Padidėjęs m1 / sumažėjęs m2 parašas ir th1 / th2 poslinkio požymiai lėtiniams pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, bet ne tiems, kurie serga šizofrenija | vertimo psichiatrija

Padidėjęs m1 / sumažėjęs m2 parašas ir th1 / th2 poslinkio požymiai lėtiniams pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, bet ne tiems, kurie serga šizofrenija | vertimo psichiatrija

Anonim

Dalykai

  • Diagnostiniai žymekliai

Anotacija

Pateikiame duomenis apie chemokinų, chemokinų receptorių, citokinų ir reguliuojamųjų T ląstelių (T-reg) žymenų imuninės genų ekspresiją lėtiniams pacientams, kenčiantiems nuo šizofrenijos (SCZ, N = 20) arba bipolinio sutrikimo (BD = 20), palyginti su sveika kontrolė (HC, N = 20). Mes ištraukėme RNR iš periferinio kraujo mononuklearinių ląstelių ir realiojo laiko (RT) -PCR atlikome chemokinų, chemokinų receptorių, citokinų ir T-reg žymenų mRNR kiekiui išmatuoti. Visos analizės buvo pataisytos Bonferroni. Klasikiniai monocitų aktyvacijos (M1) žymekliai il6, ccl3 reikšmingai padidėjo BD, palyginti su HC ir SCZ pacientais (atitinkamai P = 0, 03 ir P = 0, 002; P = 0, 024 ir P = 0, 021), tuo tarpu alternatyvių žymenų (M2) ) monocitų aktyvacija ccl1 , ccl22 ir il10 buvo nuosekliai sumažinta (kontrolinės medžiagos: P = 0, 01, P = 0, 001 ir P = 0, 09; SCZ tiriamieji: atitinkamai P = 0, 02, P = 0, 05 ir P = 0, 011). Kalbant apie T-ląstelių žymenis, BD pacientai palygino su HC sumažinta ccr5 ( P = 0, 02) ir padidintu il4 ( P = 0, 04) ir palygino tiek su sveikais, tiek su SCZ asmenimis, kurie sumažino ccl2 ( P = 0, 006 ir P = 0, 003) ir tgf β ( Atitinkamai P = 0, 004 ir P = 0, 007). Tarp imuninės genų raiškos ir klinikinių kintamųjų (ankstesnių hospitalizacijų, trumpos psichiatrijos skalės, vaistų dozių ir viso gyvenimo vartojimo) reikšmingų ryšių nerasta. Nors kai kuriuos žymenis ekspresuoja skirtingi imuninių ląstelių tipai, šie radiniai rodo nuoseklų padidėjusį M1 / ​​sumažėjusį M2 ženklą periferiniame kraujyje BD sergantiems pacientams, kuriems galimas Th1 / Th2 poslinkis. Priešingai, visi tirti imuninių žymenų lygiai buvo išsaugoti SCZ. Norint ištirti uždegiminio atsako reikšmingumą sergant BD, reikia atlikti dar didesnius tyrimus, bandant jį susieti su psichopatologija, gydymu ir rezultatais bei, galbūt, su smegenų jungiamumu.

Įvadas

Imuninė sistema laikoma pagrindiniu smegenų homeostazės ir plastiškumo veiksniu. 1 Imuninį atsaką gali pasiekti įgimtas arba adaptyvusis imuninis atsakas, kurie abu apima leukocitų aktyvavimą. Citokinai rodo signalą tarp leukocitų. Trumpai tariant, įgimta imuninė sistema sukelia greitą ir bendrą imuninį atsaką ir apima ląsteles (tai yra, monocitus ir makrofagus) ir tirpius mediatorius, tuo tarpu adaptyvioji sistema yra lėtesnė, bet specifiškesnė, o pagrindinis jos komponentas yra B ir T limfocitai ( komplemento sistemą ir citokinus; išsamesnį aprašymą rasite Sperner-Unterweger 2 ). Todėl citokinai yra pagrindinės imuninės sistemos signalinės molekulės ir uždegimo reguliatoriai.

