masės indekso reikšmės vyrams nei moterims nebuvo nustatytos tik pogrupyje, turinčiame Gly – Gly genotipą (3 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Sąsajos

Reikšmingi kintamieji KS funkcijos ir masės parametrų ryšiai yra pateikti 4 lentelėje. Be to, įrodyta reikšminga koreliacija tarp Ser – Ser alelio buvimo ir PICP / PIIINP santykio ( r = 0, 26, P <0, 001).

Pilno dydžio lentelė

Buvo sukurti keli daugialypiai modeliai, kad būtų galima nustatyti nepriklausomus LV funkcijos ir masės ryšius. Šių modelių kintamųjų rinkinys apėmė visus veiksnius, reikšmingai susijusius su priklausomu kintamuoju, be to, lytį, diabeto sambūvį ir tam tikrų grupių narkotikų vartojimą. Kintamieji buvo sudėti į pakopinius modelius mažėjančios reikšmės tvarka vienanarių analizių metu. Nepriklausomi lemiantys LV rodiklius buvo Ser – Ser genotipo buvimas, paciento amžius, KMI, kalibruotas IB ir diastolinis kraujospūdis. KS masės indeksas buvo nepriklausomai susijęs su Ser – Ser genotipu, paciento amžiumi, vyriška lytimi, KMI ir diastoliniu kraujospūdžiu (5 lentelė).

Pilno dydžio lentelė

Diskusija

Pagrindiniai šio tyrimo klinikiniai duomenys yra tokie, kad sergantiesiems HT PPARGC1A Gly482Ser polimorfizmas yra susijęs su LV hipertrofija ir diastoline disfunkcija, esant Ser – Ser aleliui, skatinančiam šias anomalijas. Vienas iš galimų mechanizmų, sukeliančių neigiamą poveikį diastolinei veiklai, gali būti santykinis I tipo kolageno anabolizmo padidėjimas, palyginti su III tipo kolageno rodikliais, kaip rodo padidėjęs PICP ir PIIINP santykis.

PPARGC1A reguliuoja daugybę širdies metabolizmo aspektų, įskaitant mitochondrijų biogenezę, kraujagyslių pritraukimą, riebalų rūgščių oksidaciją ir transportavimą į ląstelę bei mitochondrijas, ATP generavimą ir transportavimą į citoplazmą bei apsaugą nuo oksidacinio streso. 7 Eksperimentiniai tyrimai atskleidė kardioprotekcinę PPARGC1A funkciją, kartu su jos hipertrofija ir disfunkcija, kartu su jos nepakankamumu, ypač reaguojant į hemodinaminius ir metabolinius iššūkius. 20, 21, 22 sumažėjęs PPARGC1A aktyvumas su vėlesne mitochondrijų disfunkcija ir metabolinis perėjimas prie gliukozės vartojimo buvo rastas audinių mėginiuose, paimtuose iš nesėkmingų žmonių širdžių. 23, 24

Tarp daugelio PPARGC1A geno variantų, 25 didėjantis dėmesys buvo skiriamas Gly482Ser polimorfizmui, kuriame Ser alelis susijęs su mažesne PPARGC1A ekspresija. 8, 9 Gly482Ser polimorfizmo vaidmuo HT anksčiau buvo vertinamas daugiausia atsižvelgiant į polinkį į šį subjektą; tačiau tyrimų rezultatai buvo prieštaringi. 6, 10, 26, 27

Tiek LV hipertrofija, tiek diastolinė disfunkcija, susijusi su HT, yra daugiafaktorinės. Didelis KS masės padidėjimo kintamumas tarp atskirų asmenų, reaguojant į panašią hemodinaminę naštą, kurią sukelia HT, reiškia svarbų genetinių veiksnių, moduliuojančių miokardo hipertrofinius procesus, poveikį. Ši mintis atitinka didelių kohortos tyrimų rezultatus, kuriuose daugialypiai kintamieji modeliai, pritaikyti atsižvelgiant į žinomus rizikos veiksnius, įskaitant HT sunkumą, paaiškino tik 50% KS masės kintamumo. 28, 29

