Helogeninių ligų, solidinių navikų ir imuninės sistemos sutrikimų alo- ir autoakcijų indikacijos: dabartinė praktika europoje, 2015 m. kaulų čiulpų transplantacija

Helogeninių ligų, solidinių navikų ir imuninės sistemos sutrikimų alo- ir autoakcijų indikacijos: dabartinė praktika europoje, 2015 m. kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Vėžys
  • Ligos

Anotacija

Tai yra šeštoji specialioji ataskaita, kurią Europos kraujo ir smegenų transplantacijos draugija reguliariai skelbia apie dabartinę hematopoetinio SCT praktiką ir indikacijas hematologinių ligų, solidinių navikų ir imuninių sutrikimų atvejais Europoje. Per pastaruosius metus kraujodaros SCT srityje įvyko dideli pokyčiai. Virkštelės kraujo vienetai, taip pat atsitiktiniai donorai vis dažniau naudojami kaip kamieninių ląstelių šaltiniai allo-SCT, taigi padidėja galimybė rasti pacientui tinkamą donorą. Nuolatinis kondicionavimo strategijų tobulinimas taip pat padidino ne tik galimų indikacijų skaičių, bet ir leido apsvarstyti vyresnio amžiaus pacientus ar pacientus, kuriems gresia transplantacija. Yra gausu įrodymų apie kraujodaros SCT svarbą esant ne hematologiniams sutrikimams, tokiems kaip autoimuninės ligos. Kita vertus, naujų vaistų atsiradimas ir labai veiksminga tikslinė terapija kai kuriais atvejais sukėlė iššūkį SCT vaidmeniui ar bent jau pakeitė jo padėtį tam tikro paciento gydymo armamentariume. Pateikiama atnaujinta ataskaita su pataisytomis lentelėmis ir veiklos apibrėžimais.

Įvadas

Ši ataskaita yra šeštoji Europos kraujo ir smegenų transplantacijos draugijos (EBMT) ataskaita, kurioje klasifikuojamos alogeninės ir autologinės kraujodaros SCT (HSCT) procedūros pagal Europoje vyraujančią klinikinę praktiką. 1, 2, 3, 4, 5 Nuo pirmojo pranešimo klinikinėje praktikoje įvyko didelių pokyčių, pagrįstų nauja mokslo ir technikos pažanga. Tai apima naujų indikacijų pripažinimą, bet taip pat pasikeitusias HSCT indikacijas, pagrįstas svarbiais HSCT rezultatų pokyčiais esant ne hematologiniams piktybiniams navikams, įskaitant autoimunines ligas, ir naujoms hematologinių ir ne hematologinių piktybinių navikų gydymo ne transplantacijos strategijomis. Naujos strategijos, pagrįstos virkštelės kraujo kamieninėmis ląstelėmis (CB) ar haploidentiniais donorais, žymiai išplėtė alo-SCT (alo-HSCT) metodų prieinamumą. Transplantacijos procedūrų apribojimai, tokie kaip amžius ir gretutinės ligos, buvo pakeisti dėl įvesto mažesnio intensyvumo kondicionavimo (RIC) režimo. Atnaujintos siūlomos indikacijos pateiktos 1 ir 2 lentelėse. Kaip ir ankstesnėse ataskaitose, mes bandėme apibendrinti 2015 m. Europoje transplantacijos centruose dirbančių gydytojų nuomones ir praktiką. EBMT rekomendacijos grindžiamos esamais būsimais klinikiniais tyrimais, registrais. duomenys ir ekspertų nuomonė, bet ne dėl oficialios išsamios literatūros apžvalgos. Todėl kai kurios rekomendacijos buvo pateiktos remiantis analogija, išvadomis ir žiniomis. Kiekvienas rekomendacijų skyrius buvo aptartas atitinkamoje EBMT darbo grupėje. EBMT rekomendacijos nėra skirtos kiekvienam pacientui nuspręsti, ar transplantacija yra teisingas procedūros pasirinkimas. Be to, ši ataskaita netaikoma klasifikuojant indikacijas remiantis tam tikru paruošimo režimu arba tam tikru kamieninių ląstelių šaltiniu. Klasifikacijomis siekiama pateikti rekomendacijas ir jos turi būti įvertintos kartu su ligos rizika, transplantacijos procedūros rizika ir ne transplantacijos strategijų rezultatais. Aiškinant rekomendacijas, svarbu įvertinti ne tik galimą išgyvenimą, bet ir gyvenimo kokybės ir pavėluotojo poveikio rizikos vertinimo strategiją. Toks poveikis ypač svarbus vaikams ir paaugliams.

Pilno dydžio lentelė

Pilno dydžio lentelė

Apibrėžimai

Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT)

HSCT reiškia bet kokią procedūrą, kurios metu recipientui skiriamos bet kokio tipo donoro ir bet kokio šaltinio kraujodaros kamieninės ląstelės, siekiant visiškai arba iš dalies pakeisti kraujodaros sistemą iš naujo ir pakeisti. Kamieninės ląstelės gali būti gaunamos iš BM, PB ar CB. Procedūros tikslas turėtų būti iš anksto apibrėžtas ir prieš procedūrą gautas dokumentais pagrįstas paciento (ir donoro) sutikimas.

Donorų kategorijos

Donoro tipas skirstomas į autologinį, singeninį, HLA tapačius brolių ir seserų donorus, kitus šeimos donorus ar nesusijusius donorus. Gerai suderintas nesusijęs donoras (MUD) yra apibrėžiamas kaip 10/10 arba 8/8 identiškas donoras, remiantis I klasės (HLA-A, -B, -C) ir II (HLA-DRB1, -DQB1). Neatitiktas nesusijęs donoras (MMUD) reiškia suaugusįjį nesusijusį donorą, neatitinkantį bent vieno Ag ar alelio HLA-A, -B, -C arba –DR. Vis daugėja įrodymų, kad ne visi HLA neatitikimai yra sukurti lygūs. Atrodo, kad leistini ŽLA neatitikimai suteikia panašių rezultatų, susijusių su transplantacija, palyginti su suderintais donoro šaltiniais, neva atspindi T ląstelės nesugebėjimą atpažinti būdingo ŽLA sekos skirtumo. Neleistinas HLA alelių neatitikimo derinys lemia prastesnį rezultatą. 8, 9, 10 MUD transplantacijos padidina donorų prieinamumą, tačiau organizuoti reikia laiko, nes donorai yra tikrinami ir persodinami.

Halogenistinis donoras yra šeimos narys, kurio genetinis tapatumas pacientui yra tik vienas HLA haplotipas. Privalumai, kuriuos teikia transplantacija iš atsitiktinio donoro, yra tai, kad beveik visiems pacientams yra galimybė pasirinkti geriausią donorą iš šeimos kandidatų grupės, nereikia nepagrįstai atidėti transplantato gavimo ir lengva prieiga prie donoro gaunamų ląstelių terapijos, jei reikia, po SCT procedūros. . Pagrindiniai trūkumai buvo labai stiprios transplantato-prieš-šeimininką ir šeimininko-prieš-transplantato reakcijos 11, dažnai pasireiškiančios sunkiu GVHD ir transplantato atmetimu po HSCT. Nuo devintojo dešimtmečio bandymai įveikti HLA barjerą buvo sutelkti į mieloabliacijos ir imuninės sistemos slopinimo stiprinimą 12, 13 kondicionavimo režime arba iš dalies panaikinti T ląstelių transplantato kiekį, naudojant antimocitų globuliną arba T10B9 monokloninį Ab kartu su in vivo imunotoksinu 14. kartu su CY ir steroidais po transplantacijos. Didelis progresas buvo strategijos, apimančios mieloabliacinį kondicionavimą, pagrįstą TBI, po kurio buvo persodintos didžiulės T-ląstelių išeikvotos mobilizuotos PBSC didžiulės dozės. Tai užtikrino aukštą įsisavinimo greitį, kai nebuvo GVHD, ir davė panašius gerus rezultatus tiek vaikams, tiek suaugusiesiems, sergantiems padidintos rizikos ūmine leukemija, nei MUD HSCT. 15, 16, 17, 18, 19 Pastaraisiais metais susidomėjimas T-ląstelių turinčiais HPLT, neatitinkančiais haplotipų, buvo sužadintas naujomis GVHD profilaktikos strategijomis. Didelių dozių CY panaudojimas po transplantacijos siekiant užkirsti kelią transplantato atmetimui ir GVHD po neemioabliatyvaus kondicionavimo ir T-ląstelių, turinčių pilną BM transplantaciją, buvo plačiai pradėtas taikyti Baltimorės ir Sietlo grupėse ir davė daug žadančių rezultatų, ypač kalbant apie PFS ir OS. pacientams, sergantiems piktybiniais limfoidiniais navikais, esant priimtinam transplantato nepakankamumo, GVHD ir mirštamumui nuo recidyvo (NRM). 20, 21, 22

Tarptautiniuose registruose dažnai trūksta išsamios informacijos apie nesusijusių donorų transplantacijų HLA tipizacijos ataskaitas. Kad suprastų neišsamų ŽLA apibūdinimą, Tarptautinių kraujo ir čiulpų transplantacijos tyrimų centras (CIBMTR) 23 išanalizavo 14 797 nesusijusio donoro HSCT (1995–2006), naudodamas daugiamatį regresijos modeliavimą, pritaikant veiksnius, turinčius įtakos išgyvenamumui, ir išskyrė tris grupes, kurių rezultatai skiriasi labai skirtingai. ; gerai suderintose bylose nebuvo nei identifikuoto HLA neatitikimo ir informacinių duomenų 4 lokuse, nei alelių atitikimo HLA-A, -B ir -DRB1, iš dalies suderintos poros turėjo apibrėžtą vieno lokuso nesutapimą ir (arba) trūko HLA duomenis, ir jie neatitiko atvejų buvo 2 alelių arba Ag neatitikimas. Daugiaženkliai 5 metų išgyvenamumo įvertinimai reikšmingai skyrėsi tarp anksčiau nustatytų pacientų grupių ir autoriai pasiūlė, kad šie siūlomi ŽLA pogrupiai galėtų būti naudojami, kai nėra visiškos ŽLA tipizacijos. Be to, šis patobulintas HLA atitikties statuso klasifikavimas galėtų standartizuoti ankstesnės nesusijusios su donoru HSCT patirties aiškinimą. Ši klasifikacija turėtų būti naudojama tik retrospektyviosios analizės tikslais, bet ne perspektyviniu būdu klasifikuoti tam tikro donoro ir paciento neatitikimo laipsnį.