Uždegimas ir imunitetas neseniai buvo pasiūlyti kaip galimi šizofrenijos (SCZ) ir bipolinio sutrikimo (BD) etiologijos komponentai. 3, 4, 5 Hope et al. 6 pacientams, lyginant su sveikomis kontrolinėmis grupėmis (HC), didelių skirtumų tarp BD ir SCZ nebuvo, išskyrus abiejų tipų pacientų tirpiojo TNF 1 receptoriaus ir von Willebrando faktoriaus lygio padidėjimą plazmoje. Kiti autoriai 7, 8, priešingai, nustatė tik padidėjusį interleukino 1β (IL1β) BD, palyginti su HC, tuo tarpu IL1β, IL-6, naviko nekrozės faktorius α (TNFα) ir CCL2 padidėjo, palyginti su HC., SCZ sergantiems pacientams. Kai kurie naujausi įrodymai rodo, kad tiek įgimta imuninė sistema, tiek adaptyviosios imuninės sistemos T ląstelės yra aktyvuotos tiek uždegime, tiek SCZ ir BD, 9, 10, parodydamos, kad tirpaus TNF-1 receptoriaus, IL-1Ra, lygis, osteoprogesterinas ir IL-6 priklauso nuo BD būklės, bet ne pacientams, sergantiems SCZ. Šie duomenys rodo skirtingą imunologinį modelį abiejose ligose.

Kalbant apie SCZ, numanomas vaidmuo jos etiopatogenezėje buvo pasiūlytas jau prieš 40 metų 11 ir tai paskatino hipotezę apie galimą citokinų disbalansą. Iš tiesų, kai kurie tyrimai parodė cirkuliuojančio uždegiminio citokinų lygio pakitimus pacientams, sergantiems 12, 13 SCZ ir jų artimiesiems, 14, 15, 16, tačiau kitų tyrimų rezultatai buvo prieštaringi. 17, 18, 19, 20, 21 Neseniai atliktas populiacijos tyrimas nustatė, kad IL-1 receptorių antagonistas yra metabolinio gretutinio pažeidimo, o ne uždegiminės etiologijos SCZ žymeklis. 22

BD buvo atlikta nedaug tyrimų, kurie nustatė T-reguliuojančių (T-reg) ląstelių trūkumą ir bendrą uždegiminių genų ekspresijos „parašą“ cirkuliuojančiuose monocituose 8, 9, 23, įskaitant PDE4B, IL1B, IL6, TNF, TNFAIP3, PTGS2, PTX3, CCL2, CCL7, CCL20, CXCL2, CCR2 ir CDC42. Be to, ūminė simptomatika buvo susijusi su didesniu priešuždegiminių citokinų (IL-1Ra, IL-8, IL-4, C reaktyviojo baltymo, TNF-α ir IL-6) kiekiu 13, 24, 25, 26, 27, bet ne visuose tyrimuose. 28, 29 Tačiau trūksta tyrimų, tiriančių BD, ir dėl metodikos kintamumo bei mažo imties dydžio išvados vis dar yra prieštaringos. Tačiau naujausios metaanalizės patvirtino citochinų pokyčių svarbą BD. 30 Šiuo atžvilgiu reikia pažymėti, kad citokinai ir chemokinai kontroliuoja imuninių ląstelių srautą į centrinę nervų sistemą ir perivenulinių uždegiminių infiltratų susidarymą, o tai gali sukelti demielinizaciją ir aksonų praradimą. 31, 32 Be to, buvo įrodyta, kad priešuždegiminiai citokinai yra susiję su kognityviniais sutrikimais žmonėms 33 ir kad graužikams T ląstelės reikalingos normaliam pažintiniam funkcionavimui. 34 Taigi pakitusi imuninė sistema gali turėti įtakos smegenų jungtumui ir pažinimui, darančiai didelę reikšmę BD patofiziologijoje.

Siekiant patikrinti imunologinės BD aktyvacijos hipotezę, šio tyrimo tikslas buvo ištirti, ar lėtinio BD mėginio uždegiminių parametrų lygiai skiriasi, palyginti su lėtiniu SCZ ir HC.

medžiagos ir metodai

Dalyviai

Tyrime dalyvavo trys grupės dalyvių. Pirmąją grupę sudarė 20 ambulatorinių ligonių, kuriems diagnozuota SCZ (14 vyrų, 6 moterys; vidutinis amžius = 39, 75 ± 7, 86). Antrąją grupę sudarė 20 ambulatorinių ligonių, sergančių BD (7 vyrai, 13 moterų; vidutinis amžius = 42, 45 ± 6, 58).

