Geležies perteklius neigiamai veikia alogeninių kraujodaros ląstelių transplantacijos rezultatus | kaulų čiulpų transplantacija

Geležies perteklius neigiamai veikia alogeninių kraujodaros ląstelių transplantacijos rezultatus | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Anotacija

Geležies perteklius yra būdingas pacientams, kuriems dėl hematologinių sutrikimų yra atlikta alogeninė kraujodaros ląstelių transplantacija (HCT). Serumo feritinas, audinių geležies pertekliaus žymeklis, buvo išmatuotas prieš pat transplantaciją suaugusiems pacientams, kuriems buvo atliktas mieloabliacinis HCT iš suderintų seserų ar nesusijusių donorų. Įvertintas padidėjusio prieš transplantaciją feritino (apibrėžiamo kaip feritinas 1000 ng / ml) poveikis 100 dienos mirštamumui, bendrajam išgyvenamumui, ūminiam GVHD ir infekcinėms komplikacijoms. Buvo išanalizuoti 190 pacientų duomenys. Vienatūrės analizės metu padidėjusio feritino grupės pacientų mirtingumas padidėjo 100-tą dieną (20 palyginti su 9%, P = 0, 038), sumažėjo bendras išgyvenamumas (log-rank testas: P vertė = 0, 004), padidėjo ūminis GVHD / mirtis (63 vs 43 %, P = 0, 009) ir padidėjęs kraujo srauto infekcijų (BSI) / mirties atvejų skaičius (60 palyginti su 44%, P = 0, 042). Atliekant daugiamatę analizę, didelis feritino kiekis buvo susijęs su padidėjusia mirties rizika (Cox modelis: pavojaus santykis = 2, 28, P = 0, 004), padidėjęs 100 dienos mirtingumas (apibendrintas tiesinio modelio (GLM) šansų santykis = 3, 82, P = 0, 013), padidėjęs. ūmaus GVHD / mirties dažnis (GLM šansų santykis = 3, 11, P = 0, 001) ir padidėjusi BSI / mirties rizika (GLM šansų santykis = 1, 99, P = 0, 032). Rezultatai išliko panašūs, kai feritino kiekis serume buvo laikomas tęstiniu kintamuoju. Padidėjęs feritino kiekis serume neigiamai veikia bendrą išgyvenamumą ir padidina ūminio GVHD ir BSI tikimybę po alogeninio HCT.

Įvadas

Geležies perteklius yra būdingas pacientams, kuriems dėl hematologinių sutrikimų yra transplantuojamos kraujodaros ląstelės (HCT). 1 Neigiamas geležies pertekliaus poveikis transplantacijos rezultatams buvo įtikinamiausiai įrodytas pacientams, kuriems atliekama HCT dėl talasemijos, kai 3 klasės pacientams (kuriems dėl geležies pertekliaus pažeisti dideli kepenys) yra didesnis su transplantacija susijęs mirtingumas. 2 Tačiau pastaruoju metu yra įrodymų, kad tas pats gali būti ir pacientams, kuriems alogeninė HCT taikoma ir dėl kitų indikacijų. 3 Be padidėjusio su transplantacija susijusio mirštamumo, kitos komplikacijos, susijusios su geležies pertekliumi, yra grybelinės infekcijos, kepenų disfunkcija ir kepenų venoklifinė liga (VOD). 4, 5, 6, 7, 8

Mes perspektyviai ištyrėme geležies pertekliaus, išmatuoto prieš transplantaciją atlikto serumo feritino, poveikį transplantacijos rezultatams 190 pacientų, kuriems buvo atlikta mieloabliacinė HCT, iš suderintų brolių ir seserų bei suderintų nesusijusių donorų (MUD). Mes ypač ištyrėme padidėjusio serumo feritino poveikį 100 dienos mirštamumui, bendram išgyvenamumui (OS), infekcinėms komplikacijoms, su režimu susijusiam toksiškumui ir ūminiam GVHD.

