Fluvastatino įtaka žiurkių, sergančių diabetu, širdies funkcijai ir jautrumui barorefleksui | acta pharmaologica sinica

Fluvastatino įtaka žiurkių, sergančių diabetu, širdies funkcijai ir jautrumui barorefleksui | acta pharmaologica sinica

Anonim

Anotacija

Tikslas:

Ištirti, ar fluvastatinas gali pagerinti sutrikusį širdies darbą ar jautrumą barorefleksui (BRS) žiurkėms, sergančioms 1 tipo diabetu.

Metodai:

1 tipo diabetinės žiurkės buvo sukeltos į streptozotocino (STZ) injekciją į pilvaplėvės ertmę, po to 30 dienų buvo suleista fluvastatino (1, 5, 3, 0 ir 6, 0 mg · kg −1 · d – 1 ). Maisto ir gėrimų vartojimas buvo registruojamas kiekvieną dieną. Po 30 dienų gydymo fluvastatinu žiurkėms, išmatuotoms nevalgius, gliukozės (FBG) lygis, lipidų kiekis kraujyje, širdies veikla ir BRS.

Rezultatai:

STS sukeltų žiurkių, sergančių cukriniu diabetu, 3, 0 ir 6, 0 mg fluvastatino dozės reikšmingai pagerino polidipsiją, polifagiją ir nenormalius biocheminius rodiklius kraujyje. 30 dienų po fluvastatino vartojimo žiurkių, sergančių cukriniu diabetu, FBG sumažėjo. Kairiojo skilvelio sistolinis slėgis (LVSP) ir didžiausias kairiojo skilvelio slėgio kitimo greitis izovoliuminio susitraukimo ir relaksacijos laikotarpiu (± d p / d t max ) buvo padidėję, o kairiojo skilvelio diastolinis slėgis (LVEDP) sumažėjo fluvastatino pagalba. Sumažėjęs širdies ritmo atsakas į arterinio kraujospūdžio (ABP) padidėjimą, kurį sukelia fenilefrinas (PE), ir ABP sumažėjimas, sukeltas natrio nitroprussido (SNP), buvo panaikintas vartojant 3, 0 mg fluvastatino dozę.

Išvada:

Fluvastatinas reguliuoja lipidų kiekį kraujyje ir mažina FBG kiekį žiurkėms, sergančioms diabetu. Šie atsakai gali apsaugoti diabetinę širdį nuo komplikacijų, pagerindami širdies veiklą ir BRS.

Įvadas

Diabetinės širdies komplikacijos daro įtaką pacientų prognozėms ir yra pagrindinė didelio diabetu sergančių pacientų mirtingumo priežastis 1 . Daugybė tyrimų pranešė, kad cukrinis diabetas (DM) sukelia autonominius neuropatinius funkcijos sutrikimus, įskaitant širdies ritmo (HR) barorefleksinės kontrolės sutrikimą tiek sergantiems cukriniu diabetu, tiek chemiškai sukeltoms žiurkėms cukriniu diabetu 2, 3 . Baroreflekso jautrumo (BRS), kuris yra diabeto būklė, pablogėjimas buvo glaudžiai susijęs su gyvybei pavojingomis aritmijomis, širdies nepakankamumu ir staigia mirtimi 4, 5 . Hipoglikeminiai vaistai, tokie kaip tiazolidindionai (TD), kurie yra dažniausiai vartojami DM, daugiausia pagerina atsparumą insulinui ir reguliuoja lipidų metabolizmą. Todėl būtina rasti vaistų, palengvinančių BRS pažeidimą, kad būtų išvengta tolesnių širdies komplikacijų diabetu sergantiems pacientams.

Yra žinoma, kad slopindamas 3-hidroksi-3-metilglutarilo koenzimą A (HMG-CoA), kuris riboja fermento kiekį cholesterolio sintezės keliuose, sumažins cholesterolio išsiskyrimą į kraują labai mažo tankio lipoproteino 6 pavidalu. Fluvastatinas, HMG-CoA reduktazės inhibitorius, kuris yra pirmasis visiškai sintetinis statinas rinkoje, buvo plačiai naudojamas kaip klasikinis lipidus reguliuojantis vaistas hipercholesterolemijai gydyti 7 . Fluvastatino pranašumai, palyginti su kitais statinais, yra šie: fluvastatinas gerai toleruojamas 8, 9, esminė fluvastatino nauda buvo patvirtinta klinikiniuose tyrimuose 10, o fluvastatinas yra ekonomiškesnis ilgalaikiam gydymui 11 . Ne tik reguliuoja kraujo lipidus, bet ir antiherogeninis, antitrombozinis ir antioksidacinis fluvastatino poveikis yra naudojamas širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai12. Kaip parodyta ankstesniuose tyrimuose, nustatyta, kad fluvastatinas sumažina padidėjusį ilgalaikių nepageidaujamų komplikacijų, susijusių su diabetu, atvejų 13 . Taip pat buvo pranešta apie kitus fluvastatino vaidmenis gydant diabetą, pavyzdžiui, širdies simpatinių nervų disfunkcijos pagerėjimą, susijusį su padidėjusio miokardo oksidacinio streso sumažėjimu; kairiojo skilvelio atstatymo prevencija, sumažinant miokardo fibrozę; apsauginio kraujagyslių endotelio ląstelių veikimas; ir apsaugo nuo oksidacinės DNR žalos 14, 15 . Nors įvairios fluvastatino funkcijos buvo ištirtos gydant diabetą, nežinoma, ar jis veikia atkuriamą sutrikusią BRS.

