Ilgalaikė remisija vaikų wegenerio granulomatozėje po alo-skt po sumažinto intensyvumo kondicionavimo | kaulų čiulpų transplantacija

Ilgalaikė remisija vaikų wegenerio granulomatozėje po alo-skt po sumažinto intensyvumo kondicionavimo | kaulų čiulpų transplantacija

Anonim

Dalykai

  • Ląstelių transplantacija
  • Imuninės sistemos slopinimas
  • Pediatrija
  • Vaskulitas

Wegenerio granulomatozė (WG) yra multisisteminis nekrozinis granulomatinis mažų ir vidutinių kraujagyslių vaskulitas, daugiausia apimantis kvėpavimo takus ir inkstus. Buvo pranešta apie kitų organų sistemų, tokių kaip akis, sublottis, sąnariai, oda, nervų sistema ir kepenys, dalyvavimą. Vaikų WG yra reta, turi daug bruožų, susijusių su suaugusiųjų liga, tačiau rodo, kad vyrauja moterys, didesnis subglotinės stenozės ir generalizuotos ligos dažnis. Iš viso 80–95% vaikų yra teigiami klasikinių anti-neutrofilinių citoplazminių antikūnų (ANCA) ir 5–20% teigiamų perinuklearinių (P) -ANCA. Gydant steroidais ir CY, remisijos laipsnis gali būti 75%. Tačiau atkryčių dažnis yra didelis (apie 75%) ir pastebimas didelis lėtinis organų pažeidimas. Pranešama apie vaikų išgyvenamumą nuo 85 iki 100%. 1, 2, 3

Marmontas ir VanBekkumas pirmieji aptarė galimą alo-SCT vaidmenį ugniai atsparioms autoimuninėms ligoms. 4 Čia pateikiame ataskaitą apie sėkmingą vaikų WG gydymą allo-SCT atlikus mažesnio intensyvumo kondicionavimą.

9 metų mergaitė, neturinti autoimuninės ligos anamnezės, į mūsų kliniką atkeliavo pasikartojantis karščiavimas, svorio kritimas, artralgija, niežėjimas ir dakriocistitas. Krūtinės ląstos rentgenografija ir kompiuterinė tomografija parodė plaučių mazgines infiltracijas. Ji pristatė hematuriją ir proteinuriją, padidėjusius inkstų parametrus, padidėjus inkstams ir difuzinę infiltraciją.

Diagnozė buvo nustatyta remiantis Amerikos reumatologijos koledžo kriterijais ir buvo įrodyta audinių biopsija iš lazerinės liaukos, inkstų ir bronchoalveolinio plovimo. Histologiniai pokyčiai parodė granulomatinį uždegimą, nekrozinį vaskulitą, pauci imuninį pusmėnulio glomerulonefritą ir alveolių kraujavimą su neutrofiliniu alveolitu. Buvo įvykdyti penki iš šešių kriterijų, kuriuos apibrėžė Europos lyga kovai su reumatizmu ir Europos vaikų reumatologų draugija. 5 P-ANCA buvo aptinkama netiesiogine imunofluorescencija ir buvo nustatyti ELISA metodu prieš mieloperoksidazę, tačiau kiti autoimuniniai antikūnai buvo neigiami.

Pirminę terapiją sudarė iv prednizolonas (2 mg / kg per parą), po to impulsinis gydymas (20 mg / kg per parą 3 dienas). Palaikomąją terapiją sudarė flukonazolas ir ko-trimoksazolas. Plaučių funkcija greitai pablogėjo dėl ūminio kvėpavimo distreso sindromo ir mergaitė buvo mechaniškai vėdinama 4 savaites. Nepaisant papildomo intraveninio gydymo CY (1000 mg / m 2 / du kartus per savaitę) ir didelės dozės Ig, mergaitei pasireiškė daugiaorganinė disfunkcija, kuriai reikėjo intensyvios priežiūros katecholaminų, paviršiaus aktyviųjų medžiagų ir įkvepiamo azoto oksido. Tolesnės apraiškos, tokios kaip keratokonjunktyvitas, sinusitas, perikarditas ir mitralinis nepakankamumas, pasiekė maksimalų IV laipsnį. Tarp sunkių infekcinių komplikacijų buvo plaučių uždegimas su metoksicilinui atspariu Staphylococcus epidermidis , sepsis dėl Pseudomonas aeruginosa ir pasikartojančios CMV reakcijos. Atspariai pancitopenijai reikėjo reguliariai atlikti eritrocitų ir plt perpylimą. Jai išsivystė hipotireozė, padidėjusi kepenų ir tulžies sistemos liga bei inkstų funkcijos sutrikimas, dėl kurio Birmingemo vaskulito balas buvo 21. Dėl papildomo MTX (20 mg / m 2 iv) vartojimą reikėjo nutraukti dėl toksiškumo kepenims. Biopsija parodė židininę fibrozę su reaktyviu tulžies latakų proliferacija.

Po dalinio atsako po 8 mėnesių CY buvo pakeista į geriamąją 2 mg / kg per parą dozę.

Sumažėjus steroidų vartojimui, ji patyrė ligos paūmėjimą ir pablogėjo kepenų, plaučių ir inkstų veikla, kartu padidėjo P-ANCA titrai ir atsirado infekcinių komplikacijų. Atsižvelgiant į vaskulito pažeidimo indeksą 14, buvo persvarstytas nuolatinis Birminghamo vaskulito balas 6 ir Lansky balas 65% bei nuolatinė sunki pancitopenija, alo-SCT iš jos HLA tapataus brolio.