Metodai

Tyrimo populiacija

Feritino kiekis serume buvo gautas perspektyviai 190 pacientų iš eilės, kuriems nuo 2005 m. Balandžio mėn. Iki 2006 m. Rugpjūčio mėn. Buvo atliktas alogeninis HCT. Tyrimą patvirtino „City of Hope“ medicinos centro institucinė apžvalgos taryba. Į tyrimą buvo įtraukti vyresni nei 18 metų pacientai, kuriems buvo skirtas brolis ar sesuo arba MUD HCT ir kuriems buvo atlikta mieloabliacinė transplantacijos kondicionavimo schema. Pacientai ir donorai turėjo būti visiškai suderinti su HLA-A, B ir DR alelėmis. Prieš pradedant kondicionavimo schemą, buvo matuojamas feritino kiekis serume, geležies kiekis serume, pernešamasis prisotinimas ir bendras geležies surišimo pajėgumas.

Apibrėžimai

Padidėjęs feritino kiekis serume buvo apibrėžiamas kaip n1000 ng / ml. Ūmus GVHD buvo klasifikuojamas pagal standartinius kriterijus. 9 Kraujo srauto infekcijos (BSI) buvo apibrėžtos kaip atpažįstamo patogeno atstatymas iš vienos ar kelių kraujo kultūrų arba bendro odos teršimo iš dviejų ar daugiau kraujo kultūrų arba iš vienos kraujo kultūros atkūrimas pacientui, turinčiam intravaskulinį prietaisą. kuris buvo pradėtas tinkamas antimikrobinis gydymas. Pagrindiniai analizuoti galutiniai taškai buvo mirštamumas praėjus 100 dienų po HCT, OS, ūminio GVHD (II laipsnio ar aukštesnio laipsnio) ar mirties dažnis, BSI ar mirties dažnis, VOD ir difuzinis alveolinio kraujavimo / idiopatinės pneumonijos sindromas (DAH / IPS). Naudotos diagnozės kategorijos buvo „limfoma / mieloma“ ir „ūminė leukemija / mieloidiniai piktybiniai navikai“; pastarieji taip pat apima pacientus, sergančius BM nepakankamumo sindromais.

Statistinė analizė

Vieno laipsnio proporcijos buvo palygintos naudojant Fišerio tikslų testą. Feritino kiekis serume susijęs su kraujo perpylimų skaičiumi, kuris turėtų skirtis priklausomai nuo diagnozės. Norėdami atskirti poveikį feritino lygio rezultato kintamajam nuo jo, kurį sukelia diagnozė, sąlygojome diagnozės nustatymą. Vieno varianto atveju diagnozės kategorijai pritaikėme stratifikuotą Mantel Haenszel testą, tuo tarpu daugiamatį atveju mes įdiegėme apibendrintus linijinius modelius (GLM) su binomine šeima ir logit nuoroda, norėdami modeliuoti santykį tarp kategorinių rezultatų kintamųjų su tikimais kovariantais. būti siejamas arba su dominančiu galutiniu tašku (diagnozės kategorija, donoro tipas, sąlyginis stiprumas, ligos aktyvumas ir lytis), arba su feritino kiekiu serume (diagnozės kategorija). Svarba buvo įvertinta naudojant Wald testą. Vienkartiniai išgyvenamumo kreivių skirtumų palyginimai buvo atlikti naudojant log-rank testą. Kokso proporcingo pavojaus modeliai buvo naudojami modeliuoti santykį tarp OS, aiškinamojo kintamojo, ty serumo feritino ir aukščiau išvardytų kovariatorių. Svarba buvo įvertinta naudojant Wald testą. Kategoriniai kintamieji buvo nustatomi taip: padidėjęs feritino kiekis serume (rodiklis for1 000 ng / ml feritino), donoro tipas (indikatorius MUD pacientams), diagnozės kategorija (ūminės leukemijos / mieloidinio piktybinio naviko rodiklis), kondicionavimo stiprumas (visiško rodiklis) intensyvumas), ligos aktyvumas esant HCT (aktyvios ligos rodiklis) ir lytis (vyrų gavėjo rodiklis). Nustatytas reikšmingumo lygis 0, 05.