Dvi pacientų grupės buvo atrinktos iš Pietų Veronos psichiatrinių atvejų registro, 35 iš bendruomenės psichinės sveikatos registro, kuriame nurodomos keturios Veronos psichiatrijos tarnybos. SCZ ir BD diagnozės buvo nustatytos pagal DSM-IV kriterijus, naudojant DSM-IV, SCID-I struktūrinį klinikinį interviu, itališkos versijos 36, ir vėliau patvirtintos dviejų psichologų psichologų sutarimu. Taip pat buvo reguliariai atsižvelgiama į dviejų darbuotojų psichiatrų klinikinį sutarimą, kad būtų galima dar kartą patikrinti visas diagnozes pagal DSM-IV kriterijus. Į tyrimą neįtraukti pacientai, turintys kitų I ašies sutrikimų, piktnaudžiaujantys alkoholiu ar narkotinėmis medžiagomis, patyrę galvos traumą, neurologines ar medicinines ligas ir protinį atsilikimą.

Papildomi pacientų grupės išskyrimo kriterijai buvo šie: elektrokonvulsinis gydymas per 6 mėnesius prieš įdarbinimą ir gydymas imunomoduliuojančiais vaistais per pastaruosius 6 mėnesius, nėštumas, galvos trauma su sąmonės praradimu, paveldimo neurologinio sutrikimo šeimos istorija ar plūduriuojantys metaliniai daiktai kūne. . Įvertinimo metu simptomai (tą pačią dieną arba per 1 savaitę) buvo įvertinti naudojant SCZ ir BD sergantiems pacientams skirtą Trumpojo psichiatrinio įvertinimo skalę 37, tuo tarpu manijos ar depresijos simptomai būdingi tik BD grupei, vartojant Bech– Rafaelseno manijos įvertinimo skalė (BRMRS) ir atitinkamai Hamiltono depresijos įvertinimo skalė (HAM-D). 38

Trečiąją grupę sudarė 20 HC (9 vyrai, 11 moterų; vidutinis amžius = 36, 6 ± 7, 69), neturinčių DSM-IV I ir II ašių sutrikimų, jokių psichikos sutrikimų tarp jų pirmo laipsnio artimųjų, alkoholio ar alkoholio anamnezės nėra. piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis, galvos traumos nebuvimas ir jokios neurologinės ar medicininės ligos, įskaitant hipertenziją ir diabetą. Psichikos sutrikimų nebuvimas buvo nustatytas per trumpą interviu, modifikuotą iš SCID-IV ne paciento versijos. 39 Visų trijų grupių sociodemografiniai ir klinikiniai duomenys pateikti 1 lentelėje. Išskyrus tris pacientus, gydomus klopiksoliu, visi pacientai, sergantys SCZ, vartojo netipinius antipsichozinius vaistus: keturis olanzapiną, keturis klozapiną, keturis risperidoną, tris kvetiapiną, du aripiprazolą. Trys iš jų taip pat vartojo haloperidolį kartu su netipiniais. Visi BD dalyviai, išskyrus tris, vertinimo metu vartojo vaistus. Tiksliau, keturi pacientai vartojo netipinius neuroleptikus (olanzapiną), penki - tipinius neuroleptikus (du haloperidolį ir tris klotiapiną), keturi pacientai vartojo antidepresantus (vienas citalopramas, vienas fluoksetinas, vienas imipraminas ir vienas escitalopramas); 11 iš BD sergančių pacientų vartojo vieną nuotaikos stabilizatorių (vieną okskarbamazepiną, keturis ličio, keturis valproinės rūgšties ir du lamotriginą).

Pilno dydžio lentelė

Kalbant apie BD, remiantis HAM-D, aštuoniose buvo silpna depresija (HAM-D balai nuo 8 iki 17), keturiose buvo vidutinio sunkumo depresija (HAM-D balai nuo 18 iki 24), o vienas - su sunkia depresija (HAM-D balas) 25). Remiantis BRMRS, trims BD sergantiems pacientams buvo hipomanijos būsena (BRMRS balas buvo nuo 8 iki 24). Remiantis HAM-D ir BRMRS, penki pacientai buvo eimimi (HAM-D balas 7; BRMRS balas 7), o du buvo mišrios būklės (HAM-D balas> 7; BRMRS balas> 7).

Visi kontroliniai dalyviai buvo įdarbinti ligoninėje / universitete ir bendruomenės vietose žodžiu ir per skelbimus. Visų dalyvių informuotas sutikimas buvo gautas po to, kai jie suprato tyrimo tikslus ir procedūras bei problemas, susijusias su dalyvavimu tyrime. Tyrimą patvirtino Veronos Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata etikos komitetas.