Kamieninių ląstelių šaltiniai

Yra trys dažniausiai naudojami kraujodaros kamieninių ląstelių šaltiniai: BM, citokinų mobilizuotos PB pirmtakės (PBSC) ir CB ląstelės.

Autologiniam HSCT (auto-HSCT) PBSC yra tinkamiausias pasirinkimas dėl greitesnio kraujodaros atstatymo. Nepakankamai mobilizavus gydymą G-CSF pagrįstais režimais, daugeliui pacientų tinkamą derlių galima pasiekti vartojant CX chemokino receptoriaus 4 (CXCR4) ir iš stromos gauto 1-alfa faktoriaus (SDF-1) sąveikos inhibitorius. ), pvz., plerixaforo. 24, 25, 26 alo-HSCT yra naudojami visi trys kamieninių ląstelių šaltiniai ir turi savo specifinius pranašumus ir trūkumus. PBSC yra susiję su greitesniu įsiskiepijimu, tačiau taip pat yra susiję su padidinta lėtinio GVHD rizika, palyginti su BM. Dėl didesnės lėtinės GVHD rizikos PB HSCT gali būti mažiau patrauklus pasirinkimas vaikams ar kai kuriems pacientams, sergantiems ankstyvos stadijos liga. Kai kuriose šalyse draudžiama duoti G-CSF donorams, jaunesniems nei 18 metų. Be to, papildomas transplantato ir piktybinio naviko poveikis, pastebimas pacientams, sergantiems lėtiniu GVHD, netaikomas pacientams, sergantiems nepiktybinėmis ligomis, tokiomis kaip sunki aplastinė anemija (SAA). Todėl KM yra laikomas tinkamiausiu SAA pasirinkimu, kai naudojami ATG pagrįsti kondicionavimo režimai. 28, 29 Taip pat reikia atsižvelgti į donoro pageidavimus, nes yra skirtumų tarp šalutinių poveikių, kuriuos donorai patiria dėl BM ar PBSC derliaus.

Nesusijusios CB ląstelės dažniausiai naudojamos, kai pacientams trūksta HLA tapataus broliuko ar MUD. Papildomas pranašumas yra tas, kad CB ląsteles galima greitai gauti, todėl tai gali būti geresnis pasirinkimas, kai pacientui reikalingas skubus HSCT. Nurodymai naudoti CB kaip kamieninių ląstelių šaltinį vaikams yra tokie patys kaip indikacijos, išvardytos 2 lentelėje MUD transplantacijos atvejais. CB vienetai turėtų būti parinkti pagal HLA atitiktį ir ląstelių dozę. Svarbiausias veiksnys, darantis įtaką rezultatui, yra ląstelių dozė ir rekomenduojama mažiausia dozė - 2, 5–3 × 10 7 branduolių ląstelės / kg recipiento kūno svorio arba 2 × 107 branduolių ląstelės / kg infuzijos metu; SAA sergantiems pacientams reikia didesnės dozės -> 4 × 107 branduolių ląstelių / kg. HLA skirtumai neturėtų viršyti dviejų iš šešių, kuriuos apibūdina HLA-A, -B Ag ir HLA-DRB1 alelių tipai. Remiantis registro analize, nesusijusio CB HSCT rezultatai vaikams ir suaugusiesiems, sergantiems ūmine leukemija, yra panašūs kaip MUD BM transplantacijos. 30, 31 Suaugusiesiems, kuriems yra recidyvuojami / refrakteriniai limfoproliferaciniai sutrikimai, nesusijęs CB HSCT pasiekia panašius rezultatus nei RIC nesusijęs HSCT. 32

Norėdami įveikti ląstelių dozės apribojimą, Barker et al. 33 pradininkai naudojo dvigubos virkštelės kraujo transplantaciją, paeiliui užpilant 2 CB vienetus, o ne 1. Rezultatai buvo džiuginantys - visiems pacientams neutrofilų transplantacija buvo vidutiniškai 23 dienos (diapazonas 15–41). Ląstelių dozės ir HLA skirtumų skaičiaus reikalavimai dvigubiems vienetams yra tokie patys kaip atskirų vienetų. Taigi, tarp kiekvieno CB skyriaus ir paciento turėtų būti ne daugiau kaip du iš šešių HLA skirtumų. Įdomu tai, kad po dvigubos virkštelės kraujo persodinimo ūminio GVHD dažnis atrodo didesnis, nors šis faktas neturi įtakos NRM 34, o atkryčio dažnis yra mažesnis 35, palyginti su vieno vienkartinio virkštelės kraujo transplantacija. Registro analizė parodė, kad pacientams, sergantiems ūmine leukemija, kuriems paskirta mieloabliacinė kondicionavimo schema, dvigubos virkštelės kraujo persodinimas atrodo susijęs su mažesniu atkryčio dažniu, palyginti su suderintais susijusiais donorais, MUD ir 1-Ag MMUD, nors NRM yra didesnis, tokiu būdu nedarant jokių reikšmingų išgyvenamumo be leukemijos (LFS) skirtumų, palaikant dviejų iš dalies HLA suderinamų CB vienetų naudojimą, kai pacientams trūksta HLA suderinto donoro. 36 Keletas vieno centro ir retrospektyvių analizių pagrindžia RIC režimų naudojimą nustatant virkštelės kraujo transplantaciją. 37, 38, 39, 40

Vieno CB vieneto transplantacija su CD34 + kamieninėmis ląstelėmis iš HLA nesutampančio pagalbinio donoro (haplo-virvelės), palyginti su kitomis CB strategijomis, patikimai sumažina neutrofilų įsisavinimo laiką iki maždaug +12 dienos. 41, 42, 43. Be to, haplo-virvelė suteikia palyginamus rezultatus su kitais donorų šaltiniais, tuo pačiu leidžiant naudoti atskirus CB vienetus su santykinai mažu ląstelių kiekiu ir plečiant donorų galimybes, mažinant CB ląstelių dozės reikalavimus.

Šiais laikais, kai pacientas yra potencialus allo-HSCT kandidatas, kuriam trūksta gerai suderinto HLA donoro (HLA tapatus brolis / MUD), gydytojai susiduria su būtinybe pasirinkti vieną iš skirtingų variantų: MMUD, CB arba haploidentinius transplantacijas. Nepaisant daugybės II fazės ir stebimųjų tyrimų, atsitiktinių imčių tyrimų trūkumas apsunkina alternatyvaus donoro prioriteto nustatymą ir sprendimas iš dalies gali atspindėti transplantacijos centro tyrimų darbotvarkę, nes nė vienas kamieninių ląstelių šaltinis nėra aiškiai pranašesnis už kitą . Jei skubiai reikia donoro, CB ir haploidentinė transplantacija turi pranašumą prieš suaugusį savanorį MMUD. Jei nerimaujama dėl išankstinių išlaidų, atsitiktiniai šeimos nariai turi aiškų pranašumą prieš CB ir MMUD. Pacientams, turintiems ankstesnių infekcinių problemų, CB gali būti mažiau pageidautinas kamieninių ląstelių šaltinis dėl uždelsto kraujodaros atsigavimo ir imuninės sistemos atstatymo. Galiausiai ne visi MMUD nustatymo neatitikimai yra vienodi.

Sumažinto intensyvumo kondicionavimo (RIC) režimai

Hipotezė, kad transplantato ir naviko poveikis gali išnaikinti piktybinius sutrikimus, paskatino sukurti RIC režimus, kurie padarė alo-HSCT prieinamą terapinį variantą vyresnio amžiaus ir mediciniškai silpniems pacientams, kurie anksčiau nebuvo laikomi kandidatais į didelių dozių kondicionavimą. Net ir šiais laikais HSCT bendruomenė yra visiškai sutarusi, kaip apibrėžti RIC režimą. EBMT apibrėžime laikoma, kad bet koks režimas, kurio 50% ar mažiau lygus standartiniam kondicionavimo režimui, laikomas mažesniu intensyvumu. Tai apima ne tik 50% bendro tam tikro vaisto (arba TBI) dozės sumažinimą, bet ir vieno vaisto vartojimą standartine doze, tačiau be kitų vaistų (arba TBI), paprastai įtrauktų į standartinį protokolą (// www.ebmt.org/Contents/Data-Management/Registrystructure/MEDABdatacollectionforms/Documents/MED-ABFormsManual.pdf). Pastaraisiais metais RIC schemos yra vis labiau naudojamos ir sudaro daugiau kaip 70 proc. Visų transplantacijos procedūrų, susijusių su kai kuriomis ligų kategorijomis. Didžioji dalis šių schemų buvo įvertinta tik 1 arba 2 fazės tyrimais, tačiau atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimų šioje srityje yra nedaug.

Retrospektyvūs registrais pagrįsti tyrimai, kuriuose lyginami mieloabliaciniai kondicionavimo protokolai su RIC režimais 44, 45,

Kokybės sistemos poveikis HSCT rezultatams

JACIE (jungtinis ISCT Europos ir EBMT akreditacijos komitetas) Europoje buvo pradėtas kurti praėjusio amžiaus dešimtojo dešimtmečio pabaigoje. JACIE siekia pagerinti HSCT rezultatus, atlikdama tai pagal standartizuotą ir patvirtintą kokybės valdymo sistemą. Vis daugėja įrodymų, kad akredituotos programos laikymasis standartizuotos kokybės valdymo politikos pagerina alo-HSCT rezultatą. 60, 61

Transplantacijos procedūrų kategorija

Svarbus EBMT indikacijos dokumentų tikslas buvo klasifikuoti indikacijas ir patarti, kokioje aplinkoje turėtų būti atliekami šios rūšies transplantacijos. Jie buvo klasifikuojami kaip „priežiūros standartas“, „klinikinė galimybė“, „vystymosi galimybė“ arba „paprastai nerekomenduojama“.

Priežiūros standartas (-ai)

Indikacijos, priskiriamos „priežiūros standartui“, yra pakankamai gerai apibrėžtos, o rezultatai palyginami palankiai (arba yra pranašesni) su gydymo, kuriam netaikomi transplantacija, metodais. Akivaizdu, kad indikacijos apibrėžimas kaip priežiūros standartas nereiškia, kad HSCT yra optimali terapija konkrečiam pacientui bet kokiomis klinikinėmis aplinkybėmis. „Standartinės priežiūros“ transplantacijos gali būti atliekamos specializuotame centre, turinčiame HSCT procedūrų patirties ir tinkamos infrastruktūros, kaip apibrėžta JACIE gairėse.