Šiame darbe, siekiant įvertinti fluvastatino poveikį, buvo tiriami streptozotocino (STZ) sukeltų diabetu sergančių žiurkių BRS, išmatuoti kontroliuojant HR ir kitus parametrus, biocheminius kraujo rodiklius ir širdies veiklą. Mes nustatėme, kad fluvastatinas gali veiksmingai išsaugoti sutrikusią BRS sergančių žiurkių BRS. Be to, tai rodo pažadą kuriant patobulintus vaistus, skirtus kovoti su neigiamomis širdies komplikacijomis, susijusiomis su diabetu.

Rezultatai

Fluvastatino poveikis maisto ir gėrimų vartojimui

Po pradinio fluvastatino vartojimo kiekvieną dieną buvo registruojamas vidutinis kiekvienos grupės žiurkių maisto ir gėrimų suvartojimas (1 paveikslas). Rezultatai rodo, kad diabetu sergančių žiurkių tiek maisto, tiek gėrimų vartojimas smarkiai padidėjo, kol maždaug 12 dienų po gydymo fluvastatinu DM žiurkėms sumažėjo pastovus, nuo dozės priklausomas vartojimas. Polidipsija ir polifagija pastebimai pagerėjo DM + FM ir DM + FH grupėse ( P <0, 05).

Image

Gėrimai ir maistas, atsižvelgiant į laiką, po fluvastatino vartojimo į keturias grupes: streptozotocino (STZ) sukeltas cukrinio diabeto (DM) žiurkes, DM žiurkes su mažomis dozėmis fluvastatino (DM + FL), vidutinės dozės fluvastatiną (DM + FM) ir gydymas didelėmis dozėmis fluvastatino (DM + FH). (A) Žiurkių gėrimo vartojimo pokyčiai keturiose grupėse. (B) Žiurkių maisto suvartojimo pokyčiai keturiose grupėse. STZ sukeltos DM žiurkės žymiai padidino gėrimų ir maisto suvartojimą, tuo tarpu DM žiurkėms, gydomoms fluvastatinu, buvo pastovi gėrimo ir maisto vartojimo mažėjimo tendencija ( n = 6).

Visas dydis

Fluvastatino poveikis biocheminiams kraujo rodikliams

Praėjus trisdešimčiai dienų po STZ sukeltų DM žiurkių, TC, TG, MTL, FBG, FFA ir MDA reikšmingai padidėjo, o DTL sumažėjo (1 lentelė). Tai rodo, kad po 30 dienų gydymo fluvastatinas efektyviai pagerino TC, TG, DTL, MTL ir FBG priklausomai nuo dozės. Tačiau visose grupėse buvo pastebėti tik nedideli FFA ir MDA pokyčiai.

Pilno dydžio lentelė

Fluvastatino poveikis širdies funkcijai

LVSP reikšmingai sumažėjo DM grupėje, palyginti su Ctr grupe (2A paveikslas; atitinkamai Ctr žiurkėms ir DM žiurkėms 14, 87 ± 0, 25 kPa ir 11, 63 ± 0, 22 kPa; P <0, 05). Šį poveikį kompensavo vidutinė fluvastatino dozė (14, 49 ± 0, 39 kPa; P <0, 05); tačiau nei maža (12, 50 ± 0, 29 kPa; P > 0, 05) dozė, nei didelė (11, 76 ± 0, 27 kPa; P > 0, 05) fluvastatino nepagerino LVSP.

Image

Kontrolinių žiurkių (Ctr), streptozotocino (STZ) sukeltų cukrinio diabeto (DM), žiurkių, turinčių mažų fluvastatino dozių (DM + FL), vidutinės dozės fluvastatino (DM + FM), širdies funkcijos parametrų kiekybinė analizė. didelėmis dozėmis fluvastatino (DM + FH). (A) kairiojo skilvelio sistolinis slėgis (LVSP); (B) kairiojo skilvelio slėgio didžiausias pokyčio greitis izovoliuminio susitraukimo laikotarpiu (+ d p / d t max ); C) kairiojo skilvelio diastolinis slėgis (LVEDP); (D) kairiojo skilvelio slėgio didžiausias pokyčio greitis izovoliuminio relaksacijos laikotarpiu (-d p / d t max ). b P <0, 05 palyginti su Ctr; e P <0, 05, i P <0, 01 palyginti su DM ( n = 6).

Visas dydis

Kaip parodyta 2B paveiksle, sumažėjęs + d p / d t max DM žiurkėms padidėjo po gydymo vidutine fluvastatino doze 30 dienų (446, 00 ± 9, 21 kPa · s – 1 Ctr žiurkėms, 312, 89 ± 8, 00 kPa · s −1 DM žiurkėms ir 401, 11 ± 6, 21 kPa · s −1 DM + FM žiurkėms; P <0, 05), tačiau DM + FL ar DM + FH grupėse šio efekto nepastebėta (344, 22 ± 5, 08 kPa). · S −1 DM + FL žiurkėms ir 319, 56 ± 9, 98 kPa · s −1 DM + FH žiurkėms; P > 0, 05).