RNR ekstrahavimas ir papildomos DNR (cDNR) sintezė

Kraujas buvo surinktas PAXgene kraujo RNR mėgintuvėliuose (Qiagen, Milanas, Italija). RNR buvo išgauta naudojant PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen) pagal gamintojo protokolą. cDNR buvo susintetinta iš 3–5 μg RNR, naudojant atsitiktinai paruoštą heksamero rinkinį (paruoštas naudoti, „Amersham Bioscience“, Milanas, Italija). Kraujo mėginiai buvo paimti ryte, o tiriamųjų buvo paprašyta negerti kavos ir nerūkyti cigarečių prieš atliekant kraujo paėmimą.

Realaus laiko PGR

CDNR iš ~ 100 ng pradinės RNR buvo naudojama realaus laiko (RT) PGR, naudojant iš anksto sukurtus Taqman Assay reagentus (Applied Biosystems, Monza, Italija), naudojant ABI Prism 7700 šiluminį ciklą (Applied Biosystems) pagal gamintojo protokolą. . Reakcijos buvo atliktos 25 μl tūrio ir kiekvienoje reakcijoje buvo FAM pažymėtas zondas ir nurodyto taikinio pradmenys. Žmogaus GAPDH buvo naudojamas kaip namų tvarkymo genas. Viso tyrimo metu GAPDH ir kiekvieno tikslo slenksčio parametrai buvo pastovūs. Santykinis kiekybinis įvertinimas buvo atliktas naudojant tą patį etaloninį mėginį, sveiko kraujo donoro periferinio kraujo mononuklearines ląsteles, kurių visi taikiniai buvo amplifikuojami viso tyrimo metu, ir, remiantis gamintojo instrukcijomis, rezultatai buvo išreikšti kaip savavališki vienetai (au). Vartotojo biuletenis Nr. 2, Taikomosios biosistemos). Buvo išmatuoti šie mRNR: chemokinas ( ccl1, ccl2, ccl3, ccl4, ccl5, ccl20, ccl22 ir cxcl10 ), chemokino receptoriai ( ccr3, ccr4, ccr5, ccr6, ccr7 ir cxcr5 ), citokinai ( il1 α) il4, il6, il10, il17, ifnγ, tgf β ir tnf α) ir T-reg ląstelių žymekliai ( CD25 / il2ra ir foxp3 ).

Autoantikūnai

Iš pacientų ir kontrolinių grupių paimtų serumo mėginių klinikinėje San Raffaele mokslinio instituto laboratorijoje „Laboraf“ išmatuoti antinukleariniai antikūnai (naudojant netiesioginę imunofluorescenciją): antikardiolipinas (IgG ir IgM), anti-transglutaminazė (IgA ir IgG), anti -B2mikroglubulino, anti-tireoperoksidazės ir anti-tireoglobulino antikūnai (naudojant standartinį su fermentais susietą imunosorbentų tyrimą).

Statistika

Visos statistinės analizės buvo atliktos naudojant STATA 13 (College Station, TX, JAV). Ištisiniai kintamieji buvo apibūdinti kaip vidurkis ir sd arba mediana ir intervalas, remiantis Shapiro – Wilk testo rezultatais. Kategoriniai kintamieji buvo apibūdinti kaip dažniai ir procentai, o paskirstymams lyginti buvo naudojamas X 2 arba Fišerio tikslus testas. Norint palyginti amžiaus ir kūno masės indeksą tarp trijų diagnostinių grupių, buvo atlikta dispersijos analizė, patikrinus prielaidas. Norint palyginti GAF rezultatą ir ištirti žymenų lygių skirtumus, buvo naudojamas Kruskal-Wallis testas, nes dispersijų homogeniškumas nebuvo. Dviejų grupių palyginimai buvo atlikti naudojant Manno ir Vitnio testą. Spearmano koreliacijos analizė buvo naudojama norint ištirti galimas kiekybinių kintamųjų sąsajas. Visoms analizėms buvo pritaikyta daugybinių palyginimų Bonferroni pataisa.

Rezultatai

Matavome periferinio kraujo mononuklearinių ląstelių mRNR lygius ccl1, ccl2, ccl3, ccl4, ccl5, ccl20, ccl22, cxcl10, ccr3, ccr4, ccr5, ccr6, ccr7, cxcr5, il1α, il1β, il4, il17, il10, , tgfβ tnfα, CD25 / il2ra ir foxp3 sergantiems HC, pacientams, paveiktiems SCZ ir pacientams, kuriems paveikta BD, bandant juos sugrupuoti pagal jų tikėtiną kilmės ląstelę.