Klinikinė galimybė (CO)

Klinikinio pasirinkimo (CO) kategorija grindžiama tuo, kad daugeliu indikacijų pacientų bus nedaug, todėl sunku atlikti atsitiktinių imčių tyrimus, kuriuose lyginamas įprastinis gydymas ir HSCT. Mažų pacientų grupių, gydomų šia liga pagal HSCT, rezultatai rodo procedūros veiksmingumą ir priimtiną toksiškumą. Platus galimų transplantacijos metodų asortimentas kartu su paciento veiksnių, tokių kaip amžius ir gretutinis sergamumas, įvairove apsunkina šių duomenų aiškinimą. Dabartinis esamų šios kategorijos indikacijų duomenų aiškinimas palaiko HSCT kaip vertingą pasirinkimą individualiems pacientams po kruopštaus diskusijų apie pavojų ir naudą su pacientu, tačiau HSCT vertę reikia toliau vertinti pacientų grupėms. Indikacijos pagal šią antraštę persodinimas turėtų būti atliekamas specializuotame centre, turinčiame didelę HSCT procedūrų patirtį, su tinkama infrastruktūra, kaip apibrėžta JACIE gairėse.

Plėtros (D)

Indikacijos buvo klasifikuojamos kaip besivystančios, jei yra nedaug patirties dėl šios indikacijos kartu su transplantacijos tipu ir kai reikia papildomų tyrimų HSCT vaidmeniui apibrėžti. Šios transplantacijos turėtų būti atliekamos pagal klinikinį protokolą. Toks protokolas gali būti atsitiktinis dviejų ar daugiau gydymo būdų palyginimas arba mažas bandymų ciklas, kurį vykdo transplantacijos skyriai, turintys pripažintą patirtį valdant tą konkrečią ligą ar HSCT. Ši kategorija taip pat apima iš esmės naujus ligos valdymo metodus, kurie kitoje stadijoje jau gali būti klasifikuojami pagal priežiūros standartą ar klinikinę galimybę. „Vystomojo“ transplantacijos protokolus patvirtins vietiniai tyrimų etikos komitetai ir jie turi atitikti galiojančius tarptautinius standartus. Retos indikacijos, kai oficialių klinikinių tyrimų atlikti neįmanoma, turėtų būti atliekamos atliekant struktūrizuotą registro analizę, geriausia - EBMT neintervencinį / stebėjimo tyrimą. Suprantama, kad tyrimo rezultatai yra skirti pristatyti ir (arba) paskelbti visai medicinos bendruomenei. Centrai, atliekantys transplantaciją pagal „vystymosi“ kategoriją, turėtų atitikti JACIE standartus. EBMT klinikinių tyrimų taisyklių ir reglamentų dokumentas taip pat galėtų būti naudojamas kaip gairės (//www.ebmt.org/1WhatisEBMT/Op_Manual/OPMAN16_Clinical%20Trials%20Guidelines.pdf).

Paprastai nerekomenduojama (GNR)

Į GNR kategoriją gali būti įtrauktos ankstyvosios ligos stadijos, kai įprasto gydymo rezultatai paprastai nepateisina papildomos NRM rizikos arba kai liga yra tokia pažengusi, kad pasisekimo tikimybė yra tokia maža, kad rizika, kad įprastas donoras imsis derliaus, yra didesnė. sunku pateisinti. GNR gali būti netaikomas konkrečiose situacijose, kai egzistuoja singeninis donoras. Šiai kategorijai taip pat priskiriamas HSCT dėl ligos stadijos ar būklės, kai pacientai paprastai nėra gydomi HSCT. Todėl GNR ir D šiek tiek sutampa, todėl būsimus klinikinius kai kurių šių indikacijų tyrimus gali reikėti atlikti papildomus tyrimus. GNR neatmeta, kad centrai, kuriuose pagrindinis dėmesys skiriamas tam tikrai ligai, gali tirti HSCT tokiose situacijose.

Duomenų teikimas

EBMT nariams pranešti apie transplantacijos duomenis yra privaloma, o MED-A formoje pateikiamas minimalus pateiktinų duomenų kiekis. Norint visapusiškai įvertinti tam tikrų transplantacijos strategijų poveikį konkrečioms indikacijoms, skatinama teikti duomenis didesnėje atvejų registracijos formoje (MED-B duomenys).

Įrodymų klasifikavimas

Nebuvo bandoma atlikti oficialios įrodymų peržiūros kaip indikacijos klasifikavimo pagrindo, tačiau buvo atlikta plati klasifikacija, kaip aprašyta toliau. Šioje klasifikacijoje taip pat buvo atsižvelgta į kitų nei HSCT terapinių strategijų rezultatus.

  1. Bent vieno gerai atlikto atsitiktinių imčių tyrimo įrodymai

  2. Bent vieno gerai suplanuoto klinikinio tyrimo duomenys be atsitiktinių imčių; kohortos ar atvejo kontroliuojami analitiniai tyrimai (geriausia iš daugiau nei vieno centro); kartotiniai laiko eilučių tyrimai; arba dramatiški nekontroliuojamų eksperimentų rezultatai

  3. Įrodymai iš gerbiamų institucijų nuomonių, paremtų klinikine patirtimi, aprašomųjų tyrimų ar ekspertų komitetų ataskaitų.

Transplantacijos būklė sergant konkrečiomis suaugusiųjų ligomis

Atnaujinta suaugusiųjų HSCT procedūrų klasifikacija parodyta 1 lentelėje.

Ūminė mieloleukemija (AML)

Suaugusiems pacientams, sergantiems AML, visada reikia pagalvoti apie HSCT taikymą - alo-HSCT arba auto-HSCT. Pastaraisiais metais padaryta pažanga įgyvendinant du būdus, todėl ankstesnes gaires reikia atnaujinti. Pacientai, kuriems yra gera AML prognozė pagal citogenetinius / molekulinius žymenis, tokie kaip pacientai, sergantys pagrindinio surišimo faktoriaus leukemija (t (8; 21), inv (16) arba t (16; 16)), pacientai, turintys mono- ir net biallelinių genų mutacijas CCAAT / sustiprintojo baltymo α geno (CEBPA) ir pacientams, kuriems yra NPM1 mutacija, bet nėra FlT3ITTD, kuriems anksčiau nebuvo rekomenduota transplantacija pirmojoje CR (CR1), dabar reikia įvertinti, ar ji nėra konsoliduota su auto-HSCT CR1, jei molekulinė. remisija be žymens, aptinkamo leukaferezės produktuose; arba alogeninei transplantacijai su HLA tapačiu broliu, bet ne su kitu donoru. Šios rekomendacijos pateikiamos iš daugelio pranešimų, įskaitant EBMT tyrimus 62 ir kelių atsitiktinių imčių tyrimų 63 analizę, kuriuose dalyvavo 2983 pacientai, kuriems buvo atlikta CEBPA mutacijos būklė, ir kurie parodė, kad išgyvenimas be atkryčio buvo žymiai pranašesnis pacientams, vartojantiems alo-HSCT. arba auto-HSCT CR1, palyginti su chemoterapija ( P <0, 001), su geresnės OS tendencija ( P <0, 12). Kadangi vis dar reikia patvirtinimo, auto- ir alo-HSCT su genoidentiniu donoru šiems pacientams šiuo metu yra CO, laukiantis, kol jis bus klasifikuojamas kaip standartinis priežiūros būdas.

Pacientai, sergantys CR1, bet kliniškai lėtai reaguojantys pacientai (kuriems reikia daugiau nei vieno indukcijos kurso, kad būtų pasiekta CR1, arba kaip pakaitinis žymeklis, intervalas nuo diagnozės didesnis nei 40 dienų) ir (arba) turintys kitus blogus prognozės rodiklius, tokius kaip M5 ar M6, pagal FAB klasifikaciją, prasta citogenetika, apibrėžta kaip sudėtingas kariotipas (daugiau nei trys anomalijos) arba monosomija 7, inv (3) (q21q26), t (6; 11) (q27; q23), t (6; 9) (p23; q34) arba t (11; 19) (q23; p. 13) 64 ir (arba) turinčius FLT3ITD ar MLL molekulinę mutaciją, turėtų būti persodinami su geriausiu prieinamu donoru, įskaitant genoidentinius šeimos narius, nesusijusius donorus, CB ir haploidentinius donorus. priežiūros standartas; auto-HSCT nerekomenduojama.

Visi kiti CR1 pacientai, turintys kitokių citogenetinių anomalijų ar normalų kariotipą, priklausantį vidutinės rizikos kategorijai, gali kandidatuoti į visų rūšių HSCT iš gerai HLA suderinto susijusio ar nesusijusio donoro. Neseniai auto-HSCT atgavo susidomėjimą dėl kelių patobulinimų, tokių kaip sumažėjęs NRM, įvedus IV BU prieš transplantaciją, 65 geresnis MRD stebėjimas atliekant imunofenotipų nustatymą 66 ir molekulinė biologija, pavyzdžiui, WT1 perdėta ekspresija 67 ir, galbūt, su palaikomosios terapijos pradžia po autologinės transplantacijos. 68 Kitų molekulinių žymenų kaip AML pogrupių, turinčių aiškias prognozes, analizė vis dažniau naudojama sprendimų priėmimo tikslais, tačiau jie vis dar tvirtinami. 69, 70 Šiuo metu kai kuriais terapiniais tyrimais vertinama pagal riziką pritaikyta ir į MRD nukreipta transplantacijos strategija, kai MRD neigiami pacientai yra autografuojami ir MRD teigiami pacientai persodinami. Šiems pacientams alo-HSCT yra standartinė priežiūros priemonė, o auto-HSCT išlieka klinikine galimybe, laukiančia tolesnio įvertinimo. Tačiau, nors yra nemažai duomenų, rodančių geresnius alo-HSCT rezultatus su genoidentiniais donorais, palyginti su auto-HSCT, tokių duomenų nėra, lyginant auto-HSCT su alogenine transplantacija su alternatyviais donorais. Be to, gyvenimo kokybė yra geresnė po autologinio, nei alogeninio transplantacijos. Todėl MRD neigiamiems pacientams auto-HSCT yra klinikinė galimybė, laukiant atsitiktinių imčių tyrimų rezultatų, kad būtų galima patobulinti transplantacijos kategoriją. Neseniai atliktame CIBMTR 72 retrospektyviame tyrime padaryta išvada, kad nesant suderinto brolių ar seserų donoro, auto-HSCT gali suteikti priimtina alternatyvi terapija po remisijos pacientams, sergantiems AML, sergantiems CR1.

