Ar motinos plazmos DNR tyrimai daro įtaką aneuploidijos atrankai serume remiantis Jungtinėmis Valstijomis? | genetika medicinoje

Ar motinos plazmos DNR tyrimai daro įtaką aneuploidijos atrankai serume remiantis Jungtinėmis Valstijomis? | genetika medicinoje

Anonim

Dalykai

  • Aneuploidija
  • Genetiniai tyrimai
  • Medicininė genetika
  • Naujos kartos sekos

Anotacija

Tikslas:

Siekėme išsiaiškinti, ar vaisiaus aneuploidijos tyrimai, pagrįsti naujos kartos DNR be ląstelių sekos nustatymu motinos kraujyje, turėjo įtakos įprastinei serumo patikrai bendroje nėščiųjų grupėje.

Metodai:

Palyginome 2011 ir 2014 m. Atliktų laboratorinių tyrimų rezultatus, kuriuose nurodytos prenatalinės serumo atrankos testų rūšys ir atliktų tyrimų skaičius. Dviejų prenatalinių serumo atrankos laboratorijų bandymų protokolais buvo tiriamos patikrintos 35 metų ir vyresnių moterų dalies tendencijos nuo 2008 m. (Arba 2009 m.) Iki 2014 m.

Rezultatai:

Palyginimui gauti 82 laboratorinių tyrimų rezultatai parodė, kad 2014 m. Buvo patikrinta 1, 7 mln. Moterų - 5 proc. Daugiau nei 2011 m. Dviejose patikros laboratorijose kelerius metus padidėjo 35 metų ir vyresnių patikrintų moterų dalis, tačiau vėliau jų sumažėjo 8 proc. ir 18% iki 2014 m. vidurio, palyginti su aukščiausiais stebimais rodikliais.

Išvada:

Atrodo, kad nuo 2014 m. Motinos plazmos DNR tyrimai turėjo tik nedidelę įtaką serumo atrankos rodikliams JAV. Vykdomas stebėjimas gali nustatyti, ar ir kada DNR tyrimai pradeda pakeisti serumo tyrimus kaip pagrindinį Dauno sindromo ekraną JAV.

„Genet Med“ 17 11, 897–900.

Įvadas

Naujos kartos ląstelių be DNR sekos nustatymas motinos kraujyje tampa integruotu į įprastinę prenatalinę praktiką. 2014 m. JAV atlikta 400 000 tyrimų. Tai vykdoma vadovaujantis 2012 m. Amerikos akušerių ir ginekologų kongreso (ACOG) rekomendacija. pasiūlyti DNR tyrimus kaip antrinį atrankos variantą moterims, kurioms jau nustatyta, jog jose yra didelė aneuploidijos rizika. 1 Tačiau kai kurios komercinės laboratorijos ir sveikatos priežiūros paslaugų teikėjai neapsiriboja tik didelės rizikos nėštumų tyrimais. Todėl tikėtina, kad kai kurioms „mažos rizikos“ nėštumo populiacijos dalims yra atliekamas DNR tyrimas kaip pagrindinis atrankos testas. 2013 m. Paskelbėme motinos serumo atrankos laboratorijų, dalyvaujančių Amerikos patologų koledžo (BŽŪP) išorės kvalifikacijos tikrinimo programoje, apklausą. 2 Šis tyrimas patvirtino, kad 72% iš 4, 1 milijono nėštumų buvo atliktos įprastos motinos serumo prenatalinės patikros paslaugos iš 131 laboratorijos. Taikydami įvairius nustatymo metodus, dabar nagrinėsime klausimą, ar dėl to, kad vis labiau naudojant DNR testus prenatalinėje praktikoje, JAV buvo mažiau naudojama motinos serumo atranka per pirmąjį ir antrąjį trimestrą.