Rezultatai

Paciento savybės

Buvo išanalizuoti 190 tiriamųjų rezultatai. Iš jų 107 gavo suderintą brolių ir seserų transplantaciją, o likę 83 gavo MUD transplantacijas. 1 lentelėje pateikiama išsami demografinė ir gydymo informacija. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 46 metai (diapazonas 20–69). Aukštos ir žemos feritino grupės buvo gerai suderintos atsižvelgiant į lytį ir amžių. Pacientų, sergančių dideliu feritino kiekiu serume (1000 ng / ml), dalis buvo panaši tarp seserų ir MUD transplantacijos gavėjų (44 vs 45%, P = 1, 0) ir ligos būklės grupių (aktyvi liga: 46%, remisija: 41%). P = 0, 46). 190 pacientų prieš transplantaciją sergančio paciento feritino mediana buvo 952 ng / ml, jo vertės svyravo nuo 10 iki 10 000 ng / ml. Skirtingų diagnozės pogrupių feritino vertės parodytos 1 paveiksle. Iš viso 18% pacientų, sergančių limfoma ar mieloma, feritino vertės buvo 1 000 ng / ml, palyginti su 52% pacientų, sergančių ūmine leukemija / mieloidiniu piktybiniu naviku ( P <0, 0001). remiantis mūsų hipoteze, kad geležies perteklius bus mažiau paplitęs pacientams, sergantiems limfoproliferaciniais sutrikimais, palyginti su tais, kuriems yra ūminė leukemija, mieloidiniai piktybiniai navikai ir BM nepakankamumo sindromai. Kiti serumo geležies tyrimai parodyti 2 lentelėje.

Pilno dydžio lentelė

Image

Geležies perteklius yra dažnas pacientams, kuriems transplantuojama alogeninė kraujodaros ląstelė (HCT). Įvairių diagnozės pogrupių prieš transplantaciją serumo feritino vertės pateikiamos naudojant dėžutės ir ūso brėžinius, kur atskiros vertės pavaizduotos kaip juodi taškai, tarpkvartalinis diapazonas yra dėžutės galai, stora pilka linija žymi medianą, o ūsai tęsiasi toliausiai. taškas per 1, 5 karto virš keturkampio diapazono). Juodoji horizontali linija parodo savavališkai nustatytą 1000 ng / ml ribą, naudojamą aukštos ir žemos feritino grupėms atskirti. Vidutinis feritino kiekis ir diapazonas įvairioms diagnozės grupėms buvo toks: limfoma / mieloma: 337 (10, 2–10 000), ūminė leukemija: 1280 (211–8450), mielodisplazija: 947 (88–10 000), aplazinė anemija. : 1235 (752–2430), LML ir kiti mielo proliferaciniai sutrikimai (MPD): 546 (15, 1–3110) ir kitos diagnozės: 14, 2 (11, 4–2060).

Visas dydis

Pilno dydžio lentelė

Didelio serumo feritino poveikis 100-osios dienos mirštamumui

Iš viso 27 iš 190 pacientų (14%) mirė per 100 dienų nuo HCT. Vieno varianto analizė parodė, kad daugiau feritino vartojusių pacientų mirė daugiau (1000: 20%, palyginti su <1000: 9%; Fišerio tikslus testas P = 0, 038). Šis didelio feritino ir didesnio 100 dienų mirštamumo ryšys išliko, kai diagnozės kategorijai nustatyti buvo naudojamas tikslus stratifikuotas Mantel Haenszel testas (limfomos / mielomos atveju feritinas 1000: 38%; <1000: 16%, ūminės leukemijos / mieloidinės būklės). piktybinis navikas, feritinas 1000: 18%; <1000: 6%, P = 0, 013).