LVEDP smarkiai padidėjo DM žiurkėms (0, 32 ± 0, 05 kPa), palyginti su Ctr žiurkėmis (-0, 82 ± 0, 08 kPa; P <0, 05). Kaip parodyta 2C paveiksle, LVEDP DM + FL (-0, 20 ± 0, 04 kPa) ir DM + FM (-0, 45 ± 0, 07 kPa) žiurkėse pastebimai sumažėjo, palyginti su DM žiurkėmis ( P <0, 05). Tačiau DM + FH žiurkėms reikšmingo LVEDP pagerėjimo neparodė (0, 26 ± 0, 07 kPa; P > 0, 05).

Palyginti su Ctr žiurkėmis, diastolinės funkcijos rodiklis –d p / d t max buvo žymiai sutrikęs (2D paveikslas; –418.88 ± 10.13 kPa · s –1 Ctr žiurkėms ir –304.38 ± 12.29 kPa). · S –1 DM žiurkėms; P <0, 05). Nors vidutinė fluvastatino dozė sėkmingai pakeitė šį parametrą į -373, 63 ± 9, 62 kPa · s – 1 ( P <0, 05), maža dozė (–316, 75 ± 12, 38 kPa · s – 1 ) ir aukštoji (–290, 13 ± 9, 08 kPa). · S −1 ) fluvastatino poveikis nebuvo toks pats ( P > 0, 05).

Vartojant fenilefriną, širdies ritmas kontroliuojamas barore

MABP pamažu didino PE dozės Ctr, DM ir DM + FM žiurkėms (3A, 3B ir 3C paveikslai). Tuo tarpu priklausomos nuo dozės kreivės, naudojamos maksimaliam ΔMABP įvertinti įvairioms PE dozėms, parodytos 3D paveiksle. ΔMABP padidėjimas po PE injekcijos atrodė mažiau reikšmingas visoms dozėms DM žiurkėms, palyginti su Ctr žiurkėmis ( P <0, 05); tai atitinka ankstesnius tyrimus 20, 21 . Šis sumažėjimas buvo dramatiškai sušvelnintas DM + FM žiurkėms ( P <0, 05). Pavyzdžiui, 256 μg · mL −1 PE dozė sukėlė ΔMABP žlugimą iki 29, 42 ± 3, 54 mmHg DM žiurkėms, palyginti su 48, 99 ± 3, 79 mmHg Ctr žiurkėms ( P <0, 05), ir buvo labai pagerinta iki 43, 61. ± 4, 46 mmHg DM + FM žiurkėms ( P <0, 05).

Image

Reikšmingas susilpnėjusio baroreflekso jautrumo pagerinimas streptozotocino (STZ) sukeltai cukrinio diabeto (DM) žiurkėms po 30 dienų gydymo vidutinės dozės fluvastatinu po fenilefrino (PE) vartojimo. Kraujospūdžio pokyčių pėdsakai, kuriuos sukelia PE vartojimas esant 16, 64 ir 128 μg / ml (A) kontrolinėms žiurkėms (Ctr), (B) STZ sukeltoms DM žiurkėms (DM) ir (C) DM žiurkėms su vidutine doze fluvastatinas (DM + FM). (D) Vidutinio arterinio kraujospūdžio (ΔMABP) pokyčio kreivė atsižvelgiant į kiekvieną trijų dozių PE dozę. (E) ΔHR / ΔMABP kreivė atsižvelgiant į skirtingas PE dozes trijose grupėse. (F) ΔHR kreivė ΔMABP atžvilgiu trijose grupėse. Vertės yra vidurkis ( n = 6) su standartinėmis paklaidomis, nurodytomis vertikaliomis juostomis.

Visas dydis

Norint įvertinti BRS, ΔHR / ΔMABP santykis buvo pavaizduotas kaip indeksas. Kaip parodyta 3E paveiksle, padidėjus PE dozei, ΔHR / ΔMABP visose grupėse pastebėjo didėjančią tendenciją, nors padidėjimo ribos skyrėsi. Pažymėtina, kad ΔHR / ΔMABP vertė buvo žymiai padidinta DM žiurkėms, palyginti su Ctr žiurkėmis, vartojant kiekvieną PE dozę ( P <0, 05). Dėl vidutinės fluvastatino dozės variacija sumažėjo ( P <0, 05). Pavyzdžiui, vartojant 256 μg · ml −1 PE dozę, vidutinė fluvastatino dozė padidino ΔHR / ΔMABP reikšmę nuo 2, 22 ± 0, 11 dūžio · min −1 · mmHg −1 DM žiurkėse iki 1, 91 ± 0, 13 dūžio. · Min –1 · mmHg –1 DM + FM žiurkėms; tai buvo dalinis pasveikimas, palyginti su Ctr žiurkėmis (1, 74 ± 0, 11 tvinksniai · min –1 · mmHg –1 ).

Maksimalūs HR atsakai esant pastoviam būsenos į maksimalius MABP pokyčius, kuriuos sukelia skirtingos PE ir ΔHR dozės, buvo nubraižyti kaip ΔMABP funkcijos (3F pav.). Kreivės buvo suderintos naudojant Boltzmanno lygtį, po to, kai buvo maksimalus ΔHR ir ΔMABP vidurkis, esant skirtingoms PE dozėms kiekvienoje grupėje 22 . Kaip ir tikėtasi, maksimalus ΔHR, reaguojant į maksimalų ΔMABP, buvo sumažintas DM žiurkėms (31, 42 mmHg), palyginti su Ctr žiurkėmis (43, 98 mm Hg), ir šis sumažėjimas taip pat buvo pastebimas DM + FM žiurkėms (40, 58 mmHg).