Pacientai, kuriems AML 3 sukelia CR2 ir MRD negatyvumą, turėtų būti autografuojami (S), nes rezultatas yra panašus arba geresnis nei po alogeninės transplantacijos. 73, 74, 75

Ūminė limfoidinė leukemija (VISI)

HSCT sritis suaugusiesiems VISI išlieka prieštaringa. Įdiegus agresyvesnius chemoterapijos režimus iš modelių, sukurtų vaikams, paaugliams ir jauniems suaugusiesiems, sumažėjo alogeninės transplantacijos poreikis daugumai jaunesnių nei 35 metų pacientų. Atvirkščiai, alo-HSCT išlieka standartas, skiriamas pacientams, kuriems kyla didelis pavojus, pavyzdžiui, lėtai remiteriais ar steroidų ir (arba) chemoterapijai atspariais pacientais, vyresniems nei 35 metų pacientams ir visiems pacientams, kuriems po CR1 pasireiškia atkrytis. Neseniai atliktas atsitiktinės atrankos tyrimas, kuriame buvo lyginami 433 suaugusių VISŲ pacientų rezultatai, palyginti su standartinės rizikos pacientais, lyginant brolių ir seserų donorą ir ne donorą, todėl donorų grupėje LFS po 5 metų buvo žymiai geresnė: 60 ir 42% (rizikos santykis). : 0, 60; P = 0, 01). 76, 77

Dideliame EBMT retrospektyviniame tyrime, atliktame 2003 m. 78 iš viso 1402 pacientams, persodintiems 1990–2000 m. Kartu su genoidentiniu donoru, buvo galima nustatyti tris prognozavimo grupes, remiantis trimis prognostiniais veiksniais: amžiumi (jaunesniais ir vyresniais nei 35 metai), atsaku indukcijai (greitiems ir lėtiems pernešėjams) ir donoro lytiniams santykiams. Į 1 grupę (gera prognozė) buvo įtraukti pacientai, jaunesni nei 35 metų, kuriems CR1 pasireiškė per vieną indukcijos kursą ir kurie turėjo būti persodinti naudojant bet kokį kitą lyties derinį, išskyrus moterį į vyrą (0 balas), 2 grupė (tarpinė) su vienu nepageidaujamu veiksniu (1 balas). ) ir 3 grupė (bloga prognozė) su dviem ar trim neigiamais kriterijais (2 ir 3 balai). 3 metų LFS buvo atitinkamai 56%, 48% ir 29%, o OS buvo atitinkamai 65%, 53% ir 29%. Kai kuriuose naujausiuose tyrimuose nagrinėtas auto-HSCT klausimas: pavyzdžiui, metaanalizė naudojant 13 tyrimų, kuriuose dalyvavo 2962 pacientai, iš kurių 79 buvo 79, išskyrus Filadelfijos chromosomos teigiamus (Ph pos) pacientus, duomenis, parodė pacientų, išgyvenusių panašius išgyvenimus, išgyvenamumą. donoro ir seseries donoras ir jaunesniems nei 35 metų pacientams (OR = 0, 79, P = 0, 0003), bet ne vyresniems (OR = 1, 01, P = 0, 9), nes vyresnio amžiaus pacientams didesnė NRM absoliuti rizika. Atliekant šią analizę, nebuvo pastebėtas teigiamas autografų poveikis.

Šiame kontekste autologinio transplantacijos vietą sunku įvertinti. Vyresniems nei 55 metų pacientams labai neseniai atliktas retrospektyvus EBMT tyrimas (Giebel S, asmeninė komunikacija), kuriame dalyvavo 267 pacientai, gydyti RIC-allo ir 179 pacientai, kuriems CR atlikta autografija, parodė geresnius auto-HSCT rezultatus su OS tikimybe. po dvejų metų 44% RIC-allo ir 57% auto-HSCT ( P = 0, 02), dėl žymiai sumažėjusio auto-HSCT NRM (atitinkamai 23% ir 11%, P = 0, 002).

Neseniai atliktas EBMT retrospektyvus tyrimas, susijęs su Ph pos pacientais 80 rodo, kad auto-HSCT rezultatai laikui bėgant žymiai pagerėjo: OS tikimybė per 3 metus padidėjo nuo 16% transplantacijų, atliktų 1996–2001 m., Iki 48%, 2002–2006 m. 57% 2007–2010 m. ( P <0, 0001); LFS buvo atitinkamai 11%, 39% ir 52% ( P <0, 0001). Recidyvo dažnis sumažėjo atitinkamai nuo 70 iki 45% ir 45% ( P = 0, 01), tuo tarpu NRM buvo 19%, 15% ir 3% ( P = 0, 08). Atliekant daugiamatę analizę, auto-HSCT metai buvo vienintelis nepriklausomas veiksnys, turėjęs įtakos gydymo nesėkmės rizikai (rizikos santykis = 0, 37; P <0, 001). 22 pacientų, gydytų tirozinkinazės inhibitoriais (TKI), pogrupyje, kuriam autologinio transplantacijos metu buvo visiškai molekulinė remisija, 3 metų LFS dažnis buvo 65%. Laikui bėgant buvo sukaupti duomenys, rodantys, kad auto-HSCT MRD negatyvo metu, gautas naudojant TKI, yra susijęs su gerais rezultatais.

Suaugusieji, sergantys VIS ir turintys nuolatinį ar recidyvuojantį MRD, yra kandidatai į alo1-HSCT CR1 iš HLA tapataus brolio ar sūnaus giminaičio arba nesusijusio donoro. ALL-HSCT standartinės rizikos pacientams, sergantiems CR1, turėtų būti atliekamas pagal klinikinį protokolą. Pacientai, kuriems recidyvas pasibaigia po chemoterapijos ir pasiekia CR2, yra kandidatai į alo-HSCT iš HLA tapataus brolio, nesusijusio donoro ar kitų alternatyvių donorų, tokių kaip CB ar haploidentinis donoras. Pacientams, kurių Ph poz arba Ph neigiami (Ph neg) VIS ir kurių MRD būklė neigiama, auto-HSCT yra klinikinė galimybė. Nepaisant senų teigiamų pranešimų, palaikomosios terapijos vaidmuo po transplantacijos po autologinio gydymo nėra žinomas. 81

Lėtinė mieloleukemija (LML)

HSCT išlieka vienintelis gydantis LML. Tačiau atsiradus TKI, alo-HSCT negalima rekomenduoti visiems pacientams, turintiems tinkamą donorą, kaip pirmąjį pasirinkimą po diagnozės nustatymo. Imatinibas turėtų būti pirmojo pasirinkimo terapija visiems lėtinės stadijos pacientams. Kai kuriems pacientams, kuriems pasireiškė molekulinė remisija po gydymo imatinibu, molekulinė remisija išliko vidutiniškai 24 mėnesius po šio vaisto vartojimo nutraukimo. 82 Pacientai, kurių atsakas nėra optimalus arba kuriems neveiksmingas pirmosios pagalbos gydymas pagal Europos leukemijos tinklo (ELN) gaires, turėtų kuo anksčiau pradėti ieškoti tinkamo donoro (broliuko ar sutuoktinio ar nesusijusio). Jie turėtų būti gydomi antros eilės TKI ir yra kandidatai kuo greičiau pradėti HSCT, jei jų EBMT rizikos balas yra 0–1, arba tuo atveju, jei ankstesnis citogenetinio ar hematologinio atsako į imatinibą praradimas, jei jų EBMT rizikos balas yra ankstesnis. yra 0–4. Jei hematologinio atsako į antrosios eilės gydymą nėra, pacientai gali būti skirti alo-HSCT pagal bet kurį EBMT rizikos koeficientą (šiems pacientams gali būti naudingas gydymas trečiosios eilės TKI prieš HSCT, atsižvelgiant į ABL mutacijų analizę). Pacientams, kuriems nustatyta ABL mutacija, atspari antrosios kartos TKI, gali būti atliekamas HSCT, jei jų EBMT rizikos koeficientas yra 0–4, jei imatinibo nepavyksta suvartoti.

Pasirengę HSCT pacientai, sergantys pažengusia faze, gali ruoštis TKI arba intensyviai gydyti ± TKI, kaip pasiruošimą HSCT. HSCT turėtų būti atliktas kuo greičiau, pasiekus antrąją lėtinę fazę, nereikia gilių citogenetinių ar molekulinių reakcijų. Antrosios lėtinės fazės pacientai yra kandidatai į alo-HSCT iš HLA tapataus sūnaus, nesusijusio donoro ar kitų alternatyvių donorų, tokių kaip CB ar haploidentinis šeimos donoras. Pacientas, turintis singenezinį donorą, visada yra HSCT kandidatas į standartinį kondicionavimą. Auto-HSCT turėtų būti rekomenduojamas tik atliekant klinikinius tyrimus.

Mielo proliferaciniai sutrikimai, išskyrus LML

Šiandien Allo-HSCT yra vienintelis gydymas pacientams, sergantiems mieloproliferaciniais sutrikimais. Policitemija vera ir esminė trombocitemija paprastai nėra alo-HSCT indikacijos, išskyrus atvejus, kai liga progresavo iki mielofibrozės ar antrinės leukemijos. 83

Atsižvelgiant į tai, kad trūksta alternatyvių gydymo būdų, alo-HSCT yra pagrįstas pirminės mielofibrozės gydymas, kai yra tarpinis II ir didelis pavojus pagal dinaminį tarptautinį prognozės indeksą (DIPSS). Mielofibrozė po esminės trombocitemijos arba -polititemijos vera, taip pat turėtų būti laikoma alo-HSCT indikacija visiems jaunesniems nei 65 metų pacientams. 84 Jaunesniems pacientams transplantacija I tarpinėje dalyje pateisinama atskirais atvejais. Allo-HSCT su mažos rizikos DIPSS patirtis yra ribota ir tebėra prieštaringa. Turimi duomenys nepatvirtina splenektomijos prieš HSCT. JAK inhibitorių įvedimas gydant mielofibrozę gali padėti pagerinti konstitucinius simptomus ir sumažinti blužnies dydį prieš transplantaciją. Auto-HSCT nerekomenduojamas ir turėtų būti atliekamas tik atliekant klinikinius tyrimus.