100 dienų mirštamumo GLM duomenimis, didelis feritino kiekis serume padidino mirštamumo šansus 3, 82 karto (pasikliautinasis intervalas, PI: 1, 32–11, 0, Valdo testas P = 0, 013). Vyrų lytis taip pat padidino mirštamumo šansus (šansų santykis: 7, 67, PI: 2, 15–27, 3, P = 0, 002), nors diagnozavus ūminę leukemiją / mieloidinį piktybinį laipsnį, šansai sumažėjo (šansų santykis = 0, 27, PI: 0, 082–0, 91)., P = 0, 034). Donoro tipas, kondicionavimo intensyvumas ir ligos aktyvumas transplantacijos metu reikšmingai nepadarė įtakos 100 dienos mirštamumui. Ištyrus poveikį dviem diagnozės kategorijomis (limfoma / mieloma ir ūminė leukemija / piktybinis mieloidinis auglys), didelis serumo feritino ir vyriškos lyties santykis išliko svarbūs kaip 100 dienos mirštamumo prognozuotojai didesnei ūminei leukemijai / mieloidiniam piktybiniam navikui nustatyti ( n = 145), o jie nebebuvo reikšmingi mažesnėje limfomos / mielomos grupėje ( n = 45).

Mes taip pat laikėme feritino kiekį serume kaip tęstinį kintamąjį, įgyvendinantį log log 2 transformaciją modelyje. Vėl padidėjusio feritino santykis su didesniu mirštamumu (šansų santykis: 1, 51, PI: 1, 07–2, 14) buvo išlaikytas dvigubai padidėjus feritinui (Valdo testas P = 0, 02).

Didelio serumo feritino poveikis bendram išgyvenamumui

190 pacientų buvo stebimi vidutiniškai 209 dienas (sd = 136)). Iš viso stebėjimo laikotarpiu mirė 56 pacientai; 27 per pirmąsias 100 dienų ir 29 po to laiko. Vienatūris išgyvenamumo kreivių skirtumų tyrimas parodė padidėjusią mirties riziką didelio feritino grupėje ( P = 0, 004). Aukšto ir žemo feritino grupių OS yra parodyta 2 paveiksle.

Image

Geležies perteklius neigiamai veikia bendrą išgyvenamumą (OS) po alogeninių kraujodaros ląstelių transplantacijos (HCT). Visos kohortos OS parodyta a punkte. b ) limfomos / mielomos grupės išgyvenimas; c ) ūminės leukemijos / mieloidinio piktybinio naviko grupės, kuri apima pacientus, sergančius ūmine leukemija, mielodisplazija, mieloproliferaciniais sutrikimais ir BM nepakankamumo sindromais, išgyvenimas. A ir c atvejais mažos feritino grupės (<1000 ng / ml) (vientisa linija) išgyvenamumas yra žymiai geresnis, palyginti su didelio feritino grupės ( 1000 ng / ml) (punktyrine linija) grupe. Pažymėti cenzūra.

Visas dydis

Cox proporcingo pavojaus modelio rezultatai buvo panašūs į tuos, kurie gauti atlikus vienfaktorinę analizę. Didesnė mirties rizika buvo padidėjusio feritino kategorijoje (rizikos santykis = 2, 28, PI: 1, 29–4, 02, P = 0, 004), tarp vyrų (rizikos santykis = 2, 75, PI: 1, 48–5, 09, P = 0, 001), pacientų, kuriems atliekama viso intensyvumo kondicionavimas (pavojaus santykis = 2, 46, PI: 1, 42–4, 27, P = 0, 001) ir MUD transplantacijos (pavojaus santykis = 1, 70, PI: 0, 99–2, 9, P = 0, 054). Naudojant šį modelį nebuvo akivaizdus ligos statuso poveikis HCT ar diagnozės kategorijai OS.

Tvirtas ryšys tarp padidėjusio feritino koncentracijos serume ir padidėjusio mirtingumo po HCT išliko, kai kategorinis feritino kintamasis buvo pakeistas ištisiniu kintamuoju, įgyvendinančiu loginės bazės 2 transformaciją. Padvigubėjus feritino kiekiui, mirties rizika padidėjo 34% (pavojaus santykis = 1, 34, PI: 1, 09–1, 65, P = 0, 005).