Medžiagos ir metodai

Buvo surinkti ir išanalizuoti trys atskiri duomenų rinkiniai. Viename buvo visos šalies duomenys, kitame - didelės nacionalinės etaloninės laboratorijos duomenys, trečiajame - duomenys iš mažesnės valstybinės programos Rodo saloje. Šalies duomenys buvo surinkti iš kasmetinio patikros laboratorijų tyrimo, atlikto kaip BŽŪP išorinio kvalifikacijos tikrinimo tyrimų programos dalis (//www.cap.org). Ši apklausa pateikia penkis imituojamus motinos serumo iššūkius tris kartus per metus laboratorijoms, siūlančioms motinos serumo tyrimus dėl Dauno sindromo ir atvirų nervinių vamzdelių defektų. Dalyviai praneša apie konkretų atrankos testą (pvz., Pirmąjį trimestrą kartu, antrąjį trimestrą keturgubą, integruotą / nuoseklųjį), taip pat kiekvieno bandymo, atlikto kas mėnesį per pirmąjį paskirstymą kiekvienais metais, skaičių. Ankstesni šios apklausos atsakymai sudarė mūsų naujausios ataskaitos apie moterų dalį JAV, gaunančioms serumo patikros paslaugas, pagrindą. 2 Nors atskirų laboratorijų tapatybė mums nebuvo žinoma, BŽŪP darbuotojai sugebėjo susieti kiekvieno dalyvio atsakymus nuo 2001 m. Iki 2014 m., Kad būtų galima palyginti tam tikru laikotarpiu. Tyrimų apimtys nuo 2011 m. Tyrimo buvo suderintos su tų pačių dalyvių 2014 m. Atsakymais. Buvo įtrauktos tik į abi apklausas atsakiusios laboratorijos. Buvo nustatytas visų atliktų testų pokytis ir šie rezultatai buvo suskaidyti pagal bendrą atliktų testų skaičių.

Kiti du duomenų rinkiniai buvo gauti iš prenatalinio serumo patikrinimo laboratorijų, turinčių prieigą prie atskirų pacientų įrašų. Abi šalys sutelkė dėmesį į prielaidą, kad jei bus daromas poveikis motinos serumo atrankai, tikėtina, kad pirmoji indikacija bus mažesnė tirtų 35 metų ir vyresnių moterų dalis. ACOG manė, kad šiai grupei pakanka rizikos, kad būtų galima tiesiogiai pasiūlyti DNR tyrimus, prieš tai neatlikus serumo / ultragarso patikros. Vieną iš šių duomenų rinkinių sudarė ARUP laboratorijos (Solt Leik Sitis, UT). Buvo nustatyti 50 klientų, kuriems buvo atliktas didžiausias keturių testų skaičius 2008 m. Gegužės mėn., Ir jie buvo stebimi iki 2014 m. Gegužės mėn. Visų keturių testų, atliktų 35 metų ir vyresnėms moterims, dalis buvo apskaičiuojama kiekvieną mėnesį. Antrąjį duomenų rinkinį sudarė Moterų ir kūdikių ligoninė (Providence, RI). Apskaičiuota 35 metų ir vyresnių moterų, kurioms atliktas serumo tyrimas, procentinė dalis nuo 2009 m. Iki 2014 m. Antrojo ketvirčio. Pastarosiose dviejose duomenų grupėse tikėjomės, kad nuo 2008 m. Iki 2011 m. Padidės vyresnio amžiaus moterų įsisavinimo rodikliai, nes ACOG 3 2007 m. Rekomendavo įvairaus amžiaus moterims atlikti serumo / ultragarsinį patikrinimą. Tikimasi, kad po 2011 m. Šie rodikliai sumažės, nes daugiau šių moterų pasirinko DNR tyrimus kaip pagrindinį atrankos testą.

Rezultatai

Kaip buvo aprašyta ankstesniame leidinyje, 2011 m. BŽŪP tyrimo duomenys jau buvo ištaisyti atsižvelgiant į tam tikras pranešimo klaidų rūšis ir buvo papildyti 2012 m. Rezultatais. 4 Pavyzdžiui, kai kurios laboratorijos pateikė metines, o ne mėnesines vertes, arba atvirkščiai, o laboratorijos, kurios nepateikė ataskaitų 2011 m., Tačiau 2012 m. Pateikė ataskaitas, pastarosios buvo įtrauktos į analizę. 2011 m. Buvo 132 JAV klinikinės laboratorijos, kurių rezultatai buvo gauti. 2014 m. Apklausoje rezultatus pateikė 92 laboratorijos; 80 iš jų atitiko 2011 m. Rezultatus. Šios 80 dalyvaujančių laboratorijų buvo atsakingos už 88% iš 1, 7 milijono 2014 m. Bandymų ir 72% visų bandymų, apie kuriuos pranešta 2011 m. 1 lentelėje (keturios geriausios eilutės) pateikiami bandymų skaičiaus pokyčiai nuo 2011 iki 2014 ((2014 bandymai - 2011) testai) / 2011 bandymai) atlikti antrąjį, pirmąjį trimestrai, integruotieji / nuoseklieji ir atlikti visi prenataliniai tyrimai. Apskritai, antrojo trimestro testai sumažėjo 3%, pirmojo trimestro padidėjo 126%, integruotų / nuoseklių - 10%, o bendras testų skaičius padidėjo šiek tiek - 5%. Daugelyje laboratorijų (59 proc.) Nustatyta, kad bendras tirtų mėginių skaičius sumažėjo.