Vartojant natrio nitroprussido, širdies ritmas kontroliuojamas barore

MABP sumažėjimą paskatino SNP priklausomai nuo dozės Ctr, DM ir DM + FM žiurkėms, kaip parodyta 4A, 4B ir 4C paveiksluose. Be to, ΔMABP dozės kreivė DM ir DM + FM žiurkėms kiekvienai SNP dozei pasirodė panaši į PE kreivių kreivę. ΔMABP buvo sumažintas DM žiurkėms, palyginti su Ctr žiurkėmis, ir šis sumažėjimas iš dalies buvo atgautas suleidus vidutinę fluvastatino dozę (4D paveikslas; P <0, 05). Tai buvo visiškai įrodyta SNP dozės 160 μg · ml −1 reikšmėmis (57, 02 ± 6, 19 mmHg Ctr žiurkėms; 19, 54 ± 6, 97 mm Hg DM žiurkėms ir 39, 43 ± 5, 61 mm Hg DM + FM žiurkėms).

Image

Vidutinės dozės fluvastatino poveikis žiurkių, sergančių cukriniu diabetu (DM), baroreflekso jautrumui, kurį sukelia streptozotocinas (STZ), naudojant natrio nitroprussidą (SNP). Kraujo spaudimo pokyčių pėdsakai, kuriuos sukelia SNP vartojimas esant 10, 40 ir 80 μg / ml (A) kontrolinėms žiurkėms (Ctr), (B) STZ sukeltoms DM žiurkėms (DM) ir (C) DM žiurkėms su vidutine doze fluvastatinas (DM + FM). (D) Vidutinio arterinio kraujospūdžio (ΔMABP) pokyčio kreivė, palyginti su skirtingomis SNP dozėmis trijose grupėse. (E) ΔHR / ΔMABP kreivė atsižvelgiant į skirtingas SNP dozes trijose grupėse. (F) ΔHR kreivė ΔMABP atžvilgiu trijose grupėse. Vertės yra vidurkis ( n = 6) su standartinėmis paklaidomis, nurodytomis vertikaliomis juostomis.

Visas dydis

Ctr žiurkėms reikšmingų ΔHR / ΔMABP pokyčių nepastebėta, o padidėjus SNP, skiriamiems DM ir DM + FM žiurkėms, nustatytas tik nežymus ΔHR / ΔMABP padidėjimas (4E pav.). Tačiau ΔHR / ΔMABP vertė buvo nežymiai padidinta naudojant tą pačią SNP dozę, suleistą DM žiurkėms, palyginti su Ctr žiurkėmis. Tuo tarpu DM + FM žiurkių ΔHR / ΔMABP reikšmė buvo tarp kitų dviejų grupių. Kai žiurkėms visose grupėse buvo duota 160 μg · ml −1 SNP, ΔHR / ΔMABP padidėjo nuo 0, 17 ± 0, 03 dūžių · min –1 · mmHg –1 Ctr žiurkėse iki 0, 30 ± 0, 05 dūžių · min –1. · MmHg −1 DM žiurkėms ir 0, 25 ± 0, 03 dūžių · min −1 · mmHg −1 DM + FM žiurkėms.

Reikia pažymėti, kad maksimalaus ΔHR atsakas į maksimalų ΔMABP parodė staigų DM žiurkių sumažėjimą (19, 54 mmHg), palyginti su Ctr žiurkėmis (57, 02 mmHg). Panašiai vidutinė fluvastatino dozė atšaukė šį poveikį ir pasiekė 50, 54 mmHg (4F pav.).

Diskusija

I tipo diabetinis modelis sėkmingai sukurtas atlikus intraperitoninę STZ injekciją Wistar žiurkėms. Mūsų tyrimai parodė, kad DM žiurkėms, pradedant maždaug 12 dienų po gydymo fluvastatinu, maistas ir gėrimai pradėjo mažėti priklausomai nuo dozės, ypač DM + FM ir DM + FH grupėse. Šis reiškinys neabejotinai rodo, kad fluvastatinas gali palengvinti polidipsiją ir polifagiją, kurie yra tipiški DM simptomai.

Kaip prognozuota, DM žiurkėse TC, TG ir MTL lygis buvo žymiai sumažėjęs, tačiau DTL lygį padidino fluvastatinas. Tačiau bet kokia fluvastatino dozė DM žiurkėms šiek tiek sumažino FFA ir MDA. Šie rezultatai rodo, kad fluvastatinas gali dramatiškai sureguliuoti kraujo lipidus, o mechanizmas buvo gerai dokumentuotas 6, 7 . Tai yra pagrindinės priežastys, dėl kurių fluvastatinas vartojamas cukriniu diabetu sergantiems pacientams, sergantiems hiperlipemija. FBG lygis DM + FM ir DM + FH žiurkėse labai sumažėjo; tačiau maža fluvastatino dozė šio efekto nepasiekė. Galima pagrįstai manyti, kad kraujo lipidų kiekio reguliavimas ir jautrumo insulinui gerinimas gali prisidėti prie hipoglikeminio fluvastatino poveikio. Taigi, jei būtų galima nustatyti pagrindinius klinikinių tyrimų metu nustatytus fluvastatino poveikio mechanizmus, diabetu sergantys pacientai, vartojantys fluvastatiną, ne tik atkreiptų dėmesį į jo klasikinį lipidų kiekį reguliuojantį poveikį, bet ir gautų naudos iš jo hipoglikemijos.