Didelio serumo feritino poveikis ūminiam GVHD

Ūmus GVHD (II ar aukštesnio laipsnio) pasireiškė 92 pacientams (48%). Be to, 7 pacientai mirė per 100 dienų nuo HCT, bet nepatyrė GVHD, iš viso 99 pacientai (52%), turintys įvykius (ūmią GVHD ar mirtį) per pirmąsias 100 dienų po HCT.

Aukšto feritino grupėje buvo daugiau įvykių (feritinas 1000: 63%, <1000: 43%; P = 0, 009). Panašus rezultatas buvo gautas naudojant tikslią stratifikuoto Mantel Haenszel tyrimo sąlygą diagnozės kategorijai (ūminė leukemija / mieloidinis piktybinis navikas: 1000: 63%; <1000: 42%; limfoma / mieloma: 1000: 63%; <1000: 46). %; P = 0, 009).

Naudojant GLM, kad būtų galima ištirti bendrą ūminio GVHD ar mirties per pirmąsias 100 dienų po HCT galutinį tašką, priklausymas didelio feritino kategorijai padidino GVHD / mirties koeficientą 3, 11 karto (PI: 1, 56–6, 18, Wald test P = 0, 001). Kiti veiksniai, padidinę GVHD / mirties tikimybę, buvo MUD transplantacijos (šansų santykis = 3, 52, PI: 1, 84–6, 74, P = 0, 00015) ir viso intensyvumo kondicionavimas (šansų santykis = 2, 27, PI: 1, 17–4, 39, P = 0, 015). Pastebėta, kad aktyvi liga sumažina GVHD / mirties riziką dėl remisijos (šansų santykis = 0, 46, P = 0, 025). Nei diagnozės kategorija, nei lytis neprognozavo ūmaus GVHD rizikos šiame modelyje.

Tiriant feritino kiekį serume kaip ištisinį kintamąjį, įgyvendinantį loginės bazės 2 transformaciją, buvo išlaikytas ryšys tarp aukštesnio feritino lygio ir padidėjusio ūmaus GVHD / mirštamumo (šansų santykis = 1, 20, PI: 0, 987–1, 46, kai feritinas padvigubėjo, P = 0, 068 ), tačiau padidėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Donoro tipas ir sąlyginis stiprumas vis dar išliko reikšmingi ūmaus GVHD / mirties prognozėjai.

Panašūs rezultatai buvo gauti, jei septyni pacientai, kurie mirė per pirmąsias 100 dienų po HCT, bet nepatyrė GVHD, neįtraukiami į analizę (duomenys nepateikti).

Didelio feritino koncentracijos serume poveikis kraujodaros infekcijos rizikai po HCT

Iš viso 89 pacientams pasireiškė BSI, o dar 8 pacientai mirė per pirmąsias 100 dienų, neturėdami BSI, iš viso 97 (51%) iš 190 pacientų, kuriems nustatytas bendras rezultatas. BSI galutinio taško reikšmingas skirtumas tarp didelio ir mažo feritino grupių (<1000 = 44%,  1000: 60%, P = 0, 042) (3 lentelė). Šis skirtumas išliko reikšmingas, atsižvelgiant į diagnozės kategoriją (ūminė leukemija / piktybinis mieloidinis navikas: 1000: 57%; <1000: 42%; limfoma / mieloma: 1000: 88%; <1000: 49%, P = 0, 022).

Pilno dydžio lentelė

Įdiegus GLM, tiriant feritino poveikį BSI, atliekant daugiamatę analizę, ŠSD susidarymo šansai buvo didesni didelio feritino kategorijoje (šansų santykis = 1, 99, PI: 1, 06–3, 75, Wald testas P = 0, 032). Nė vienas iš kitų kovariatyvų (diagnozės kategorija, donoro rūšis, sąlyginis stiprumas, ligos aktyvumas ir lytis) nebuvo reikšmingi padidėjusiam BSI / mirties rizikai šiame modelyje. Vienas pagrindinių lemiančių padidėjusį BSI yra laikas iki neutrofilų įsisavinimo, kuris ilgiausias atliekant virkštelės kraujo transplantaciją, po kurios BM ir PBSC transplantacijos mažėjančia tvarka. Tiriant kiekvieno šių donorų produkto duomenis, rezultatai buvo panašūs į gautus viso duomenų rinkinio metu (duomenys nepateikti).