Pilno dydžio lentelė

1 lentelėje taip pat pateikiami tie patys duomenys, suskaidžius pagal bendrą laboratorinių tyrimų tūrį, naudojant 1 000 ištirtų mėginių per mėnesį (metinis tūris - 12 000 tyrimų). Tarp 61 mažesnės laboratorijos visų bandymo metodų sumažėjo vidutiniškai 12%, o integruotų / nuoseklių bandymų apimtis padidėjo šiek tiek 4%. Tačiau iš tų pačių 61 laboratorijos 19 (31%) iš tikrųjų padidėjo per trejus metus. Tai priešingai nei didesnės apimties laboratorijos (12 000 ar daugiau tyrimų per metus), kurios pranešė apie bendrą bandymų padidėjimą 8%. Padidėjo visų rūšių testavimas, daugiausia padidėjo pirmojo trimestro kombinuotojo testavimo procentai (181%). Integruotų testų sumažėjimas ir pirmojo trimestro bandymų padaugėjimas įvyko dėl vienos didelės laboratorijos, kurios bendras skaičius šiek tiek sumažėjo, tačiau ji patyrė didelį perėjimą nuo integruotų / nuoseklių iki pirmojo trimestro bandymų.

Didelės nacionalinės etaloninės laboratorijos (ARUP) rezultatai pateikiami 1 paveiksle, kuriame pavaizduota 35 metų ir vyresnių moterų dalis tarp patikrintų populiacijų. Nuo 2008 m. Vidurio iki 2013 m. Vidurio ši dalis stabiliai išaugo nuo 8, 6 iki 10, 0% (nuolydis = 0, 26% per metus; padidėjimas; P <0, 001). Tačiau 2013 m. Vasarą kursas sumažėjo iki maždaug 9, 2% ir vėliau atrodė stabilus.

Image

Proporcingai patikrintos 35 metų ar vyresnės populiacijos dalis iš vienos didelės, nacionalinės etaloninės laboratorijos. X ašis parodo, kada buvo atliekama patikra, o y ašyje yra 35 metų ar vyresnių moterų. Kiekvienas taškas parodo 35 mėnesių ar vyresnių patikrintų moterų dalį kiekvieną mėnesį. Ištisinė linija rodo pritaikytą tiesinę regresiją duomenims nuo 2008 m. Vidurio (8, 6%) iki 2013 m. Vidurio (10, 0%). Po to duomenys atrodo nuosekliai mažesni - maždaug 9, 2%. Punktyrinė vertikali linija rodo, kada Amerikos akušerių ir ginekologų koledžas paskelbė rekomendaciją siūlyti DNR tyrimus 35 metų ir vyresnėms moterims.

Visas dydis

Moterų ir kūdikių ligoninėje per 5, 5 tyrimo metus (2009 m. - 2014 m. Vidurys) buvo patikrintos 45 775 moterys iš Rodo salos. Vidutinis motinos amžius buvo 28, 7 metų. 2 paveiksle parodyta 35 metų ar vyresnių moterų dalis populiacijoje. Duomenys gerai atitiko kvadratinę lygtį: didėjanti tendencija 2011 m. Pasiekė 19, 9%. Iki 2014 m. Vidurio rodiklis buvo 16, 4%, ty 18% mažesnis.

Image

Prognozuojamos 35 ir vyresnių populiacijos dalis laikui bėgant iš vienos laboratorijos ir suskirstyta pagal amžių. X ašis parodo, kada buvo atliekama patikra, o y ašyje yra 35 metų ar vyresnių moterų. Kiekvienas taškas parodo kiekvieno ketvirčio patikrintos populiacijos dalį, kuri yra 35 metų ar vyresnė. Nuosekli linija rodo pritaikytą kvadratinę regresiją duomenims nuo 2009 m. Iki 2014 m. Vidurio (rodiklis 10, 0%). Didžiausia norma buvo 19, 9%, o iki 2014 m. Vidurio ji sumažėjo iki 16, 4%. Punktyrinė vertikali linija rodo, kada Amerikos akušerių ir ginekologų koledžas paskelbė rekomendaciją siūlyti DNR tyrimus 35 metų ir vyresnėms moterims.