Panašu, kad PPARGC1A geno polimorfizmas yra vienas iš daugelio paveldimų veiksnių, dalyvaujančių hipertenzinės širdies ligos progresavimo kontrolėje. Dabartinis tyrimas parodė, kad Ser – Ser alelio buvimas 482 aminorūgšties padėtyje buvo susijęs su didesne hipertenzija sergančių pacientų LV mase - ryšiu, apie kurį anksčiau pranešta pirminės hipertrofinės kardiomiopatijos atvejais. 30

Patologinei širdies hipertrofijai būdingas diastolinės disfunkcijos sambūvis. Šiuos du išsidėstymus siejantys mechanizmai yra daugybiniai, įskaitant kardiomiocitų hipertrofiją, tarpląstelinės matricos kiekybinius ir kokybinius pokyčius, 31, 32, ir intramiokardo vainikinių kraujagyslių anomalijas su medialine hipertrofija ir perivaskuline fibroze. 29 Abu iš pradžių pastebėti miokardo atsipalaidavimo sutrikimai ir, žymiai labiau, vėliau padidėjęs KS standumas, daugiausia susijęs su sustiprinta miokardo fibroze, sudaro patologinį pagrindą klinikiniams širdies nepakankamumo simptomams atsirasti. Šiame tyrime mes parodėme, kad panašiai kaip LV hipertrofija, serino buvimas 482 liekanoje PPARGC1A buvo susijęs su gilesnėmis diastolinėmis anomalijomis, palaipsniui blogėjant LV diastolinės funkcijos parametrams nuo Gly – Gly per Ser – Gly, į „Ser – Ser“ grupę. Šis atradimas atitinka PPARGC1A poveikio Ser alelių nešiotojams sumažėjimą.

Pastebėta, kad padidėjęs miokardo kolageno nusėdimas yra HT. 33 Šis tyrimas pirmą kartą praneša apie ryšį tarp Ser482Gly polimorfizmo ir serologinių bei ultragarsinių miokardo fibrozės žymenų. Aukštesnės kalibruotos IB vertės, patvirtintos tiesioginiuose morfometriniuose tyrimuose, rodančios padidėjusią miokardo fibrozę, 14, 34 buvo rastos pacientams, sergantiems Ser aleliu, o tai ypač akivaizdu LV bazinėje užpakalinėje sienelėje.

Įvertinus absoliučią prokollageninių peptidų koncentraciją serume, reikšmingų skirtumų tarp tam tikrų Gly482Ser polimorfizmo variantų nenustatyta. Tačiau tolesnė analizė, atsižvelgiant į cirkuliuojančio PICP ir PIIINP lygio santykį, atspindintį I tipo kolageno ir III tipo kolageno susidarymo intensyvumą, atskleidė, kad I tipo kolageno anabolizmas vyrauja asmenims, sergantiems Ser – Ser genotipu. Žmogaus širdies pluoštų tinklą didžiąja dalimi sudaro dviejų rūšių kolagenas: I ir III tipo. Pagrindinis I tipo kolageno, įterpto į storesnius perimizinius pluoštus, bruožas yra didelis jo tvirtumas, leidžiantis sukurti tinkamą atsparumą tempimui, kad atlaikytų šlyties įtempius ir koordinuotų visą susitraukimo procesą. Atvirkščiai, III tipo kolagenas, susijęs su plonesnėmis perimizinėmis skaidulomis, suteikia miokardo elastingumą. 32 Atsižvelgiant į skirtingas kolageno izoformų savybes, atrodo pagrįsta, kad disbalansas tarp I tipo kolageno ir III tipo kolageno sintezės miokardo audinyje, teikiant pirmenybę pirminei, gali turėti įtakos LV atitikčiai ir skatinti diastolinę disfunkciją, kaip buvo Ser Ser pogrupis. Postuliuotas I tipo kolageno perprodukcija, palyginti su III tipo kolagenu Ser alelių nešiotojuose, gali būti vienas iš mechanizmų, galinčių skatinti LV diastolinę anomaliją; tačiau bendras Gly482Ser polimorfizmo poveikis šiame kontekste greičiausiai bus sudėtingesnis. Šią prielaidą gali patvirtinti faktas, kad PICP ir PIIINP santykis prarado savo reikšmę kaip nepriklausomą LV veikimą lemiantį veiksnį, įvedus Ser-Ser genotipą į daugialypius kintamuosius modelius.