Mažesnio intensyvumo kondicionavimą sudarė fludarabinas (90 mg / m 2 bendros dozės), 2 Gy TBI ir 2, 5 Gy bendrojo limfoidinio švitinimo. 0 dieną buvo infuzuojama nemanipuliuota BM su 3, 6 × 106 ląstelių 1 kg CD34 + ląstelių ir 6, 4 × 107 ląstelių 1 kg CD3 + ląstelių. GVHD profilaktiką sudarė CYA po 2 mg / kg per parą (nuo 0 dienos iki +300 dienos) ir mikofenolato mofetilas - po 30 mg / kg per parą (diena nuo -1 iki +40 dienos). Palaikomasis gydymas apėmė geriamąjį amfotericiną, ko-trimoksazolą, ganciklovirą ir ivIg (400 mg / kg). Jokių rimtų toksinių ar infekcinių komplikacijų ir ūmaus GVHD neatsirado.

Hematologinis įsiskiepijimas (ANC> 500 ląstelių viename μL) įvyko +22 dieną. Transplantacija buvo stebima atliekant FACS ir FISH analizę, nustatant lytines chromosomas iš surūšiuotų BM ir periferinio kraujo ląstelių populiacijų. Iki +78 dienos buvo mišrus donoro chimerizmas, o paskui - donoro chimerizmas. Tuomet užsitęsusi trombocitopenija be trombocitų ar kitų autoantikūnų buvo susijusi su hipersplenismu ir išnyko po splenektomijos, praėjus 8 mėnesiams po SCT. Histologija parodė padidėjusią blužnį su išsiplėtusiais sinusoidais, fibrotinėmis sinusoidinėmis sienelėmis ir hemosiderino nuosėdomis, ir tai buvo suprantama kaip stazinė splenomegalija.

Ribotas odos ir burnos gleivinės lėtinis GVHD pasireiškė praėjus 18 mėnesių po ŠKL ir buvo sėkmingai gydomas peroraliniu prednizolonu bei vietiškai. Pirmuosius 3 metus uždelstas imuninės sistemos atstatymas buvo komplikuotas pasikartojančiomis infekcijomis ir GVHD. Galiausiai ląstelių imunitetas beveik normalizavosi. Nedidelis IgG2 trūkumas neturi klinikinio ryšio su reguliariu specifiniu Ab atsakymu po revakcinacijos. Nuo 3 metų ji neturi imuninės sistemos slopinimo ir neturi GVHD (ligos eiga: 1 paveikslas). Liekamus organų pažeidimus sudaro III laipsnio mitralinis nepakankamumas, kardiomiopatija, stabili hepatopatija be portinės hipertenzijos ir lengva nefropatija. Kepenų biopsija parodė fibrozę, be autoimuninio hepatito ar GVHD požymių. Vėlyvas poveikis apima lengvą osteopeniją ir kompensuojamą hipogonadizmą. Praėjus 8 metams po SCT, pacientas gyvena beveik normalų gyvenimą, jo Lansky balas yra 90%, o vaskulito pažeidimo indeksas - 5, o plaučių ir inkstų funkcija gera. Nuo +78 dienos P-ANCA ir mieloperoksidazės abs yra nuolat neigiami.

Image

Ligos kursas.

Visas dydis

Vėlesnė granulomatozė vaikams gali būti sėkmingai išgydoma, tačiau recidyvai, lėtiniai organų pažeidimai ir infekcinės komplikacijos vis tiek riboja įprastiniu būdu gydomų pacientų rezultatus. 1, 2 Inkstų ar plaučių pažeidimas diagnozuojant yra susijęs su tris kartus padidėjusiu mirtingumu, ir iki 30% pacientų, sergančių WG, kuriems reikalinga intensyvi priežiūra, miršta per pirmą mėnesį. 3, 6

Imunoabliacinė chemoterapija su vėlesniu auto-SCT tapo priimta sunkių autoimuninių ligų terapija 7, tačiau ligos pasikartojimas išlieka pagrindine kliūtimi. 4 WG auto-SCT buvo susijęs su ANCA išlikimu ir naujais autoimuniniais reiškiniais. 8 Pateiktam pacientui transfuzijai ir G-CSF atspari pancitopenija buvo ribojantis auto-SCT faktorius. Kiti imunomoduliaciniai metodai, tokie kaip anti-CD20 moAb, buvo sėkmingai naudojami, tačiau jie gali apsiriboti ne granulomatiniais pažeidimais, o atsakai gali būti laikini. 9

Dėl mažesnio intensyvumo kondicionavimo galima išvengti papildomų toksinių organų pažeidimų, tačiau GVHD dažnis ir vėlyvosios komplikacijos vis dar yra tyrimo dalykas. 10 Mūsų pacientui HLA identiškas alo-SCT sukėlė 100% donoro chimerizmą, buvo veiksmingas kontroliuojant atsparų WG ir užtikrino ilgalaikį išgyvenimą be ligų. Tačiau baigtis ir gyvenimo kokybė priklauso nuo to, kokie organų pažeidimai yra anksčiau, kuriuos gali paaštrinti GVHD ir pasikartojančios infekcijos.