Visas dydis

Diskusija

Keturios komercinės kompanijos nuo 2011 m. Pabaigos iki 2012 m. JAV siūlė naujos kartos motinos plazmos seką aneuploidijai nustatyti. Tokius tyrimus rekomenduojama naudoti kaip antrinį atrankos testą moterims, kurioms nustatyta didelė rizika susirgti Dauno sindromu ar kita. aneuploidija. Keli tyrimai patvirtino poveikį invazinėms procedūroms ir kariotipizavimui. 5, 6, 7 Tačiau tai yra pirmasis tyrimas, kurio tikslas - išsiaiškinti, ar DNR tyrimai daro įtaką dideliam serumo atrankos rodikliui JAV, remiantis trimis nepriklausomais duomenų rinkiniais, tiriančiais moterų proporciją, kurioms serumo patikra atliekama prieš ir po jos. Buvo pasiūlytas arba rekomenduotas DNR tyrimas. Atliekant nacionalinį atrankos laboratorijų tyrimą, nustatyta, kad bendras serumo patikrinimas nuo 2011 m. Iki 2013 m. Padidėjo 5%. Nors daugumoje dalyvaujančių laboratorijų (59%) sumažėjo, didesnio tūrio laboratorijose padidėjo. Tai yra nuolatinė tendencija, kuri buvo užfiksuota ankstesniuose tyrimuose 2 ir greičiausiai ne dėl įvestų DNR tyrimų. Individualūs pacientų duomenys iš dviejų dalyvaujančių laboratorijų parodė, kad prieš pradedant DNR tyrimus padidėjo 35 metų ir vyresnių moterų tikrinamoje populiacijoje procentas. Tačiau abu atvejai po šio įvedimo šiek tiek sumažėja, ir tai gali būti dėl to, kad 35 ir vyresnės moterys vis dažniau naudoja motinos plazmos DNR tyrimus. Rodo saloje esančios valstybinės programos duomenys rodo, kad didžiausias įvykis įvyko 2011 m., Maždaug tuo metu, kai tapo prieinami DNR tyrimai. Tai atitinka įprastą šios programos DNR tyrimų priėmimą didelės rizikos nėštumų atvejais netrukus po jos įdiegimo 2011 m. Pabaigoje. 8

Dabartinės analizės turi trūkumų. Šalies apklausos duomenys buvo mažiau išsamūs nei ankstesnių ataskaitų duomenys, nes dabartinis tyrimas buvo apribotas tik tomis laboratorijomis, kurios pateikė ataskaitas tiek 2011 m., Tiek 2014 m. Iš 123 respondentų, pradinėje 2011 m. Ataskaitoje apžiūrėjusių 2, 7 mln. Nėštumų, tik 80 tyrėjų Į dabartinę analizę buvo įtraukta 1, 6 mln. Moterų 2014 m. Gali būti, kad šie duomenys neatspindi visų laboratorijų, kurios dabar siūlo atranką. Didelės etaloninės laboratorijos 1 paveiksle parodytos proporcijos yra pagrįstos patikros skaičiumi, kuris per 6 stebėjimo metus sumažėjo 23%, greičiausiai dėl nedidelio skaičiaus didžiausių jos klientų nusitrynimo. Gali būti, kad šis sumažėjimas turi tam tikrą poveikį šablonui ir gali būti atsakingas už 2013 m. Sumažėjimą. Mažesnės valstybinės programos duomenys yra pagrįsti pastovia ir stabilia populiacija.

Šie duomenys kartu rodo, kad bendras serumo patikrinimo moterų skaičius Jungtinėse Valstijose sumažėjo nedaug, jei tokių buvo, ir šiek tiek, bet nuosekliai sumažėjo 35 metų ir vyresnių moterų, sergančių serumu, skaičius. Jei atliekama keli šimtai tūkstančių DNR tyrimų, tada kas yra tiriamas? Kai kurios yra 35 metų ir vyresnės moterys, kurios anksčiau pasirinko serumo atranką; kiti anksčiau būtų pasirinkę invazinę procedūrą be jokio patikrinimo, o kai kuriems galbūt nebuvo atlikę prenatalinių aneuploidijų tyrimų. Be to, atlikus teigiamą chromosomų trisomijų serumo atrankos testą, jaunesnėms nei 35 metų moterims atliekamas DNR tyrimas. Kelios iš šių komercinių kompanijų leis atlikti mažos rizikos moterų testus, o tai taip pat gali prisidėti prie DNR tyrimų skaičiaus, ypač tarp moterų, kurios paprastai sutinka atlikti serumo atranką, net jei jos santykinai didelis klaidingai teigiamų rodiklių skaičius ir maža teigiama prognozinė galia. Apskritai šie veiksmai gali lemti tai, kad daug moterų pasirenka DNR tyrimus, taip pat sumažėja 35-erių ir vyresnių moterų, nors jos vis dar turi mažai įtakos arba neturi jokio poveikio bendrai serumo patikrai.