Padidėjęs feritino kiekis serume padidino fermentino dvigubėjimo BSI / mirties koeficientą (šansų santykis = 1, 22), kai tiriamas kaip ištisinis kintamasis log log 2 skalėje (PI: 1, 01–1, 48, P = 0, 041).

Feritino kiekis serume ir su režimu susijęs toksiškumas

Buvo analizuojami tik du su režimu susiję toksiškumai, būtent kepenų VOD ir DAH / IPS. Pacientų, patyrusių bet kurią iš šių komplikacijų, skaičius yra mažas. Šešiems pacientams pasireiškė 2 ar aukštesnio laipsnio kepenų VOD, o keturiolikai pacientų - 2 ar aukštesnio laipsnio DAH / IPS. Vidutinis toksiškumą patiriančių pacientų feritino kiekis buvo lyginamas su tais, kurie to nepadarė, ir skirtumas nebuvo reikšmingas abiejų komplikacijų atvejais, naudojant dviejų mėginių t- testą, darant prielaidą, kad skirtumai yra nevienodi.

Diskusija

Mūsų rezultatai rodo, kad geležies perteklius, išmatuotas prieš persodinant serumo feritiną, yra tvirtas prognozė 100 dienos mirštamumui ir OS po alogeninio HCT. Be to, mes parodėme, kad padidėjęs feritino kiekis yra ūminio GVHD ir BSI išsivystymo po HCT rizikos veiksnys. Šis padidėjusio feritino koncentracijos serume padidėjęs prognostinis poveikis mirštamumui po HCT išliko reikšmingas net ir įvertinus tokius veiksnius kaip ligos būklė, donoro rūšis ir diagnozė. Nors aukštos feritino grupei apibrėžti mes naudojome savavališką 1000 ng / ml lygį, rezultatai išliko panašūs, kai feritinas buvo laikomas nuolatiniu kintamuoju, kas rodo, kad geriau atlikti HCT su mažiausiai audinio geležies kiekiu. Pretransplantacinis serumo feritinas buvo įtrauktas kaip kintamasis į neseniai paskelbtą prognostinę balų skaičiavimo sistemą, skirtą prognozuoti išgyvenamumą po alogeninio HCT ūminės leukemijos ir mielodisplazijos atvejais. Ši balų skaičiavimo sistema apėmė amžių, ligą, HCT stadiją ir citogenetiką, taip pat padidėjusį feritino kiekį ir prognozavo išgyvenamumą po alogeninio HCT. 10

Dviejuose ankstesniuose tyrimuose buvo įrodytas neigiamas didelio feritino lygio poveikis OS po gydymo HCT pacientams, kuriems netaikoma klasikinė klasifikacija. Retrospektyviai apžvelgus 590 pacientų, Armand ir kt. 3 parodyta mažėjanti OS, didėjant kiekvienam serumo feritino kvartiliui. Tačiau, įvertinus atitinkamus kovariatorius, žalingas poveikis OS buvo reikšmingas tik pacientams, sergantiems mielodisplastiniu sindromu ar ūmia leukemija. Mūsų rezultatai buvo panašūs ir parodė neigiamą geležies pertekliaus poveikį visos grupės OS, taip pat „ūminės leukemijos / mieloidinio piktybinio naviko“ pogrupiui, bet ne „limfomos / mielomos“ pogrupiui. Vis dėlto reikia pažymėti, kad pacientų skaičius „limfomos / mielomos“ pogrupyje buvo nedidelis ( N = 45), todėl reikia išsamiau ištirti geležies pertekliaus įtaką pacientams, sergantiems piktybine limfoma. Mažame tyrime, kuriame dalyvavo 25 pacientai (iš kurių 10 pacientų buvo atliktas alogeninis HCT, o likusiems autologinis HCT), Altes ir kt. 11 rodikliai parodė daug blogesnę OS pagal daugiamatę analizę jų labai aukštai feritino grupei (apibrėžtai kaip feritinas 3000 ng / ml). Nė viename tyrime nebuvo sistemingai tiriamas geležies pertekliaus poveikis pacientų, kuriems atliekama autologinė HCT, OS. Tai bus sunku įrodyti, atsižvelgiant į mažesnį autologinio HCT mirštamumą ir mažesnį serologinį feritino kiekį serume, kuriems atliekama autologinė HCT, palyginti su pacientais, kuriems atliekama alogeninė HCT.