Mielodisplastiniai sindromai (MDS)

Allo-HSCT laikomas pasirinktu gydymo būdu suaugusiems pacientams, sergantiems MDS ar AML, išsivysčiusiems iš MDS, ir suteikia didelę galimybę ilgalaikiam išgyvenimui be ligos, jei gydymas atliekamas prieš ligos progresavimą arba jei pacientas yra persodinamas CR po chemoterapijos. Tarptautinė prognozės balų sistema (IPSS) yra vertinga priemonė įvertinti paciento prognozę be HSCT. Taip pat gali būti atsižvelgiama į papildomus prognostinius veiksnius, tokius kaip kelių linijų displazija ir kraujo perpylimo poreikis. 85 Atrodo, kad alo-HSCT rezultatai yra geresni, jei transplantacijos metu pūtimo skaičius neviršija 5%. Europoje praktika gydyti MDS sergančius pacientus, kurių kaulų čiulpų perteklius yra didesnis, remisijos indukcijos terapija, tačiau šis požiūris nebuvo pagrįstas būsimais klinikiniais tyrimais. Gydymas azacytidinu prieš HSCT yra dar viena galimybė sumažinti atkryčio riziką, tačiau dar neįrodyta. Sprendimas tęsti alo-HSCT turėtų būti grindžiamas ligos rizika ir transplantacijos procedūros rizika, įvertinta EBMT rizikos balais. Didelio Europos tyrimo rezultatai rodo, kad auto-HSCT gali būti rekomenduojamas pacientams, turintiems geros rizikos citogenetines savybes. 86

Lėtinė limfoleukemija (LLL)

Allo-HSCT, gautas iš HLA tapataus brolio ar gimdyvės, yra gydymo būdas jauniems pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi fludarabino turinčiais režimais ir kuriems po to progresuoja, ir sergantiems menkos rizikos liga, apibrėžta klinikiniais ir citogenetiniais / molekuliniais vertinimais. 87 Brandos II fazės tyrimai ir registro analizės parodė, kad alo-HSCT yra vienintelis gydymas, galintis gydyti. Priešingai nei įprastas gydymas, jis gali užtikrinti ilgalaikę ligos kontrolę net genetiškai nepalankiais ir ugniai atspariais atvejais ir yra akivaizdžiai pranašesnis už bet kokį kitą gelbstinčiąją chemoterapiją. 88 Žadama nauja BTK, PI3K ir BCL2 inhibitorių klasė gali būti laikoma gydymo alternatyva pacientams, kuriems yra didelė su gydymu susijusio mirštamumo rizika.

Limfomos

Difuzinė stambiųjų B ląstelių limfoma (DLBCL)

Auto-HSCT išlieka ritualimabo epochos pacientų, kuriems yra chemiškai jautrus DLBCL atkrytis, priežiūros standartu. 89, 90, 91 Atsižvelgiant į auto-HSCT vertę kaip konsolidaciją po pirmojo pasirinkimo DLBCL gydymo rituksimabo turinčiais preparatais, HSCT išgyvenimo nauda nebuvo įrodyta keliuose randomizuotuose III fazės tyrimuose. 91, 92 Todėl išankstinis autologinis HSCT negali būti laikomas gydymo standartu DLBCL. Auto-HSCT nėra toks efektyvus pacientams, kuriems yra chemoterapinė DLBCL, tačiau didelę jų dalį gali lemti ilgalaikis išgyvenimas. 93

Pacientams, kurie atkrenta po auto-HSCT dėl DLBCL, efektyvaus gydymo perspektyvos yra tik ribotos. Nors turimi įrodymai daugiausia grindžiami registro tyrimais, atrodo, kad alo-HSCT gali užtikrinti ilgalaikę ligos kontrolę iki 40% pacientų, sergančių DLBCL, kuriems auto-HSCT nepavyko, ypač jei jie atliekami dėl chemiškai jautrios ligos. 94, 95 Taigi, alo-HSCT turėtų būti laikomas gelbėjimo galimybe pacientams, kuriems yra ši liga. 91 Šią mintį patvirtina II etapo perspektyvinis tyrimas. 96 Alogeninės medžiagos vertė, palyginti su auto-HSCT, esant DLBCL padidėjusios rizikos atkryčiui ar ugniai, turi būti apibrėžta atliekant tolesnius tyrimus.

Folikulinė limfoma (FL)

Although in the rituximab era still not proven by a prospective randomized trial, auto-HSCT is considered as standard treatment option in patients who are in first or subsequent relapse of FL. 91, 97 In contrast, prospective phase-III trials from the pre-rituximab as well as from the rituximab era have failed to show a survival benefit of consolidating auto-HSCT performed in first FL remission, 98 implying that upfront auto-HSCT in FL should be performed only within the framework of a prospective clinical trial. 91, 97 Results of auto-HSCT in truly refractory FL are poor. These patients should be offered alternative approaches. Long-term follow-up of retrospective studies of auto-HSCT for relapsed FL concordantly show that disease recurrence becomes increasingly infrequent after 6–8 years of follow-up, indicating that auto-HSCT could have curative potential in a subset of patients with FL. 99 Disease control after auto-HSCT might be further improved by rituximab maintenance as shown in a randomized phase-III clinical trial. 100

FL generally appears to be highly sensitive to graft-vs-lymphoma effects, translating into a pronounced efficacy of allo-HSCT in terms of relapse prevention in this disease. 101, 102 However, owing to the good efficacy of first-line immunochemotherapy and in the absence of valid predictors of adverse outcome, there is no place for allo-HSCT in FL in first remission. Similarly, investigators tend to prefer immunochemotherapy with or without auto-HSCT for second-line treatment of FL. A prospective trial randomizing autologous vs allo-HSCT in this condition had to be closed prematurely because of slow accrual. 103 Supported by evidence from several retrospective uncontrolled studies, allo-HSCT therefore is reserved as a potentially curative option for those patients who have failed auto-HSCT or multiple therapy lines, or who have become refractory. 91, 97, 104

Waldenström's macroglobulinaemia (lymphoplasmacytic lymphoma with IgM gammopathy) (WM)

Small retrospective studies and a large registry analysis suggested that auto-HSCT might improve the outcome of WM when applied as first-line consolidation. 105, 106 With the event of more effective agents, such as rituximab, purine analogues and bortezomib, this approach is increasingly questionable and should not be followed outside of clinical trials. In contrast, auto-HSCT is an option for salvage therapy in selected patients with chemosensitive disease who have not been exposed to numerous treatment lines. 106, 107 There is circumstantial evidence (effects of DLI and chronic GVHD, plateau in the relapse curves, efficacy in refractory disease) from registry studies that graft-vs-lymphoma is effective in WM. 108, 109 Thus, allo-HSCT has been advocated as a treatment option for younger individuals with aggressive clinical course. 110 Although a clear definition of high-risk WM is missing, indications for allo-HSCT might be considered along the criteria for poor-risk CLL (purine analogue refractoriness and relapsed disease with TP53 lesion). 87

Mantle cell lymphoma (MCL)

Auto-HSCT consolidation is considered as standard part of first-line treatment of younger (<60–65 years) patients with MCL. 93 This is based on several uncontrolled studies and one prospective randomized trial comparing auto-HSCT consolidation with IFN maintenance in patients with MCL in first remission. 111 This trial demonstrated that auto-HSCT provides a significant PFS benefit, and-after longer follow-up-also an OS benefit over IFN. 112 The results of upfront auto-HSCT in MCL can be further improved by incorporation of rituximab and high-dose ara-C into the induction regimen as observed in prospective randomized trials and cohort studies. 113, 114 A registry analysis suggested that the benefit of auto-HSCT may also be relevant in fit elderly patients (65–70 years). 115 The prognosis of patients with relapsed or refractory MCL relapse is generally poor. Although the results of salvage auto-HSCT are inferior to first-line transplants, auto-HSCT remains a rescue option for transplant-naïve patients. 93, 116, 117

Although merely supported by retrospective studies, in the absence of reasonable alternative treatment options, allo-HSCT seems to be the only modality capable of providing long-term disease control in patients with relapsed and even refractory MCL. 117, 118 Therefore, it is consensus to recommend allo-HSCT to patients with MCL who relapse or become refractory after auto-HSCT or an appropriately intensive pre-treatment. 93 In contrast, there is no evidence to support upfront allo-HSCT in MCL outside of clinical trials. It remains to be shown whether novel molecular drugs, such as B cell receptor kinase inhibitors, will affect HSCT indications in MCL or other B cell malignancies in the future. 119

T-cell lymphomas

Peripheral T-cell lymphomas usually carry a very poor prognosis. On the basis of results from phase II trials and registry analyses, auto-HSCT as consolidation of a first response represents a reasonable treatment option, 120, 121, 122 whereas its role in the relapse setting is less clear. It might be best supported in chemosensitive ALCL-type peripheral T-cell lymphomas without prior autologous transplantation. 123 The value of allo-HSCT as first-line consolidation in peripheral T-cell lymphoma is still under investigation. In contrast, phase II trials and registry analyses strongly support the notion that allo-HSCT is effective in relapsed and refractory peripheral T-cell lymphoma and the only curative modality in this condition. 122, 123, 124, 125, 126

Mycosis fungoides (MF) and Sézary syndrome are the most common forms of primary cutaneous T-cell lymphomas. 127 Although early stage MF has an excellent outcome, patients with EORTC/ISCL stages IIB to IV MF and Sézary syndrome have a dismal prognosis with conventional therapy, with median survivals of only 1–3 years from the time of diagnosis. 128, 129, 130 Auto-HSCT can induce cutaneous T-cell lymphoma responses in these patients, but they are almost universally very short-lived, with median time to progression of 2–3 months, and therefore it is generally not recommended as a therapeutic strategy. 131 Conversely, allo-HSCT offers patients with advanced-stage MF and Sézary syndrome a clinically relevant and persistent graft-vs-MF/Sézary syndrome effect, leading to OS rates of 54% at 3 years, 46% at 5 years and 44% at 7 years, 132, 133 which despite the lack of well-designed comparative trials, would suggest this to be an advantageous and potentially curative option for these patients compared with their outcomes with only conventional therapy.