Šiame tyrime sutrikusia širdies veikla DM žiurkėms buvo patvirtinti šie parametrai: LVSP, LVEDP ir ± d p / d t max . Nepaisant to, fluvastatinas gali iš dalies panaikinti susitraukimo ir diastolinių funkcijų sutrikimą nepriklausomai nuo dozės; tačiau vidutinė dozė, o ne didelė fluvastatino dozė, žymiai efektyviau pagerino širdies darbą DM žiurkėms. DM + FH žiurkėms buvo sunki rabdomiolizė - skeleto raumenų toksiškumas dėl RhoA disfunkcijos praradus lipidų modifikaciją naudojant geranilgeranilpirofosfatą 23, 24 . Todėl buvo pagrįsta manyti, kad dėl sunkios rabdomiolizės sukeltas skausmas gali turėti neigiamos įtakos širdies funkcijai, pastebėtam DM + FH žiurkėms. Yra žinoma, kad tiek pirminis miokardo defektas, tiek BRS sutrikimas gali būti sutrikusios širdies funkcijos sutrikimas diabetu sergantiems pacientams. Remiantis naujausiais tyrimais, fluvastatinas gali sumažinti miokardo fibrozę ir sukelti tiesioginį antiaterosklerozinį poveikį arterijų sienelėms, o tai gali pagerinti širdies veiklą eksperimentiniame diabetinės kardiomiopatijos modelyje 12 . Visi aukščiau paminėti faktai gali padėti pagerinti pirminį miokardo defektą, lydimą fluvastatino skyrimo DM žiurkėms. Todėl svarbu nustatyti, ar fluvastatinas galėtų pagerinti sutrikusį BRS ir pagerinti širdies veiklą.

Optimali fluvastatino dozė yra 6, 0 mg · kg –1 · d – 1 (vidutinė dozė) ir buvo pasirinkta BRS tyrimui remiantis šiais stebėjimais: vidutinė fluvastatino dozė padarė akivaizdžiausią poveikį pagal širdies funkcijos analizę; kraujo lipidas ir FBG buvo reikšmingai reguliuojami tiek DM + FM, tiek DM + FH žiurkėms; vidutinė fluvastatino dozė buvo lygi klinikinei dozei; ir DM + FH žiurkės patyrė sunkią rabdomiolizę, kas rodo, kad klinikinis didelių dozių fluvastatino vartojimas gali sukelti sunkų šalutinį poveikį.

Mūsų rezultatai parodė, kad fluvastatinas gali panaikinti sumažėjusį ΔMABP, kurį sukelia DM, kai buvo skiriamos įvairios PE ir SNP dozės. Įdomu tai, kad ΔHR / ΔMABP, BRS rodiklio, padidėjimas DM žiurkėms buvo didesnis, palyginti su Ctr žiurkėmis, reaguojant į PE ir SNP injekcijas. Šis rezultatas neatitinka kai kurių DM modelių rezultatų, kurie iš esmės gali būti siejami su skirtinga diabeto vystymosi eiga ( ty 12, 24 ir 48 savaitėmis): metabolizmo sutrikimai, kuriuos sukelia hiperglikeminė būsena ar insulinopenija, gali būti susiję. nuo laiko priklausomų parasimpatinės ir simpatinės kontrolės 25, 26 pokyčių ir skirtingos osmosinės diurezės pokyčių sukūrus DM modelį 27, 28 . Be to, rūšių, eksperimentinio projekto ir diabeto induktoriaus neatitikimai taip pat gali tam tikru mastu paveikti rezultatus 29, 30 . Tačiau mūsų rezultatai atitinka Džeksono ir kolegų 31 duomenis, kad STZ sukeltų DM žiurkių kraujospūdžio reakcijos į vazopresoriaus agonistus buvo slopinamos, o šių žiurkių baroreceptorių refleksai buvo jautresni kraujospūdžio padidėjimui. Mūsų eksperimentai daugeliu aspektų buvo panašūs į Džeksono ir kolegų eksperimentus, įskaitant pakitusio arterinio slėgio (AP) pokyčius, naudojamus vertinant STZ sukeltų trumpalaikių DM normų BRS, naudotus abiejuose tyrimuose. Kadangi kintamieji veiksniai lemia skirtingus BRS, tačiau šiuose dviejuose tyrimuose buvo lygūs, identiški BRS pokyčiai liudija mūsų tyrimo patikimumą. Atkreipkite dėmesį, kad autoriai ištyrė BRS sąmoningoje būsenoje, o ne anestezijoje, kaip tai darėme savo tyrime. Ankstesni tyrimai buvo naudojami sąmoningiems gyvūnams, nes anestezija slopina baroreflekso funkciją ir sukelia sunkumų registruojant BRS pokyčius esant skirtingiems stimulams 32, 33 . Mūsų tyrime, nepaisant galimo baroreflekso funkcijos slopinimo, kurį sukėlė anestezija, BRS pokyčiai vis tiek buvo akivaizdūs, vartojant įvairias sušvirkšto PE ir SNP dozes. Be to, palyginus mūsų ir Džeksono rezultatus paaiškėjo, kad skirtingos valstijos neturėjo akivaizdžių BRS pokyčių neatitikimų. Taigi, naudojant anestezuotas žiurkes, siekiant įvertinti fluvastatino įtaką širdies funkcijai ir BRS, yra racionalu ir kliniškai reikšminga. Nepaisant netikėtų ΔHR / ΔMABP pokyčių, fluvastatinas vis tiek sumažino ΔHR / ΔMABP padidėjimą iki tokio lygio, koks buvo Ctr žiurkėms. Be to, maksimalus HR atsakas į maksimalius MABP pokyčius, sukeltus įvairių PE ar SNP dozių, buvo naudojamas kaip kitas rodiklis BRS vertinimui. Galima daryti išvadą, kad fluvastatinas galėtų pagerinti žymiai sumažėjusį maksimalų HR atsaką į maksimalius MABP pokyčius STZ sukeltose DM žiurkėse. Remiantis naujausiais pranešimais, statinai, įskaitant fluvastatiną, daro teigiamą įtaką širdies ir kraujagyslių sistemai ne tik reguliuodami kraujo lipidus, bet ir nepriklausomai nuo cholesterolio 34, 35 . Tawfik ir kt. Parodė, kad simvastatinas, panašus į fluvastatiną, apsaugo nuo sutrikusio vainikinių endotelio ląstelių vazorelaksacijos 4 savaičių STZ sukeltoms diabeto žiurkėms36. Be to, statinai aukštyn reguliuoja neuronų azoto oksido sintazės (nNOS) ekspresiją rostraliniame ventrolatiniame medulyje (RVLM), galvos smegenų kamieno vazomotoriniame centre, žemyn sureguliuoja simpatinį nervą ir pagerina BRS 37 . NNOS mechanizmas sureagavo gana greitai ir pagerino BRS po 30 dienų gydymo fluvastatinu. Kaip aptarta aukščiau, reikia atlikti papildomą tyrimą dėl tikslaus mechanizmo, kuriuo fluvastatinas galėjo pagerinti sutrikusią BRS.