Ko galima tikėtis per artimiausius kelerius metus? ACOG ir kitos profesinės organizacijos rekomendavo atlikti DNR tyrimus didelės rizikos nėštumų metu, tačiau reikšmingos kliūtys vis dar gali apriboti didesnį įsisavinimo procentą. Tai galėtų būti žinios apie tai, kaip gauti DNR tyrimus, klausimai apie tyrimo atlikimą ir draudimo kompanijų plačiai atmestos kompensacijos už šią DNR tyrimų paraišką, galimai reikalaujant, kad pacientas padengtų nepriimtinai dideles išlaidas, patirtas iš kišenės. 8 Atsižvelgiant į įprastas mažmenines 800–2000 USD išlaidas, draudimo kompanijos gali nenorėti teikti draudimo, kol nebus nustatytas aiškus priežiūros standartas. Tai gali būti ypač aktualu, jei draudikams nėra patikimo būdo atskirti bandymus, kurie atliekami didelės rizikos nėštumo metu, nuo bandymų, kuriuos atlieka populiacija. Jei didelio našumo DNR tyrimas pakeis serumo atranką kaip pagrindinį atrankos testą plačiajai populiacijai, tyrimo išlaidos turės sumažėti. Keturiuose tyrimuose buvo nurodytos išlaidos (be mokesčių ir perskaičiuotos į 2014 m. JAV dolerius), reikalingos DNR tyrimams, kad būtų nustatyta panaši kiekvieno atvejo kaina, nustatyta šiuo metu serumo / ultragarso patikrai. Šių tyrimų duomenys rodo, kad DNR išlaidos turėtų būti ~ 220 USD, 9 USD 60, 10 USD 600, 11 ir 140–570 USD. Nei viena iš šių analizių nebuvo pagrįsta JAV išlaidomis (jos buvo gautos atitinkamai iš Belgijos, Jungtinės Karalystės, Nyderlandų ir Australijos) ir nė viena iš jų nebuvo tiesiogiai susijusi su sumažėjusiais vaisiaus nuostoliais, susijusiais su mažiau invazinėmis procedūromis. Mažiausia išlaidų sąmata 10 yra dėl labai mažų išlaidų, skiriamų pirmojo trimestro kombinuotajam testavimui (maždaug 43 USD). Visi tyrimai buvo skirti Dauno sindromui. Atsižvelgiant į šias numatomas išlaidas ir papildomus veiksnius, kompensuotinos 300–400 USD išlaidos gali būti pagrįstos JAV. Viena JAV įsikūrusi komercinė įmonė dabar siūlo atlikti testą, skirtą tik Dauno sindromui ir 18-osios trisomijai už žymiai mažesnę kainą. Ši strategija taip pat gali pasirodyti veiksminga plečiant prieigą prie mažesnės rizikos gyventojų. Pasiskirstymas galimybėmis atlikti tokius ribotus tyrimus akademinėms laboratorijoms taip pat gali padėti sumažinti išlaidas ir pagerinti draudimo apsaugą. Atsižvelgiant į neišvengiamą spaudimą pasiūlyti DNR tyrimus kaip pirminį atrankos testą, pacientų ir teikėjų švietimo tyrimus, nuspėjamąsias vertes visuomenėje, bandymo nesėkmių / neskambučių tvarkymą ir kitus praktinius klausimus, susijusius su paslaugų išplėtimu platesniam nėštumui. bendruomenė turėtų tapti aukštais prioritetais.

Atskleidimas

GEP buvo pagrindinis dviejų nepriklausomų tyrimų projektų tyrėjas, abu sudarę sutartis su Moterų ir kūdikių ligonine (Providence, RI). Vienas (NCT00877292), kurį finansavo „Sequenom“ (San Diegas, Kalifornija), buvo vykdomas nuo 2009 m. Iki 2011 m. GL-M. dalyvavo abiejuose šiuose tyrimų projektuose. ERA yra ARUP laboratorijų, kurios turi sutartį dėl „Natera“ perdavimo paslaugų, vykdomasis direktorius. GEP, ERA, RGB ir GJK yra Amerikos patologų kolegijos / Amerikos medicinos genetikos ir genomikos koledžo biocheminės ir molekulinės genetikos ir genomikos išteklių komiteto nariai. GEP, ERA, RGB, GJK ir GL-M. neturite akcijų nuosavybės, patentų ar licencijavimo tvarkos ir nemokėjote už tyrimo viešinimą. Išorinės lėšos šiam darbui paremti nebuvo skirtos.