Hodgkin lymphoma (HL)

Auto-HSCT is the standard therapy for patients with HL in first chemosensitive relapse or refractory to first-line therapy but sensitive to salvage therapy as shown by two prospective clinical trials. 134, 135 In contrast, there is no evidence supporting auto-HSCT in first CR. For truly primary refractory patients, for patients in chemo-refractory relapse, and for those who relapse after a previous auto-HSCT, a second one has a limited likelihood to induce durable remission, but it may be an option in patients ineligible for allo-HSCT. 136, 137

Prospective phase II trials as well as retrospective cohort comparisons and registry analyses suggest that allo-HSCT can prolong survival in comparison with the limited non-transplant options in patients who fail autologous HSCT but respond to salvage therapy. 136, 138, 139 Accordingly, allo-HSCT can be considered as the standard treatment option in eligible patients with sensitive relapse after auto-HSCT. 140 The value of allo-HSCT is less established in refractory HL, but may be considered in the absence of effective treatment alternatives. 141

Multiple myeloma (MM)

Auto-HSCT is clearly indicated for patients less than 70 years of age who respond to first-line treatment. Age should be considered in conjunction with the patient's general health and fitness. New agents, such as the proteasome inhibitors (bortezomib) or the immunomodulatory drugs such as lenalidomide (IMiDs) may change the place of auto-HSCT. Ongoing studies are comparing induction with a combination of new agents, such as proteasome inhibitor with IMiDs, followed by upfront auto-HSCT vs delayed transplantation. Therefore, the role of first-line auto-HSCT may be challenged in the future. Best results are seen in patients achieving good responses prior to HSCT but some non-responding patients also benefit from this approach. High activity shown by IMiDs and bortezomib before transplantation has recently led to their use as consolidation and maintenance therapies after auto-HSCT. Maintenance therapy with lenalidomide post auto-HSCT may be considered. Two studies demonstrated an improvement in PFS 142, 143 but an increase in OS in only one study. 143 Double auto-HSCT has been shown to be superior to one auto-HSCT although the benefit of the second transplant appears to be restricted to patients not achieving CR or very good PR with the first transplant; consolidation and maintenance with agents such as thalidomide may be an alternative for these patients. However, the vast majority of patients still relapse. The use of a further transplant after re-induction therapy is an option and may be of particular benefit in patients achieving a long treatment-free interval after their first transplant(s) (at least 18–24 months). 144 TBI should not be used in the conditioning regimen because of increased toxicity without appreciable benefit.

Allo-HSCT is a treatment with curative potential, but is associated with considerable NRM and might be used in selected high-risk patients. The results of the combination of auto-HSCT followed by RIC-allo are inconsistent. Two studies with long-term follow-up of patients treated upfront reported a superior outcome compared with single or double auto-HSCT. 145, 146 and a third study shows a trend for better outcome. 147 However, three other studies with shorter follow-up have so far not shown any benefit. Longer follow-up is needed. Some phase II studies of relapsed patients show encouraging results and one that retrospectively compared HSCT and RIC-allo based on the availability of a matched donor showed better PFS with RIC-allo, however, with no difference at 2 years in OS. 148 The combination of auto-HSCT and unrelated RIC-allo is currently being investigated. Similarly to the autologous transplantation setting, new agents are complementary, non-redundant therapies and should be combined in the management of suitable allogeneic patients.

AL amyloidosis

Patients with systemic immunoglobulin-light-chain (AL) amyloidosis have been treated by auto-HSCT since 1994. A study with matched controls showed that amyloidosis patients without severe heart failure benefited from high dose therapy and auto-HSCT. This was not confirmed in a randomized trial including patients with advanced cardiac amyloidosis. 149 Many recently published studies reported an improved early mortality and consistently good haematologic responses.

Allo-HSCT might be considered as a clinical option in younger patients who relapsed or did not respond after HSCT and received at least one new drug (lenalidomide or bortezomib).

Acquired severe aplastic anaemia (SAA)

First-line allogeneic HLA identical sibling HSCT is considered for young and adult patients with SAA who have a matched sibling donor. 150, 151, 152 EBMT data show that outcomes of patients aged 30–40 years and 40–50 years are the same. However, a careful assessment of co-morbidities prior to HSCT should be made to determine fitness for up-front HSCT in the age group of 35–50 years, instead of first-line immunosuppressive therapy (IST) with ATG (preferably with horse ATG) and CYA; it is also advised to seek further advice from an AA specialist centre.

Patients transplanted from matched sibling donors and aged<30 years should receive conditioning with high dose CY (200 mg/kg), and for patients aged 30–50 years a fludarabine-based regimen with lower dose CY (120 mg/kg) used. 153 All patients should also receive in vivo T-cell depletion with ATG, or alemtuzumab if available, because this will decrease the likelihood of developing chronic GVHD. There is no indication for using radiation in the conditioning for HLA identical sibling HSCT.

Allogeneic unrelated HSCT using a well-matched donor is indicated after failure to respond to one course of IST. A fludarabine-based regimen is recommended. 154 Assessment of response to IST is usually made at 3–6 months. BM is the recommended stem cell source for HSCT in SAA from sibling or unrelated donor HSCT for ATG-based conditioning regimens. 28, 153, 155, 156 Studies are ongoing to determine whether there is any preferred stem cell source for alemtuzumab-based conditioning.

Alternative donor HSCT, using either CB cells 157, 158 or a haploidentical family donor 159, 160 or a mismatch 9/10 donor, may be considered in the absence of a matched sibling or unrelated donor after failure to respond to IST. All patients should be screened for donor-directed HLA antibodies as their presence would preclude using that donor because of a predicted high risk of graft rejection. For cord blood transplant, a minimum of 4 × 10 7 /kg total nucleated cells (frozen) is recommended. The current EBMT AAWP approved protocol for either CB or haploidentical HSCT should be followed.

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH)

The indications for HSCT in PNH have changed since the introduction of C5 blocking monoclonal Ab therapy with eculizumab. The current indications for HSCT depend on the individual clinical manifestations of PNH, and are (i) AA/PNH syndrome, that is, PNH occurring in the presence of severe BM failure with a hypocellular BM (using the same factors of age, disease severity, and for UD HSCT failure to respond to one course of IST) and (ii) clonal evolution of PNH to MDS/AML. 152, 161, 162 Severe recurrent thrombosis is no longer a mandatory indication for HSCT, but can be taken into consideration when discussing the patient's treatment strategy and it may also be an option in patients who have poor haematological response to eculizumab (that is, remaining severely transfusion-dependent regardless of anti-complement treatment). HSCT is not indicated for recurrent haemolytic crises, except for patients in countries that cannot afford eculizumab treatment. If needed, expert advice should be sought from a PNH specialist centre. The timing of HSCT and conditioning regimen in AA/PNH is the same as for acquired SAA outlined above.

Constitutional SAA

There is increasing awareness that constitutional SAA, including Fanconi anaemia and dyskeratosis congenita (DC) may not only present in childhood but also in adults, often with more subtle clinical features of the syndrome.

Allo-HSCT is the only treatment able to restore normal haemopoiesis in patients with Fanconi anaemia. Patients who have a suitably matched donor and who are transfusion-dependent should be transplanted at a young age, as outcomes are best before the age of 10 years. For matched siblings, excellent survival has been obtained with low dose CY alone (60 mg/kg). 163 In a recent very large EBMT study, the optimal conditioning regimen was an irradiation-free, fludarabine-based conditioning regimen. 164 Standard doses of chemotherapy and/or irradiation should be absolutely avoided in Fanconi anaemia HSCT, because of the underlying defect in DNA repair. BM stem cells should be used in preference to PBSC, as the latter is an independent risk factor for later second malignancy. In the absence of a matched sibling donor, a suitably matched UD should be considered, also using a fludarabine-based regimen, but the addition of low-dose irradiation may be indicated (and also for those patients with clonal evolution) because of a higher risk of graft rejection.

For DC, most of published data concerning HSCT relate to X-linked DC and indicate high mortality from liver and respiratory failure, as a consequence of the more recently recognized clinical features of DC, namely pulmonary fibrosis and cirrhosis. There are only anecdotal reports of HSCT for autosomal dominant DC because of TERC or TERT mutations in association with SAA. The state of organ damage (lung, gastrointestinal, liver) is an important factor for the eligibility of the patient for HSCT. For all types of SAA associated with DC, a RIC regimen incorporating fludarabine is currently recommended. 165, 166 Discussion with a specialist in BMF is advised regarding possible HSCT.

Solid tumours

Auto-HSCT

Supported by a strong rationale from laboratory studies and apparently 'convincing' results of early phase II studies, in the nineties, high-dose chemotherapy with auto-HSCT was uncritically adopted as a potentially curative option for solid tumours. For this reason, randomized trials comparing high-dose therapy with conventional control arm were difficult to conduct. As a result, the number and size of clinical studies initiated (and often abandoned before completion) to prove or disprove its value was largely insufficient. In fact, after a quarter of century of clinical research and thousands of patients receiving high-dose therapy, the benefit of a greater escalation of dose of chemotherapy with auto-HSCT in solid tumours, with the possible exception of selected patients with breast cancer (BC) and germ cell tumours, is still unsettled.

Breast cancer (BC)

The role of auto-HSCT for primary BC at high risk of recurrence (at least four involved axillary lymph nodes) has been assessed by several randomized trials, 167 recently evaluated by a meta-analysis of individual patient data. 168 Overall, it was shown that high-dose therapy prolonged disease-free survival when used as adjuvant therapy, and showed a benefit on BC-specific survival and OS in selected cohorts of patients. 169, 170 Whether auto-HSCT has benefit in the context of contemporary taxane-based regimens and targeted therapies is largely unknown. Seven phase III studies have been published in peer-reviewed journals. 167, 171 Most of these trials showed improved PFS in the high-dose therapy arm, but only one an OS advantage. Six randomized trials, including 866 metastatic BC patients, have been analysed in the parallel meta-analysis of individual patient data, 168 showing a significant improvement in PFS but no improvement in OS.

Overall, based on the randomized studies so far, meta-analyses and retrospective studies, 172 auto-HSCT may still represent a therapeutic option for well-informed younger patients harbouring HER2-negative tumours and having gross involvement of axillary nodes (adjuvant setting) or highly chemosensitive disease (advanced setting).

Germ cell tumours

High-dose therapy is not recommended as first-line therapy in this setting. 173 In relapsed germ cell tumour, high-dose therapy is considered to be a therapeutic option, 174, 175 especially when poor prognostic factors are present. 176 A randomized study comparing conventional dose therapy with high-dose therapy is planned. Auto-HSCT is a standard of care for patients who are (primary) refractory to platinum-based chemotherapy or for those with a second or further relapse, excluding primary mediastinal disease. 173 Multiple intensified cycles with carboplatin/etoposide is recommended as the standard high-dose treatment for germ cell tumour also owing to concerns that using a three-drug regimen would require dose reductions of the two most active drugs in this disease.