Mūsų tyrimo metu fluvastatinas reikšmingai sumažino sutrikusią širdies funkciją ir BRS STZ sukeltų 1 tipo DM žiurkių. Rezultatai atitiko anksčiau pastebėtą teigiamą ilgalaikio gydymo fluvastatinu poveikį pacientams, sergantiems koronarine širdies liga arba kuriems buvo atlikta koronarinė intervencija 38, 39, 40 . Kadangi parasimpatomimetinis aktyvumas, kurį atspindi barorefleksinis aktyvumas, savo ruožtu daro antiaritmogeninį poveikį, neutralizuojantį simpatinės nervų sistemos proaritminį poveikį, fluvastatinu palengvintas BRS gali sumažinti širdies mirtingumą 38, 39, 40, 41 . Be abejo, dėl šių išvadų padidės susidomėjimas fluvastatino vartojimu sergantiems cukriniu diabetu ir sergantiems širdies komplikacijomis, todėl šio poveikio mechanizmai nusipelno tolesnio tyrimo.

Autoriaus indėlis

Jing AI, Li-hua SUN ir Bao-feng YANG sukūrė tyrimą ir prižiūrėjo projektą; Fang XIE ir Chao SUN nustatė diabeto modelį; Jing-yuan LI ir Guan-yi LU matavo maisto ir gėrimų suvartojimą; Chao SUN, Xin CHEN ir Hui CHE atliko tyrimus su gyvūnais, įskaitant biocheminius kraujo indeksus ir kraujo spaudimo, HR ir BRS registravimą; Jing AI, Fang XIE ir Chao SUN išanalizavo duomenis; Fang XIE ir Jing AI parašė rankraštį; Jing AI ir Li-hua SUN peržiūrėjo rankraštį.

Nuorodos

  1. 1.

    Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A. Naujo tipo kardiomiopatija, susijusi su diabetine glomeruloskleroze. Am J Cardiol 1972; 30 : 595–602.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  2. 2.

    Vinik AI, Ziegler D. Diabetinė širdies ir kraujagyslių sistemos autonominė neuropatija. Tiražas 2007; 115 : 387–97.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  3. 3.

    De Angelis K, Schaan BD, Maeda CY, Dall'Ago P, Wichi RB, Irigoyen MC. Širdies ir kraujagyslių kontrolė sergant eksperimentiniu diabetu. Braz J Med Biol Res 2002; 35 : 1091–100.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  4. 4.

    „El-Menyar AA“. Diaritmija ir elektrokardiografiniai cukrinio diabeto pokyčiai: patofiziologija ir poveikis staigios širdies mirties dažniui. J Cardiovasc Med (Hagerstaunas) 2006; 7 : 580–5.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  5. 5.

    „La Rovere MT“, „Pinna GD“, „Hohnloser SH“, „Marcus FI“, „Mortara A“, „Nohara R“ ir kt . Nustatant pacientus, kuriems gresia gyvybei pavojinga aritmija, „Barore“ ex jautrumas ir širdies ritmo variabilumas: klinikinių tyrimų reikšmė. Cirkuliacija 2001; 103 : 2072–7.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  6. 6.

    Endo A, Kuroda M, Tanzawa K. Konkurencinis 3-hidroksi-3-metilglutarilo koenzimo A reduktazės slopinimas ML-236A ir ML-236B grybelių metabolitais, pasižyminčiais hipocholesteroleminiu aktyvumu. FEBS Lett 1976; 72 : 323–6.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  7. 7

    Lawrence JM, neapgalvotas JP. Fluvastatinas. Ekspertų nuomonės vaistininkas 2002; 3 : 1631–41.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  8. 8.

    Christians U, Jacobsen W, Floren LC. 3-hidroksi-3-metilglutarilo koenzimo A reduktazės inhibitorių metabolizmas ir vaistų sąveika pacientams, kuriems persodinti: ar statinai yra mechaniškai panašūs? „Pharmacol Ther“ 1998; 80 : 1–34.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  9. 9.