M1 ir M2 monocitų aktyvacijos žymenys

Įgimtais imuninių ląstelių žymenimis mes laikėme il1 α , il1 β , il6, ccl3, ccl1, ccl22 ir il10 .

M1 žymenys il6 ir ccl3, bet ne il1 α ir il1 β reikšmingai skyrėsi tarp trijų grupių (atitinkamai P = 0, 009 ir P = 0, 007, atitinkamai Kruskalo – Walliso testas, pataisytas Bonferroni), ir buvo didesni BD sergantiems pacientams, palyginti su tiek HC (atitinkamai P = 0, 03 ir P = 0, 002), tiek SCZ pacientai (atitinkamai P = 0, 024 ir P = 0, 021; Manno – Whitney U testas, pataisytas Bonferroni; 1a ir b paveikslai).

Image

M1 žymekliai il6 ( a ) ir ccl3 ( b ) skyrėsi tarp trijų grupių (atitinkamai P = 0, 009 ir P = 0, 007; Kruskalo – Walliso testas, pataisytas Bonferroni) ir buvo sureguliuoti bipolinio sutrikimo pacientams (BD), palyginti su abiem. sveikų kontrolinių grupių (atitinkamai HCs; P = 0, 03 ir P = 0, 002) ir šizofrenija sergančių pacientų (atitinkamai SCZ; P = 0, 024 ir P = 0, 021; Manno – Whitney U testas, pataisytas Bonferroni). M2 žymekliai ccl1 ( c ) , ccl22 ( d ) ir il10 ( e ) reikšmingai skyrėsi tarp grupių (atitinkamai P = 0, 005, P = 0, 002 ir P = 0, 009; Kruskal – Wallis testas, pataisytas Bonferroni) ir buvo sureguliuoti asmenų, sergančių BD, palyginti tiek su HC (atitinkamai P = 0, 01, P = 0, 001 ir P = 0, 09), tiek su SCZ (atitinkamai P = 0, 02, P = 0, 05 ir P = 0, 011; Manno – Whitney U testas, pataisyta Bonferroni) ).

Visas dydis

Kalbant apie M2 žymenis, ccl1, ccl22 ir il10 reikšmingai skyrėsi visose trijose grupėse (atitinkamai P = 0, 005, P = 0, 002 ir P = 0, 009; Kruskalo – Walliso testas, pataisytas Bonferroni), ir buvo žymiai mažesnis asmenims, turintiems BD. tiek su kontrole (atitinkamai P = 0, 01, P = 0, 001 ir P = 0, 09), tiek su SCZ (atitinkamai P = 0, 02, P = 0, 05 ir P = 0, 011; Manno – Whitney U testas, pataisytas Bonferroni) (1c pav. –E). Atvirkščiai, nė vieno M1 ar M2 žymeklio, kuriam nustatyta SCZ, reikšmių nenustatyta ( P > 0, 05; Manno – Whitney U testas, pataisytas Bonferroni).

2 lentelėje pateiktas preliminarus analizuotų imuninių genų klasifikavimas pagal M1 / ​​M2 paradigmą. Tačiau reikia nepamiršti, kad genai, susieti su monocitų / makrofagų poliarizacija, gali atlikti svarbų vaidmenį kitose ląstelių rūšyse, tokiose kaip T-pagalbinės ląstelės.

Pilno dydžio lentelė

Th1, Th2 ir T-reg ląstelių žymenys

Th1 chemokino receptorių ccr5 reikšmingai skyrėsi tarp trijų grupių ( P = 0, 015; Kruskalo – Walliso testas, pataisytas Bonferroni ), mažesnis BD sergantiems pacientams, palyginti su HC ( P = 0, 02), bet ne su SCZ sergančiais pacientais ( P = 0, 26; Mann). - „Witney U“ testas, pataisytas „Bonferroni“; 2a paveikslas). Kitų tariamų Th1 žymenų ccl3 (kuris taip pat yra M1 žymeklis, kaip minėta aukščiau), ccl5 , ccl20 , ifnγ , cxcl 10, tnf α skirtumų tarp trijų grupių nerasta ( P > 0, 05; Kruskal – Wallis testas, Bonferroni -pataisytas).