Other solid tumours

Data from randomized phase III studies comparing high-dose vs conventional-dose chemotherapy for first-line treatment of advanced ovarian cancer and limited or extensive small cell lung cancer 177, 178 have shown no statistically significant difference in PFS or OS. Limitations due to study design, difficulty in recruitment and toxicity may have accounted for the lack of favourable results, that were expected based on previous phase II and retrospective analyses 179 of such highly chemosensitive diseases.

In other chemosensitive histologies, including sarcomas and central nervous system tumours, data regarding autologous transplantation in adult patients are limited, again based on clinical trials without randomization and retrospective analyses. 179 For this reason, high-dose therapy cannot be recommended as standard of care and should be considered within prospective studies when available. High-dose therapy can be regarded as a potential clinical option in selected patients with Ewing's sarcoma 180, 181 and medulloblastoma. 182

Allogeneic setting

There is no clinical experience of allografting in renal cell cancer that is TKI- and mTOR-refractory; nowadays, allo-HSCT should be considered, in renal cell cancer 183 and other solid tumours. 184, 185 only in the context of prospective studies. Attempts to improve the therapeutic index of allo-HSCT in solid tumours by innovative clinical strategies are underway. 186

Cell therapy

Despite the great potential, cell therapy programs for cancer control still have a marginal role in the management of patients with solid tumours, although its use in the setting of melanoma and other malignancies 187, 188, 189 seems ready for development as a routine therapy. This is due to limitations inherent to the technologies and products employed, and to the financial and structural burdens that are associated with cell therapy. 190 This issue should be regarded as a priority for medical oncology and cell therapy/transplantation societies.

The story of SCT in solid tumours demonstrates the importance of adopting an internationally co-ordinated approach to the investigation of this treatment modality. There needs to be an increased emphasis on prospective trials that are statistically robust and have well-defined criteria for patient selection. Only these will be able to demonstrate whether HSCT, alone or incorporated into programs with novel therapeutic modalities, is worthwhile in patients for whom conventional treatments have often limited impact on survival.

Autoimmune diseases (AD)

Auto-HSCT should be considered for patients with severe AD progressing despite standard established and/or approved therapy. It has shown long-term prolonged survival with various degrees of evidence according to each AD-specific conditions. Patients should be referred to a centre with JACIE accreditation or equivalent, where appropriate inter-disciplinary interaction with combined haematological and AD specialists allow selection and management of AD patients. Local or central biobanking, within regulatory requirements, is essential to provide adequate serum, plasma and cell samples in addition to biological samples according to each AD category and organ involvement at baseline, during the immunosuppression-free remission, and at potential relapse.

Adult patients with the underlying AD should be considered as indications for auto-HSCT, when presenting: a) severe systemic sclerosis and disease duration (i) of less than 5 years since onset of first non-Raynaud's symptoms and a modified Rodnan skin score 15 plus respiratory (with a diffusing capacity of the lung for carbon monoxide and/or forced vital capacity 80% of predicted and evidence of interstitial lung disease on high resolution computed tomography scan), cardiac (with conduction or rhythm disturbance, pericarditis) or renal involvement or (ii) of less than 2 years and no major organ dysfunction as defined above provided they had a modified Rodnan skin score of at least 20 and an acute phase response (level I); 191 b) multiple sclerosis in the relapsing-remitting phase, showing high clinical and MRI inflammatory activity, with rapid deterioration despite the use of one or more lines of approved treatments; the 'malignant' (Marburg) forms and the secondary progressive disease, only when some inflammatory activity is still evident, with clinical relapses and/or new T2 MRI lesions on two subsequent scans, and with a sustained and increased in disability in the previous year and with an EDSS upper limit of 6.5, except for the malignant form (level II); 192, 193 c) systemic lupus erythematosus early in the disease course, with sustained or relapsed activity defined by a BILAG A category, with either kidney (with a creatinine clearance >30 ml/min/m 2 on renal biopsy of less than 12 months showing evidence of WHO class III or IV glomerulonephritis), neurologic, cardiovascular or pulmonary, vasculitis or autoimmune cytopenias after at least 6 months of the best standard therapy, using mycofenolate mofetil or CY with or without anti-CD20 (level II); 53 d) Crohn's disease, refractory to immunosuppressive agents and anti-TNF monoclonal antibodies, with sustained endoscopic or CT scan-proven activity or extensive disease in which surgical resection would expose the patient to the risk of small bowel syndrome or with refractory colonic disease and perianal lesions where coloprotectomy with a definitive stoma not accepted by the patient (level II); e) autoimmune cytopenias with either immune thrombocytopenia, autoimmune haemolytic anaemia and Evans' syndrome refractory to at least two lines of treatment (including rituximab and TPO-receptor agonists for immune thrombocytopenia) (level II); f) for other AD, including rheumatoid arthritis, systemic vasculitis, dermatomyositis and polymyositis can be considered as exceptional indications. Chronic demyelinating inflammatory polyneuropathy and neuromyelitis optica, type 1 diabetes mellitus, refractory type II coeliac disease, autism spectrum disorders potentially respond, but experience of auto-HSCT has been relatively recent and patients should only be treated on approved prospective clinical trials.

Syngeneic as an alternative to auto-HSCT may be considered with comparable risks and potential greater benefit according to donor-related issues. Allo-HSCT outside of a clinical trial is highly discouraged in all ADs except for patients with immune thrombocytopenia, autoimmune haemolytic anaemia and Evans' syndrome refractory to at least two lines of treatment (including rituximab and TPO-receptor agonists for immune thrombocytopenia) under the CO criterion. 52

Both for adult and paediatric indications, specific recommendations include patient selection, stem cell collection, graft manipulation, conditioning regimens and supportive care. Comprehensive cardiopulmonary screening and pre-transplant evaluation are critically important to exclude patients at high risk of NRM. 194

Priming chemotherapy is recommended to enhance mobilization whilst maintaining disease control and to prevent potential flare, which may be a consequence of G-CSF alone (level I). The recommended mobilization regimen is CY at 2–4 g/m 2 with uromixetan and cautious hyper hydration followed by G-CSF 5–10 mcg/kg (level II). A minimum dose of 2 × 10 6 /kg CD34+ cells should be reinfused, irrespective of any graft manipulation (level II). Among the many conditioning regimens reported, the ADWP recommends CY 200 mg/kg with polyclonal or monoclonal anti-T-cell serotherapy generally, with CY 120 mg/kg, fludarabine 150 mg/kg and anti-T-cell serotherapy as an alternative in paediatrics and BEAM+anti-T-cell serotherapy in multiple sclerosis specifically. After HSCT, all patients should remain under the direct routine combined care of the transplant and the AD specialists for at least the first 100 days post transplant, and then on a quarterly basis for the first 2 years even if clinically stable. Thereafter, joint annual review as a minimum is recommended. Long-term annual data reporting, including late effects, of all AD patients after HSCT to registries is a minimum recommendation. 52

Status of transplants in specific diseases in children and adolescents

More than 20% of allo-HSCT are performed in patients below 20 years. However, at least one-third of HSCTs in children are performed for rare indications. Clinical trials to improve outcomes after HSCT in children have been limited by small numbers and disease-specific complications. Distinct side and late effects are exclusively related to the vulnerability of the developing organism, including child-specific organ dysfunction, delayed hormonal development, growth retardation, dental and skeletal damage, and the high risk of malignancies in congenital disorders with chromosomal breakage syndromes. During the last years, better HLA matching with non-sibling donors, the evolution of RIC regimen, better supportive care and better diagnosis of infectious complications, dramatically reduced NRM. That enabled offering allo-HSCT at an earlier disease course with better performance status and not as 'last chance for cure'. However, the burden of acute and especially chronic GVHD is still a major limitation for patients who do not identify well-matched donors and have to be considered for outweighing the risk of this procedure. In such situations, nowadays HSCT from haploidentical family donors or from an unrelated CB might be performed within clinical studies in highly experienced and specialized centres.

Acute myeloid leukaemia (AML)

Childhood AML is a rare and heterogeneous disease, cure rates with intensive chemotherapy and extensive supportive care are around 60%. Better outcomes are reported for patients with favourable prognostic markers. 195 Hence, HSCT is not recommended as a front-line therapy for good-risk patients with AML. 196, 197 Allo-HSCT from an HLA-identical sibling in CR1 remains an option for children defined as high risk as it was proven to be more efficient than chemotherapy in some comparative studies, with EFS ranging from 55 to 72%. 198, 199 Infant AML and children with FAB M0, M6 or M7 AML, who stand very poor chances of cure by chemotherapy or by auto-HSCT, are indications for HSCT in first remission. 200 Results in children with AML undergoing haploidentical HSCT have shown some effect of NK alloreactivity suggesting that haploidentical HSCT may have a role in early phase very high-risk AML patients. 201, 202

Auto-HSCT has been used as consolidation in children with AML, in CR1 after induction therapy and represented a possible alternative for high-risk children lacking a matched donor. Nevertheless, results of paediatric studies comparing auto-HSCT to chemotherapy were conflicting and are currently not recommended outside prospective trials addressing new questions. 203 Children who experience AML relapse and who reach second remission are candidates for any kind of allo-HSCT. To improve remission quality, and to reduce post-transplant relapse, several studies are on the way, exploring new immunological mechanisms and pharmaceutical developments.