Priešingai nei diastolinė funkcija, LV sistolinis efektyvumas, nustatomas pagal LV išstūmimo frakciją, didžiausias sistolinio miokardo greičio ir miokardo deformacijos rodikliai reikšmingai nesiskyrė tarp atskirų pacientų pogrupių. Tačiau mes negalime atmesti ištirto PPARGC1A polimorfizmo įtakos LV kontraktilumui, tuo labiau, kad Ser-Ser genotipo buvimas buvo nepriklausomas daugiapakopis padermės verčių numatytojas.

Mūsų išvados nesutinka su ankstesnio tyrimo, atlikto bendruomenių grupėje, rezultatais, kurie parodė mažesnę LV diastolinės disfunkcijos riziką esant Ser alelio vyrams. 8 Šį aiškų neatitikimą sunku paaiškinti remiantis turimais duomenimis. Galėtume tik spėlioti, kad gali atsirasti tokių galimų konfrontacijų, kaip antai skirtingi tyrimo imties profiliai (neatsirinkta bendra populiacija prieš hipertenziją), skirtingi analizės principai (tiriamųjų procentas, kurių savavališkai nustatytos nenormalios diastolinių parametrų reikšmės, palyginti su tiesioginiais tam tikrų genetinių variantų palyginimais) ar etniniai skirtumai prisidėjo prie tarpdalykinių rezultatų rezultatų neatitikimų. Be to, būtų reikalingi tinkami tyrimai, siekiant išsiaiškinti ryšį tarp genetinių PPARGC1A variacijų ir širdies patologijų esant HT ir kitoms ligos sąlygoms.

Apribojimai

Šis tyrimas turi keletą apribojimų, į kuriuos reikėtų atsižvelgti. Pirma, santykinai mažas imties dydis galėjo prisidėti tiek dėl reikšmingų skirtumų įrodymų trūkumo, tiek dėl kai kurių asociacijų masto pervertinimo. Antra, mes neįvertinome kraujagyslių standumo, kurį taip pat gali paveikti hipotezuoti Gly482Ser su polimorfizmu susiję fibrozinės aplinkos pokyčiai bei įtaka LV masei ir diastolinei funkcijai. Trečia, nors nebuvo įrodyta nei reikšmingų vaistų skyrimo skirtumų tarp pacientų pogrupių, nei savarankiško antihipertenzinio gydymo indėlio atliekant daugiamatę analizę, mes negalime tiksliai atmesti galimos farmakoterapijos įtakos mūsų duomenims. Ketvirta, mes neišmatuojome PPARGC1A aktyvumo, kuris, atsižvelgiant į sudėtingą daugiapakopį jo išraiškos reguliavimą, galėjo pagrįsti mūsų rezultatus.

Išvados

Šis tyrimas rodo ryšį tarp PPARGC1A Gly482Ser polimorfizmo ir LV hipertrofijos bei diastolinės disfunkcijos hipertenzija sergantiems pacientams. Sumažėjęs PPARGC1A aktyvumas, svarbus širdies metabolizmo reguliatorius Ser alelių nešikliuose, gali būti susijęs su miokardo fibroze ir vėlesniais diastolinių sutrikimų bei širdies nepakankamumo vystymusi. Šie duomenys turėtų būti vertinami tik kaip tiriamieji; tačiau jei jie bus patvirtinti didesniuose tyrimuose, jie gali pagrįsti individualizuotas, genotipu pagrįstas priemones, kuriomis siekiama užkirsti kelią širdies anomalijų progresavimui.

Image