Image

Prototipinis Th1 citokino ccr5 ( a ) reikšmingai skyrėsi visose trijose grupėse ( P = 0, 015; Kruskalo-Volio testas, pataisytas Bonferroni) ir buvo sureguliuotas BD sergantiems pacientams, palyginti su HC ( P = 0, 02), bet ne SCZ ( P = 0.26; Mannas – Whitney U- testas, pataisytas Bonferroni). Tarp trijų grupių prototipiniai Th2 citokinų ccl2 ( b ) ir il4 mRNR ( c ) ir T-reguliavimo ląstelių žymeklis tgf β ( d ) reikšmingai skyrėsi (atitinkamai P = 0, 036, P = 0, 002 ir P = 0, 001). Visų pirma, BD sergantiems pacientams sumažėjo ccl2 ir tgf β, palyginti su kontroliniais (atitinkamai P = 0, 006 ir P = 0, 004), ir asmenų, sergančių SCZ (atitinkamai P = 0, 003 ir P = 0, 007) ir padidėjusių il4, palyginti su HC ( P = 0, 04). ), bet ne SCZ pacientams ( P = 0, 145; Manno – Whitney U testas, pataisytas Bonferroni).

Visas dydis

Be to, prototipinės Th2 citokinų ccl2 ir il4 mRNR reikšmingai skyrėsi tarp trijų grupių (atitinkamai P = 0, 036 ir P = 0, 002; 2b ir c paveikslai), tuo tarpu kitų Th2 žymeklio mRNR lygių, įskaitant il10 (kuris taip pat yra M2 žymeklis, kaip minėta aukščiau), ccl4 , ccl11 , ccr3 , ccr4 ( P > 0, 05; Kruskalo – Walliso testas, pataisytas Bonferroni ). Visų pirma, BD sergantiems pacientams buvo žymiai mažesnis ccl2, palyginti su kontroliniais ir SCZ pacientais (atitinkamai P = 0, 006 ir P = 0, 003), ir didesnis il4, reikšmingai, palyginti su HC ( P = 0, 04), bet ne pacientams, sergantiems SCZ ( P = 0, 145; Mann– Whitney U- testas, pataisytas Bonferroni).

Galiausiai T-reg ląstelių žymeklis tgf β reikšmingai skyrėsi tarp grupių ( P = 0, 001; Kruskalo – Walliso testas, pataisytas Bonferroni ) ir buvo žymiai mažesnis BD sergantiems pacientams, palyginti su HC ir SCZ asmenimis ( P = 0, 004 ir P = 0, 007). atitinkamai; Mannas – Whitney U- testas, pataisytas Bonferroni; 2d paveikslas). Jokių kitų T-reg ląstelių žymenų, įskaitant foxp3 , il2ra ( CD25 ) ar ccr7 mRNR, reikšmingų skirtumų tarp trijų grupių nerasta ( P > 0, 05; Kruskalo – Walliso testas, pataisytas Bonferroni).

Nebuvo rasta jokių reikšmingų T-ląstelių žymenų skirtumų tarp tiriamųjų su SCZ ir HC ( P > 0, 05; Manno – Whitney U testas, pataisytas Bonferroni).

Žymeklių koreliacijos

Tarp kiekvienos grupės imunologinių žymenų buvo atlikta Spearman koreliacijos analizė (pataisyta Bonferroni). CD25 / il2ra ir foxp3 reikšmingai tiesiogiai koreliavo kiekvienoje grupėje (kontroliniai duomenys: Spearmano rho = 0, 739, P <0, 001; bipoliniai pacientai: Spearmano rho = 0, 854, P <0, 0001; SCZ pacientai: Spearmano rho = 0, 681, P <0, 0001). Be to, il1a reikšmingai tiesiogiai susijęs su cxcl10 pacientams, sergantiems BD (Spearmano rho = 0, 651, P = 0, 025), ir su il1b tiems, kuriems diagnozuota SCZ (Spearmano rho = 0, 611, P = 0, 043).