Acute lymphoid leukaemia (ALL)

The indications for HSCT in children with ALL in CR1 are limited to the subpopulation of high-risk ALL. Most study groups define these patients as having estimated EFS of less than 50%. The risk factors indicating the usefulness of HSCT are known molecular biological markers or chromosomal abnormalities, and biological factors including poor prednisone response, and resistance to initial chemotherapy including persistence of MRD. 204 MRD became the most important prognostic factor for ALL relapse in children and should be used for better discrimination of high-risk and very high-risk groups. 205, 206 For the latter patients, allo-HSCT from matched sibling donors or a well-matched unrelated donor and for the highest risk category also a mismatched donor is an option. Also, infants with very high-risk features benefit from allo-HSCT and are candidates for both related and well-matched unrelated HSCT. 207 ALL patients, who experience an early or very early marrow relapse, still have a dismal prognosis when treated with conventional chemotherapy. 208 Although nearly 90% achieve a second remission, most of them subsequently develop progressive disease. Both matched sibling donor HSCT and well-matched unrelated donor HSCT are clearly indicated in these patients since the outcomes are similar. 209, 210 If a matched sibling or a well-matched unrelated donor cannot be identified, other types of donors such as CB, mismatched unrelated donors or haploidentical family donors can be indicated. 19, 211 In contrast to adults, PBSC from HLA-compatible sibling donors show no advantage for engraftment, relapse incidence and OS compared with BM and therefore BM is the preferred stem cell source for children. 212

Non-Hodgkin lymphoma

Nearly all children and adolescents are cured with multidrug chemotherapy. Only few patients are eligible for allo-HSCT: patients with residual disease after re-induction therapy of contemporary chemotherapy-protocols or patients with early NHL relapses and patients with inadequate response or relapse of anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma. 213, 214, 215 All other approaches should be discussed with the experts of the front line chemotherapy trials.

Chronic myeloid leukaemia (CML)

Although allo-HSCT is the only curative option for patients with CML, the introduction of specific TKI has substantially modified the treatment strategies for all age groups. As children and adolescents have to be treated for an indefinite time with TKI, it has become clear that toxicities may make long-term TKI therapy less attractive compared with allo-HSCT. 216, 217 HSCT has long-term complications of growth failure, infertility, chronic GVHD, metabolic syndrome and secondary malignancies, whereas prolonged TKI may cause growth failure, hepatic and cardiac complications. 216, 217, 218 Nowadays, it is accepted that all children and adolescents with CML-CP should initially be treated with imatinib and maintained with TKI therapy indefinitely if there is a good response. 219, 220 No long-term results are evaluable to show whether children will stay in sustained complete molecular remission after TKI discontinuation. Further, it is considered that allo-HSCT with an HLA-identical sibling donor or closely matched unrelated donor is a clinical option for patients with treatment failure or recurrence after receiving salvage second-generation TKI treatment. 221 Further, it is considered that allo-HSCT with an HLA-identical sibling donor or closely matched unrelated donor can be considered for patients with treatment failure or recurrence after receiving salvage second-generation TKI treatment. However, prospective cooperative studies are needed to address this complex issue in young patients with CML. 220, 222

MDS, juvenile myelomonocytic leukaemia

Allo-HSCT from a sibling donor or a well-matched unrelated donor is the treatment of choice for children with primary MDS including juvenile myelomonocytic leukaemia, as well as secondary AML. 223, 224, 225 The role of auto-HSCT in children with MDS remains controversial and is generally not recommended.

Inherited diseases

Primary immunodeficiencies

Primary immunodeficiencies are genetic disorders characterized by defective or impaired innate or adaptive immunity. Of these, severe combined immunodeficiencies are the most severe, leading to death in infancy or early childhood unless treated appropriately. Many other immunodeficiencies lead to decreased quality of life with premature death through childhood or early adulthood. Recurrent, persistent or opportunistic infections are the classic hallmarks of primary immunodeficiencies, although immunodysregulation or malignancies are increasingly recognized presentations. Allo-HSCT can cure most cellular immunodeficiencies affecting innate or adaptive immunity. Advances in a number of areas including earlier diagnosis, more accurate HLA-typing, an increasing range of stem cell sources, less toxic conditioning regimens and improved supportive care have enabled increasing successful outcomes, of over 90% survival in some conditions. Owing to the clinical heterogeneity of the patients, the several existing variants for each primary immunodeficiency associated with the need to carefully evaluate the patient's clinical conditions, and the fact that drugs are used in different dosages, combinations and time schedules according to the disease, the age and the clinical condition of the patient.

HSCT for primary immunodeficiency should be performed in a centre regularly performing such transplants and actively participating within EBMT's inborn errors working party. The guidelines for each particular inherited condition are published on the EBMT's website and reviewed regularly by the Inborn Errors working party members. 226 Allo-HSCT is indicated for severe primary immunodeficiencies from both HLA-identical and alternative donors, including umbilical CB.

Severe combined immunodeficiency

The diagnosis of SCID is a paediatric emergency, and these patients should undergo HSCT as soon as possible. An allo-HSCT results in a survival rate of more than 90% when carried out shortly after birth. 227 Factors that influence prognosis include the age, the type of SCID (B lymphocyte+ vs B lymphocyte−), and the clinical state at the time of diagnosis, in particular the presence of viral respiratory infection, and the degree of HLA histocompatibility. In the presence of an HLA-identical family donor (20–30% of SCID patients), HSCT can be performed in certain SCID forms (particularly those with an absence of NK cells) without any conditioning regimen, and its course is characterized by the remarkable rarity of acute and chronic GVHD without any prophylaxis, and by the rapid development of T lymphocyte function after transplant. The restoration of B lymphocyte function nearly always occurs in patients with the B lymphocyte +ve form of SCID, but is absent in 40% of those with a B lymphocyte −ve form. In the absence of an HLA-identical family donor, HSCT from a partially HLA-compatible donor is recommended. In this respect, the use of a conditioning regimen has a positive effect on survival in the B lymphocyte-SCID group but not in other SCID groups. HSCT from unrelated HLA-compatible donors and unrelated umbilical CB and haploidentical HSCT from related donors (that is, one of the two parents) are alternative options, with improving outcomes. 228

Other primary immunodeficiencies

Allo-HSCT can cure most of the T lymphocyte immunodeficiencies, Wiskott-Aldrich syndrome, phagocyte disorders such as leukocyte adhesion deficiency and chronic granulomatous diseases, haemophagocytic syndromes such as familial lymphohistiocytosis, and a growing number of other immunodeficiencies. These patients require conditioning. As for patients with SCID, prognostic factors include age at transplant, the type of primary immunodeficiency, and the clinical state at the time of diagnosis, in particular, the presence of viral respiratory infection, and the degree of HLA histocompatibility. Survival is similar using an HLA-identical family donor or HLA-matched unrelated donor. 228 Patients transplanted at an early age have a better outcome than those transplanted when older.

Inherited diseases: metabolic diseases

Most of the metabolic diseases considered for HSCT are lysosomal storage diseases that rely on transfer of enzyme from donor-derived blood cells to the reticuloendothelial system and solid organs. The successful outcome of HSCT can be affected by the lack of engraftment (secondary rejection is comparatively common), the enzyme levels of the donor (lower if they are a sibling carrier of the disease), and the degree of sustained donor chimerism and possibly by the immune processes directed against the normal donor enzyme. CB transplantation is particularly successful in patients with Hurler's Syndrome. 229 In diseases with the central nervous system involvement, amelioration is dependent on the replacement of recipient microglial cells by cells of donor origin. This process is slow and the time taken to process abnormal storage material produces a delay between transplant and disease stabilization. This can last up to 15 months, making it necessary to predict the quality of life 18 months beyond the first consideration of HSCT (allowing for a donor search, clinical assessment and conditioning).

Aplastic anaemia, pure red cell aplasia (Blackfan-Diamond) and Fanconi anaemia

An allo-HSCT with an HLA-identical family donor is the treatment of choice for children with acquired SAA. A course of intensive immunosuppressive therapy (ATG and CYA) is one option for patients who lack an HLA-compatible family donor. The search for an unrelated donor should be initiated before they receive the immunosuppressive therapy. An alternative option for children who lack an HLA-compatible family donor is upfront matched unrelated donor HSCT if a donor is readily available, as results of MUD HSCT in children are now similar to matched sibling HSCT. 230, 231, 232, 233, 234 For children who fail their first course of immunosuppression, if a well-matched unrelated donor is identified, the transplant or a second course of immunosuppression should be given, according to clinical status. Children with Blackfan-Diamond anaemia having a matched sibling should be transplanted if they do not respond to steroids. 235 Children with FA should be transplanted if they have a HLA-identical sibling donor or a well-matched unrelated donor. For patients who lack a well-matched donor, HSCT should be considered with a mismatched unrelated donor or with CB stem cells in the context of a clinical protocol.

Haemoglobinopathies

The outcome of HSCT for thalassaemia has progressively improved with the identification of the Pesaro Classes of Risk and the development of new conditioning regimens and supportive therapies. Allo-HSCT from a healthy related sibling donor or a related CB represents the treatment of choice for young patients with homozygous thalassaemia. For patients who lack a sibling donor, a transplant from a well-matched unrelated donor is a possibility. 29 Extended haplotype matching seems to impact positively on prognosis after unrelated donor HSCT. 236, 237, 238, 239, 240 Developments of conventional therapy have improved both the quality and the duration of life for patients with sickle cell disease; however, today a prediction on the severity and onset of complications is not possible. For this reason, HSCT from an HLA-identical sibling or-for a small subset of patients-from a well-matched non-sibling donor should be offered. 241, 242, 243, 244

Solid tumours

Neuroblastoma (stage 4 beyond the age of 1 year, or high-risk factors in lower stages) is still the only indication where the benefit of auto-HSCT has been demonstrated by randomized trials. 245, 246 Although to date the published results do not demonstrate an unequivocal benefit for consolidation with HDT, children and adolescents with solid tumours might undergo auto-HSCT following high-dose chemotherapy within clinical research trials, preferably as part of first-line treatment strategies in the following situations: neuroblastoma (high risk, >CR1), Ewing's Sarcoma (high risk or>CR1), Brain tumours: children with medulloblastoma and high-grade gliomas responsive to chemotherapy in an attempt to avoid or postpone radiotherapy, soft tissue sarcoma: stage IV or in responding relapse, germ cell tumours: after a relapse or with progressive disease and Wilm's tumour: relapse.

Generally, allo-HSCT in children with solid tumours should only be explored within prospective trials in highly experienced centres.

Autoimmune diseases

For paediatric patients, auto-HSCT is a CO for carefully selected subpopulations of patients with juvenile inflammatory arthritis with polyarticular course or polyarticular onset, no response to equivalent prednisone dose of 2 mg/kg/day (max 60 mg daily) for eight consecutive weeks, and inadequate response to, or intolerance to, at least two disease modifying antirheumatic drugs, including biological agents or unacceptable toxicity from disease modifying antirheumatic drugs or corticosteroid therapy (level II), for SSc, systemic lupus erythematosus, Crohn's disease which requires special consideration and appropriate expertise in patient selection (level III), autoimmune cytopenia where no fully HLA compatible sibling or unrelated donor can be identified, or in patients with Evans' syndrome with no 9/10 HLA matched unrelated donor (level II).