Mūsų duomenys rodo stiprų ryšį tarp geležies pertekliaus ir vidutinio sunkumo ar sunkaus ūminio GVHD, kai feritinas buvo tiriamas tiek kategoriškai, tiek kaip nuolatinis kintamasis. Šį poveikį galima paaiškinti padidėjusiu laisvųjų radikalų sukeltu audinių sužalojimu (aptarta vėliau), sąlyčio su kondicionavimo režimu pacientams, kuriems yra per daug geležies, nes audinių sužalojimas yra pradinis įvykis ūmios GVHD patogenezės metu. Todėl tikėtina, kad alogeniniame HCT, naudojant kondicionuojamąsias dideles dozes, ryšys tarp geležies pertekliaus ir ūmaus GVHD bus didesnis. Savo retrospektyvinėje analizėje Armand et al. 3 nerado ryšio tarp hiperferritinemijos ir ūmaus GVHD. Todėl mūsų išvadą dėl padidėjusios ūminės GVHD rizikos pacientams, kurių organizme yra per daug geležies, dar reikia patvirtinti būsimuose perspektyviniuose tyrimuose.

Natūralus atsparumas infekcijai priklauso nuo ypač mažos laisvosios joninės geležies koncentracijos palaikymo audinių skysčiuose. Padidėjęs geležies prieinamumas esant perkrautoms geležims suteikia būtiną maistinę medžiagą bakterijų ir grybelių augimui ir pablogina šeimininkų gynybą. Geležies perteklius, kaip bakterinių ir grybelinių infekcijų rizikos veiksnys, buvo įrodytas sergant paveldima ir antrine hemochromatozėmis. Ankstesniuose tyrimuose tiek alloginės, tiek autologinės HCT metu buvo pasiūlytas panašus geležies pertekliaus ryšys su infekcine rizika. Susijusios infekcijos apima bakteriemiją, taip pat invazinę aspergiliozę ir mukormikozę. 4, 5, 6, 14, 15 Laikydamiesi šių ankstesnių ataskaitų, mes sugebėjome parodyti, kad geležies perteklius yra susijęs su padidėjusia BSI rizika po alogeninio HCT. Dėl nedidelio Aspergillus ir kitų pelėsių infekcijų dažnio mūsų kohortoje mes negalėjome išanalizuoti specifinio geležies pertekliaus ryšio su šiomis grybelinėmis infekcijomis.

Mes taip pat bandėme išanalizuoti kepenų VOD ir DAH / IPS ryšį su geležies pertekliumi, nes audinių pažeidimas, kurį sukelia kondicionavimo režimas, yra svarbus kuriant šias komplikacijas. Dėl šių su režimu susijusių toksiškumų retumo negalėjome sistemingai ištirti jų ryšio su feritino kiekiu serume. Vidutinis feritino lygis pacientams, kuriems buvo šios komplikacijos, mūsų tyrimo metu reikšmingai nesiskyrė nuo tų, kurie nepatyrė šio toksinio poveikio. Ankstesnėse ataskaitose 8, 16, 17 buvo pasiūlytas kepenų VOD susiejimas su geležies pertekliumi ir nusipelno tolesnio įvertinimo atliekant didelius tyrimus. Taip pat postuluojamas geležies pertekliaus vaidmuo DAH / IPS patogenezėje. 16