Klinikinis kintamas poveikis

Imunologiniai kintamieji neparodė jokio reikšmingo ryšio su GAF rodikliu ir kūno masės indeksu trijose grupėse arba su ankstesnių hospitalizacijų skaičiumi, Trumpaisiais psichiatrijos įvertinimo skalės pogrupiais (nerimas ir depresija, neigiami simptomai, teigiami simptomai ir manija) bei vaistais (tiek dozėmis, tiek visą gyvenimą skiriant antipsichozinius vaistus ir nuotaikos stabilizatorius) BD ir SCZ sergantiems pacientams (Spearmano koreliacijos analizė, P > 0, 05, pataisyta Bonferroni). Be to, reikšmingų skirtumų tarp rūkančiųjų ir nerūkančiųjų tarp žymeklių nenustatyta, o trijų grupių rezultatai buvo skirtingi ( P > 0, 05; Manno – Whitney U testas, pataisytas Bonferroni).

Antikardiolipino IgG yra dažnesni tarp bipolinių ligonių

Norėdami aptikti BD ir SCZ disimuninės būklės požymius, išmatuojome nedidelį autoantikūnų, įskaitant antinuklearinius antikūnus, IgG ir IgM antikardiolipino antikūnus, anti-β2 mikroglobulino antikūnus, IgG ir IgA anti-transglutaminazės antikūnus, grupę., antitreoglobulino ir anti-tiroperoksidazės antikūnų. Mes neradome skirtumų tarp grupių pagal visus šiuos autoreaktyvumus, išskyrus antikardiolipino IgG, kai vieninteliai keturi teigiami mėginiai buvo suskirstyti į BD sergančių pacientų grupę ( P = 0, 030; Fišerio tikslus testas). Be to, visi mėginiai buvo naudojami dažyti pelės smegenėlę - tipinę diagnostikos neuroimunologijoje naudojamą procedūrą priešuždegiminio antigeno autoreaktyvumui nustatyti. Tačiau nei HC, nei pacientų, kuriems įtakos turėjo BD ar SCZ, reakcija nebuvo nustatyta.

Diskusija

Mes tirėme palyginti nedidelio, bet labai atrinkto ir vienalyčio pacientų, kuriuos paveikė pagrindinės psichozės - BD ar SCZ, kraujo mėginius, kad nustatytume imuninį parašą, palyginti su sveikais asmenimis pagal amžių ir lytį. Mes nustatėme daugybę mieloidinių ląstelių žymenų, kurie turi būti modifikuoti BD paveiktiems pacientams, palyginti su SCZ ir HC. Mieloidinės ląstelės neseniai atsidūrė įgimto imuniteto tyrimų dėmesio centre, nes jos naujai atrado gebėjimą turėti skirtingus funkcinius fenotipus. Makrofaguose šis plastiškumas buvo supaprastintas dviem pagrindiniais poliarizacijos tipais: M1 makrofagai, laikomi priešuždegiminiais, fagocitiniais, galinčiais pakenkti audiniams; ir M2 makrofagai, laikomi imunomoduliuojančiais, audinių atstatymo ir proparatyviniais. 40, 41, 42, 43 Makrofagai susidaro iš cirkuliuojančių monocitų, ir nėra visiškai aišku, ar cirkuliuojantys makrofagai gali būti poliarizuoti. Nepaisant to, mes, kaip ir daugelis kitų ligų autorių, nustatėme nuoseklų M1 parašą, reiškiantį ir M2 žymenų sumažėjimą bipolinių pacientų periferiniame kraujyje. Tai nėra naujiena: mieloidinių ląstelių pakitimai jau buvo pastebėti bipoliniais ir psichoziniais pacientais. Įdomu tai, kad pirmuosiuose pranešimuose apie pacientų, sergančių depresija, monocitų moduliaciją, aprašomas beta-2 adrenoreceptorių sumažėjimas ( 44) ir padidėjusi fagocitozė - 45 reiškiniai, šiandien susieti su M1 poslinkiu. 40, 46 Vis dėlto nėra abejonės, kad šį lauką užėmė Drexhage ir kt. 23 aprašytas padidėjęs priešuždegiminių (M1) monocitų skaičius bipoliniais pacientais keliomis techninėmis priemonėmis. 47, 48, 49 Taigi, mūsų tyrimas yra pirmasis nepriklausomas M1 signalo patvirtinimas bipolinių pacientų periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse esančiuose monocituose, neturinčiuose medicininių gretutinių pažeidimų, ir sustiprina BD pacientų pogrupio, kuriam gali būti naudingi anti- uždegiminiai gydymo būdai. Pakeistas monocitų citokinų profilis gali būti imuninio ar uždegiminio proceso, vykstančio centrinėje nervų sistemoje, rezultatas. Pavyzdžiui, P medžiagos išsiskyrimas buvo susijęs su pagrindine depresija 50 ir taip pat gerai žinomas kaip aktyvinantis monocitus. 51 Kita vertus, didelė literatūra parodė, kaip periferiniai priešuždegiminiai citokinai sukelia depresijos elgesį tiek eksperimentinėmis sąlygomis, tiek žmonėms. 52 Turimi duomenys nerodo, ar bipolinių pacientų M1 poslinkis yra ligos priežastis ar pasekmė. Pastaruoju atveju priešuždegiminės terapinės strategijos būtų mažiau aktualios. Jei vis dėlto ši monocitų moduliacija vyksta dar prieš prasidedant ligai, greičiausiai tai susiję su jo etiologija, o terapinis taikymas gali būti ypač efektyvus.