    „Corsini A“, „Bellosta S“, „Baetta R“, „Fumagalli R“, „Paoletti R“, „Bernini F“. Nauja statinų farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių įžvalga. „Pharmacol Ther“ 1999; 84 : 413–28.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  10. 10.

    „Corsini A“, „Jacobson TA“, „Ballantyne CM“. Fluvastatinas: klinikinė ir saugumo charakteristika. Narkotikai 2004; 64 : 1305–23.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  11. 11.

    „Perreault S“, „Hamilton VH“, „Lavoie F“, „Grover S“. HMG-CoA reduktazės inhibitorių ir fibrato ekonominio efektyvumo palyginimas, atsižvelgiant į įvairius pirminės hiperlipidemijos tipus. Vaistai nuo širdies ir kraujagyslių ligų, 1997; 10 : 787–94.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  12. 12.

    „Bellosta S“, „Ferri N“, „Arnaboldi L“, „Bernini F“, „Paoletti R“, „Corsinin A“. Pleiotropinis statinų poveikis sergant ateroskleroze ir diabetu. Diabeto priežiūra 2000; 23 : B72–8.

      • PubMed
      • „Google Scholar“
  13. 13.

    Armpatzis CA, Goedhart D, Serruys PW, Saia F, Lemos PA, de Feyter P. Fluvastatinas sumažina diabeto įtaką ilgalaikėms pasekmėms po vainikinių kraujagyslių intervencijos - „Lescol“ intervencijos prevencijos tyrimo (LIPS) pogrupis. „Am Heart J“ 2005; 149 : 329–35.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  14. 14

    „Matsuki A“, „Nozawa T“, „Igarashi N“, „Sobajima M“, „Ohori T“, „Suzuki T“ ir kt . Fluvastatinas mažina diabeto sukeltą simpatinę širdies neuropatiją kartu su oksidacinio streso sumažėjimu. Circ J 2010; 74 : 468–75.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  15. 15.

    „Imaeda A“, „Aoki T“, „Kondo Y“, „Hori M“, „Ogata M“, „Obayashi H“ ir kt . Apsauginis fluvastatino poveikis nuo reaktyvių deguonies rūšių sukelia DNR pažeidimus ir mutagenezę. „Free Radic Res 2001“; 34 : 33–44.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  16. 16.

    Ai J, Yan X, Zhao L, Lu Y, Liang F, Cai B ir kt . Apsauginis „Daming“ kapsulės poveikis streptozocino sukeltų žiurkių, sergančių hiperlipidemija, širdies funkcijai. „Biol Pharm Bull 2009“; 32 : 1354–8.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  17. 17.

    Ai J, Liang F, Zhou H, Zhao J, Wang N, Zhu S ir kt . Sutrikusio baroreflekso jautrumo mechanizmas Wistar žiurkėms, šeriamoms riebiomis ir angliavandenių dietomis. Br J Nutr 2010; 104 : 291–7.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  18. 18.

    Lin M, Liu R, Gozal D, Wead WB, Chapleau MW, Wurster R ir kt . Lėtinė protarpinė hipoksija pablogina baroreflex širdies ritmo kontrolę, tačiau sustiprina širdies ritmo reakcijas į nejautrią pelių stimuliaciją. „Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007“; 293 : H997–1006.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  19. 19.

    „Patel KP“, Zhang PL. Baroreflekso funkcija streptozotocino (STZ) sukeltose diabetinėse žiurkėse. Diabetes Res Clin Practice 1995; 27 : 1–9.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  20. 20.

    Lin M, Ai J, Harden SW, Huang C, Li L, Wurster RD ir kt . Sumažėjęs širdies ritmo barorefleksinis valdymas ir širdies ganglijų struktūriniai pokyčiai sąmoningose ​​streptozotocino (STZ) sukeltose diabetinėse pelėse. „Auton Neurosci 2010“; 155 : 39–48.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  21. 21.

    Dall'ago P, D'Agord Schaan B, da Silva VO, Werner J, da Silva Soares PP, de Angelis K ir kt . Parasimpatinė disfunkcija yra susijusi su baroreflekso ir chemoreflekso pažeidimu, kai streztozotocinas sukelia diabetą žiurkėms. „Auton Neurosci 2007“; 131 : 28–35.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  22. 22.

    Meyrelles SS, Mauad H, Mathias SC, Cabral AM, Vasquez EC. Miokardo hipertrofijos poveikis nervų refleksams, kontroliuojantiems širdies ir kraujagyslių funkciją. J Auton Nerv Syst 1998; 73 : 135–42.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  23. 23

    „Itagaki M“, „Takaguri A“, „Kano S“, „Kaneta S“, „Ichihara K“, „Satoh K“. Galimi mechanizmai, lemiantys statino sukeltą skeleto raumenų toksiškumą L6 fibroblastų ir žiurkių organizmuose. J Pharamacol Sci 2009; 109 : 94–101.