Gerai žinoma, kad feritino kiekis serume, kuris yra ūmios fazės reagentas, nėra tikslus kūno geležies būklės matas pacientams, sergantiems ūmiomis infekcinėmis ar uždegiminėmis ligomis. Tačiau feritino kiekis serume išlieka ekonomiškiausia ir praktiškiausia priemonė, be abejo, plačiausiai prieinama. Mes panaudojome feritino matavimą, kurį gavome iškart po priėmimo į alogeninį HCT, ypač todėl, kad pacientams, kurie turi ūmią infekciją, nebus leista skirti alogeninio HCT. Be to, geležies kiekis serume (uždegimo požymis dėl jo sumažėjusio baltymo nešiklio baltymo transferino uždegimo būsenose) buvo normalus tiek aukšto, tiek žemo feritino grupėse. Atvaizduojamieji tyrimai, tokie kaip kepenų ir širdies geležies matavimas, yra tikslesni ir turi mažesnį kintamumą nei serumo feritinas, todėl tampa labiau prieinami ir galėtų pateikti tikslesnį geležies pertekliaus vertinimą ateities tyrimuose. 18

Geležies pertekliaus toksiškumas priskiriamas padidėjusiam hidroksilo radikalų susidarymui, naudojant ne transferinu surištą geležį (NTBI), atsižvelgiant į kondicionavimo režimą. 19, 20 Tyrime su 10 pacientų, kuriems buvo atliktas alogeninis HCT, transferino įsotinimas padidėjo ir NTBI greitai atsirado pradėjus kondicionavimo schemą, pasiekė aukščiausią tašką jau 4 dieną ir buvo aptinkamas vidutiniškai 14 dienų. NTBI sukurti hidroksilo radikalai gali sukelti audinių pažeidimus įvairiais mechanizmais, įskaitant oksidacinį baltymų pažeidimą ir lipidų peroksidaciją. Padidėjęs audinių sužalojimas pacientams, kuriems yra perkrauta geležies ir kuriems atliekama alogeninė HCT, gali paaiškinti padidėjusį ūminį GVHD, kuris buvo pastebėtas mūsų tyrime, nes atitinkamų organų audinių pažeidimas yra daugiapakopio ūminio GVHD patogenezės pradžia. NTBI taip pat padidina bakterinių ir grybelinių infekcijų riziką, suteikdamas šiems organizmams būtiną maistinę medžiagą. 12

Kadangi dauguma pacientų, kuriems galiausiai atliekama alogeninė HCT, iš pradžių gydomi ne transplantacijos centruose, bandymus sumažinti geležies perteklių turėtų inicijuoti pradiniai sveikatos priežiūros paslaugų teikėjai bendruomenėje. Daugelio hematologinių sutrikimų, dėl kurių atliekamas alogeninis HCT, ūminis pobūdis kartu su lėtu šiuo metu turimų geležies chelatorių poveikiu apsunkina galimybę tinkamai sumažinti geležies atsargas po perdavimo alogeniniam HCT. Esant sutrikimams, kai alogeninis HCT yra svarstomas vėliau ligos eigoje, reikia atidžiai stebėti geležies perteklių, ypač pacientams, kuriems reikalinga kraujo perpylimas. Neveiksminga hematopoezė ir dėl to padidėjusi geležies absorbcija gali padidinti NTBI padidėjimą kai kuriems pacientams, kuriems dažnai perpilamas kraujas, ypač sergantiems MDS. Todėl mažos ir vidutinės rizikos MDS sergantys pacientai gali būti tam tikra grupė, kuriai reikalingas ankstyvasis geležies chelacinis gydymas, ypač atsižvelgiant į tai, kad šioje pacientų grupėje geležies perteklius daro įtaką alogeninio HCT baigčiai. 3

Apibendrinant galima pasakyti, kad geležies perteklius yra puikus neigiamos pasekmės po alogeninio HCT prognozė. Pacientams, kurie yra potencialūs alogeninio HCT kandidatai, turėtų būti suteikta galimybė geležies perteklių iškraipyti ir ligos pradžioje stengiamasi sumažinti raudonųjų kraujo kūnelių perpylimą ir pradėti cheilizaciją. Norint tiksliai nustatyti tiesioginį ir ilgalaikį geležies pertekliaus poveikį pacientams, kuriems atliekama alogeninė HCT, reikalingi dideli daugiacentriai perspektyvūs tyrimai su ilgesniu stebėjimu.