Atsižvelgiant į T-pagalbinius žymenis, Th1 chemokino receptoriaus ccr5 BD buvo sumažintas, o prototipinis Th2 žymeklis il4 buvo padidintas BD, o tai rodo Th1 / Th2 poslinkį BD. Tačiau sumažėjęs ccl2, laikomas Th2 žymeniu, riboja galimybę sąžiningai aptarti šį poslinkį. Nepaisant to, ccl2 daugiausia išskiria monocitai ir labai gerai gali būti atsižvelgiama į aukščiau aprašytą M1 poslinkį, tokiu būdu gaunant nuoseklesnį vaizdą. Būsimi didesni BD tyrimai turėtų papildomai ištirti galimą B1 Th1 / Th2 poslinkį. Įdomu tai, kad, kaip jau buvo aprašyta, mes taip pat nustatėme sumažėjusį tgf β kiekį BD, 53, 54, kuris laikomas stipriu priešuždegiminiu mediatoriumi. 55 Dėl sumažėjusios tgf β ekspresijos pacientų, sergančių BD, smegenys gali parodyti padidėjusį jautrumą neurotoksiškumui. Priešingai, mes negalėjome patvirtinti anksčiau praneštų pagrindinių T-reguliavimo žymenų (tai yra, CD25 ir foxp3 ) išraiškos pokyčių . 56 Tačiau atsižvelgiant į tai, sumažėjęs tgf β gali sukelti šių ląstelių funkcinį sutrikimą, nes jas išskiria įvairūs leukocitai, įskaitant T-reg ląsteles.

Galiausiai antikardiolipino antikūnai buvo nustatyti tik tarp BD sergančių pacientų. Tačiau palyginti žemas dažnis ir imties dydis neleidžia daryti galutinių išvadų. Nepaisant to, buvo pranešta, kad anti-fosfolipidiniai autoantikūnai, kurių pogrupis yra antikardiolipinų autoantikūnai, yra susiję su BD. 57, 58 Todėl šią abejotiną išvadą reikia aiškiai patvirtinti didesnėje mėginių serijoje.

Aiškinant šiuos rezultatus reikia atsižvelgti į kai kuriuos mūsų tyrimo apribojimus: pirma, vidutinė ligos trukmė, nes mūsų pacientų grupės sirgo chroniškai, tyrimo skerspjūvis ir santykinai mažas mūsų populiacijos dydis . Antra, padidėjęs citokinų kiekis taip pat gali atspindėti psichikos sutrikimų, tokių kaip rūkymas, alkoholio vartojimas ir bloga fizinė būklė, bendrą medicininį gretutinį ir su gyvenimo būdu susijusius veiksnius. Rūkymas trijose grupėse buvo skirtingas, vis dėlto visi mūsų pacientai neturėjo jokių medicininių gretutinių ligų. Trečia, mūsų tyrimas buvo natūralistinis ir dauguma pacientų vartojo psichotropinius vaistus, dauguma - netipinius antipsichozinius vaistus. Manoma, kad šie vaistai nesukelia nenormalių paciento monocitų uždegimo taškų, o juos ištaiso. 59, 60 kalbant apie BD, pusė jų taip pat buvo gydomi nuotaikos stabilizatoriais, keturi iš jų buvo skirti ličiui, paprastai laikomam priešuždegiminiu. 61 Taigi mes negalime atmesti galimybės, kad kai kuriems tyrimams galėjo turėti įtakos vaistai.

Būsimi didesni tyrimai turėtų papildomai ištirti M1 / ​​M2 ir galimo Th1 / Th2 parašo reikšmingumą BD, bandant juos susieti su epizodo tipu, gydymu ir baigties rodikliais ir, galbūt, su smegenų jungtimi.