      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  24. 24

    Basic-Jukic N, Kes P, Bubic-Filipi L, Vranjican Z. Rabdomiolizė ir ūmus inkstų pažeidimas, atsirandantis kartu vartojant fluvastatiną ir rapamiciną inksto persodinimo recipientui. „Nephrol Dial Transplant 2010“; 25 : 2036; autoriaus atsakymas 2036–7.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  25. 25

    Changas KS, Lundo D. D.. Streptozotocino diabetu sergančių žiurkių širdies ritmo baroreceptorių reflekso pokyčiai. J Mol Cell Cardiol 1986; 18 : 617–24.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  26. 26

    „Homma S“, „Yamazaki Y“, „Karakida T“. Kraujospūdžio ir širdies susitraukimų dažnio santykiai stimuliuojant gimdos kaklelio simpatinius ir makšties nervus streptozotocino diabetu sergančioms žiurkėms. „Brain Res“ 1993; 629 : 342–4.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  27. 27

    Cohenas AJ, „McCarthy DM“, „Rossetti RR“. Renat sekreciją, kurią sukėlė spontaniškai serganti žiurkė. Diabetas 1986; 35 : 341–6.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  28. 28.

    „Dall'Ago P“, „Fernandes TG“, „Machado UF“, „Belló AA“, „Irigoyen MC“. Baroreflekso ir chemoreflekso disfunkcija žiurkėms, sergančioms streptozotocinu. Braz J Med Biol Res 1997; 30 : 119–24.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  29. 29

    „Maeda CY“, „Fernandes TG“, „Lulhier F“, „Irigoyen MC“. Streptozotocino diabetas keičia žiurkių arterinį spaudimą ir jautrumą barorefleksui. Braz J Med Biol Res 1995; 28 : 497–501.

      • CAS
      • PubMed
      • „Google Scholar“
  30. 30.

    „Heistad DD“, „Abboud FM“, „Mark AL“, „Schmid PG“. Baroreceptorių ir chemoreceptorių refleksų sąveika. Chemoreceptorių reflekso moduliacija keičiant baroreceptorių aktyvumą. J Clin Invest, 1974; 53 : 1226–36.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  31. 31

    Džeksono CV, „Carrier GO“. Trumpalaikio eksperimentinio diabeto įtaka sąmonės turinčių žiurkių kraujospūdžiui ir širdies susitraukimų dažniui, reaguojant į norepinefrino ir angiotenzino II kiekį. J Cardiovasc Pharmacol 1983; 5 : 260–5.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  32. 32.

    Shimokawa A, Kunitake T, Takasaki M, Kannan H. Diferencinis anestetikų poveikis simpatiniam nervų aktyvumui ir arteriniam baroreceptorių refleksui chroniškai instrumentuotoms žiurkėms. J Auton Nerv Syst 1998; 72 : 46–54.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  33. 33.

    Van Leeuwen AF, Evans RG, Ludbrook J. Halotano, ketamino, propofolio ir alfentanilio anestezijos poveikis triušių kraujotakos kontrolei. Clin Exp Pharmacol Physiol, 1990; 17 : 781–98.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  34. 34.

    „Maron DJ“, „Fazio S“, „Linton MF“. Dabartinės statinų perspektyvos. „Cirkuliacija 2000“; 101 : 207–13.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  35. 35.

    Liao JK. Izoprenoidai kaip statinų biologinio poveikio tarpininkai. J Clin Invest 2002; 110 : 285–8.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  36. 36.

    „Tawfik HE“, AB „EI-Remessy“, „Matragoon S“, „Ma G“, „Caldwell RB“, „Caldwell RW“. Simvastatinas pagerina diabeto sukeltą vainikinių endotelio disfunkciją. J Pharmacol Exp Ther 2006; 319 : 386–95.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  37. 37.

    „Gao L“, „Wang W“, „Zucker IH“. Simvastatinas slopina centrinį simpatinį širdies nepakankamumo nutekėjimą azoto oksido sintazės mechanizmu. J Pharmacol Exp Ther 2008; 326 : 278–85.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  38. 38.

    „Ballantyne CM“, „Riegger G“, „Moore N“, „Saia F“, „Serruys PW“. Fluvastatinas sumažina pacientų, sergančių koronarine širdies liga, mirštamumą nuo širdies. Vaistai nuo širdies ir kraujagyslių ligų, 2004; 18 : 67–75.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  39. 39.

    Riegger G, Abletshauser C, Ludwig M, Schwandt P, Widimsky J, Weidinger G ir kt . Fluvastatino poveikis širdies reiškiniams pacientams, sergantiems simptomine vainikinių arterijų liga per vienerius gydymo metus. Aterosklerozė 1999; 144 : 263–70.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  40. 40.

    Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M ir kt . Fluvastatinas širdies reiškinių prevencijai po sėkmingos pirmosios perkutaninės koronarinės intervencijos: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. JAMA 2002; 287 : 3215–22.

      • CAS
      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“
  41. 41.

    „Serruys PW“, „De Feyter PJ“, „Benghozi R“, „Hugenholtz PG“, „Lesaffre E“. „Lescol“ intervencijos prevencijos tyrimas (LIPS): dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, atsitiktinių imčių tyrimas, įvertinantis ilgalaikį fluvastatino poveikį po sėkmingo transkatterinio gydymo pacientams, sergantiems koronarine širdies liga. Int J širdies ir kraujagyslių intervencija 2001 m .; 4 : 165–72.

      • PubMed
      • Straipsnis
      • „Google Scholar“

Atsisiųskite nuorodas

Padėkos

Šį tyrimą finansiškai rėmė Kinijos nacionalinis gamtos mokslų fondas (Nr. 30870862), svarbiausias Heilongjiango provincijos gamtos mokslų fondo projektas (Nr. ZJY0703-02), „Naujojo amžiaus puikūs talentai universitete“, remiami Kinijos švietimo ministerijos ( Nr. NCET-08) ir Heilongjiango podoktorantūros mokslo pradžios fondas.